文摘
寻找临床有用的生物标志物一直是精神分裂症研究的圣杯之一。本文将概述进化生物标志物的概念,然后概述结果从不同的生物标志物的发现策略。特别是,高通量筛选技术对生物标志物的发现的影响将突出显示,以及新的或改进技术可以使精神分裂症诊断生物标记物或生物标志物的发现将有助于确定适当的治疗患者。历史告诉那些参与生物标志物研究有用的生物标志物的发现和验证是一个长期的过程,必须在那个角度看当前进展。然而,批准的第一个生物标记屏幕抗精神病药物反应的一些价值的预测表明,生物标志物可以确定,这些生物标记将在诊断和治疗精神分裂症患者是有用的。
1。介绍
人们越来越认识到药物的发展越来越功效减少精神病症状的精神分裂症(深圳)正在放缓,几乎没有进步发展中治疗阴性症状和认知缺陷与障碍1]。此外,现在承认,目前深圳的症状诊断定义了一个综合症的疾病可能有不同的病理生理学(2]。支持这个假说的存在治疗耐药深圳(3)不似乎与人类中枢神经系统多巴胺能系统相关的主要因为他们是抗精神病药物的主要目标(4]。的局限性研究深圳现在的综合症被认为是阻碍进展更好的理解其组件障碍的病理生理学(2)同时必须提供治疗综合症是一个主要因素的水平防止个性化医学的发展(5]。与其他形式的医学一样,这两个问题的解决方案将与深圳主题划分为更多生物同质组使用验证生物标志物作为诊断测试(6),在某些情况下可能会导致分离群体为表型(7]。履行的要求一个表型,学科集群使用一个特定的生物标记必须有一个障碍是可遗传的,主要是国家独立,家庭、表型和疾病cosegregate [8]。解剖综合症之间的差异使用诊断测试或表型是广泛讨论的其他地方9]。短暂,一个生物标志物可以用作诊断测试和用于定义一个表型特征或测试必须明显不同的大部分,如果不是全部,类别中的对象定义的生物标志物或表型。
本文将重点发展生物标志物的概念和进展发展与深圳的生物标记物,将允许对象被分成更均匀的亚种群为基础,以更好地了解其病理生理学和响应性治疗。
2。生物标志物的发展的概念
最初的生物标志物的定义并不关注纯粹的医疗需求,但是定义了一个可衡量的事件发生在一个生物系统可以通知一般一个有机体的状态,它的寿命,或者幸福的环境(图1)[10]。这些概念看到生物标记分为三个类别:暴露生物标志物,效应生物标志物和易感性标志物11]。暴露生物标志物可能异型生物质或代谢物反映接触有害的环境因素(如毒素),一个有效的生物标志物是一个内生的组成部分有机体接触后,会改变一个环境因素同时易感性标记是一种遗传因素,提供了一个衡量的易感性或对环境的敏感性因素。它提出了生物学标志物的主要优势这三个类别说明致病机制,改善环境相关疾病的病因学的分类,并允许接触的早期识别不利的环境因素(12]。
最近,在医学领域,生物标记物被视为衡量因素,可以使诊断(13),通知在疾病病理生理学13),或使做出决策个体的最优治疗(个人化药物)14]。有效的生物标志物的价值现在有很强的表面有效性作为药物监管机构,例如,承认某些生物标志物有预测效度治疗反应在某些形式的癌症14]。它也认识到有效的生物标志物可以区分组件障碍诊断症状和内部组件的分离障碍综合症会导致内快速进步在理解这些疾病的基本病理生理学(13,15,16]。现有的生物标志物的经验验证表明这个过程是一个远离琐碎的任务。例如,也许最早的生物标志物的甜味尿液由托马斯·威利斯识别对象第一次使用1674年糖尿病患者(17]。然而,直到1949年,Himsworth提出两个障碍综合症,可以划定基于内胰岛素抵抗的存在与否18]。随着时间的推移,糖尿病的形式不是与胰岛素抵抗相关的被称为胰岛素依赖型糖尿病,现在被认为是一种自身免疫性疾病(19)可以接受免疫疗法(20.]。相比之下,糖尿病与noninsulin-dependent糖尿病相关的形式现在主要是由胰岛素抵抗的存在(21)和初始治疗通常包括生活方式的改变,药物可以减轻组织胰岛素抵抗[22]。研究仍在进行中更好地理解和发展更好的治疗糖尿病的两种形式。
鉴于其他学科的经验教训,这些在精神病学领域必须承认生物标志物的发现和验证将是困难和费时。然而,奖励遵循可靠的生物标志物的发现将是巨大的进步在理解中组件的病因和治疗方法的疾病诊断综合症,如深圳。
3所示。生物精神病学
生物标记的识别一直是圣杯的精神病研究多年23]。鉴于生物标记并不广泛用于诊断或治疗精神疾病的监控,临床上有用标志物的挑战必须保持较高的研究重点。最近,生物标志物发现了显著提高可用性的“使”技术,允许大规模快速筛选DNA序列(基因)24),基因表达水平(转录组)25),翻译水平的基因(蛋白质组)26,水平的代谢活动(组织)27]。这些技术现在生产大型数据集,可能的基础生物学标志物,将有用的诊断和指导治疗浆液性精神障碍如深圳。因此适当的审查似乎已经取得了一定的进展标志物,可用于协助深圳的诊断和治疗。
4所示。深圳周边生物标志物:生化、基因和药物基因组学的方法
生物标记物的初始搜索关注外围组织。这部分是务实的态度,也反映了现实,周边生物标志物会直接的临床效用。建议诊断生物标记的存在是深圳3 4-dimethoxyphenylethylamine尿液中主题的障碍(28]。重要的是,当第一个报告的证据来支持这一假说,作者指出,需要实验来验证使用尿3 4-dimethoxyphenylethylamine作为深圳的生物标志物。这些后续实验证明尿3 4-dimethoxyphenylethylamine不是深圳的生物标志物,有怀疑是否“粉红点”,由3,4-dimethoxyphenylethylamine测量,测量的化学实体(29日]。因此,从最初的实验,结果表明诊断生物标记确定了深圳令人失望,但随后的争论导致了意识到,“也许时间已经最终停止调查“精神分裂症”集体,专注于个人”(29日]。重要的是,它还承认,这项研究深圳是一个主要的障碍综合征的鉴别与疾病相关的症状的原因(2]。现在清楚的是,不太可能一个生物标志物将确定任何特定的精神病等症状(30.]。承认这两个假设深圳是一个复杂的综合征,然而希望一个广泛的研究对象与深圳揭示人类基因组的DNA序列变异与风险增加有关的发展经历的症状患者(31日),从而导致生物标志物来诊断疾病。
认为DNA序列的改变可能与易感性增加有关深圳来自识别障碍是高度遗传的(32]。基因组中假设的变化可以用来诊断深圳获得显著的易感性位点识别的支持深圳在5号染色体33]。更广泛的研究表明,没有深圳5号染色体上的易感性标记(34),但其他研究已经生成的大量的数据,可能会导致基因生物标记的识别,可用于诊断的深圳35]或作为一个指示器与深圳最好的治疗个体与特定遗传背景(药物基因组学)36]。不幸的是,大规模的失败全基因组关联研究(GWAS)来识别强烈的遗传标记,可以预测改变深圳的风险(37]表明,没有一个遗传标记与一个主要易感风险水平的障碍综合症。这导致了两个建议,一个是遗传关联风险改变深圳可以发现如果更大的群组研究中用于弥补搜索低效大小遗传协会(24]或深圳不导致基因变化的单核苷酸多态性(37]。未能识别遗传标记显示易感性增加深圳也支持这样的观点:基因检测可能更有效地识别症状严重程度的风险水平。支持这个想法的报告基因标记与精神病症状的严重程度(38),认知障碍(39和智商下降40在与深圳主题。然而,这些研究结果需要复制大军团之前他们可以判断的临床价值。
尽管许多遗传研究已经关注识别诊断生物标记,其他研究用药物基因组学方法来识别DNA序列的改变可能提供的治疗反应指标基于遗传背景(41]。药物基因组学研究表明,细胞色素P450基因的遗传多态性可以影响抗精神病药物治疗反应(41]。抗精神病药物代谢的细胞色素P450基因是至关重要的,因此可以抗精神病药物间隙的指标往往是逆相关药物反应(42]。它也表明,多巴胺D2受体的多态性(43,44,多巴胺D3受体(43),5 -羟色胺2 a受体(44],catechol-O-methyl转移酶(44)基因可能预测响应抗精神病药物和多巴胺受体基因的多态性和5 -羟色胺2 c受体基因可能预测易感性迟发性运动障碍等副作用,体重增加,分别为(43]。这些发现有固有的面值这些基因所编码的蛋白质的目标是由许多抗精神病药物(45]。然而,大规模的研究需要建立这些药物基因组学的临床实用性标记。
5。深圳生物标志物:血液的基础研究
免费使用遗传物质的研究,主要从白细胞,有悠久的历史的研究试图确定深圳其他blood-based标记。很多研究致力于研究人类血小板的一些生化过程类似于神经元(在场46,47]。最近的许多研究表明,血小板的功能可能会提供一些迹象可能抗精神病药物反应。例如,有人建议,治疗前血小板5 -羟色胺2 a受体水平低可能预测响应奥氮平(48)和多巴胺吸收了血小板的变化可能提供了一个更通用的指示反应的抗精神病药物治疗(49]。基本的血小板功能的变化,如钝化5 -羟色胺反应聚合(50和神经递质吸收51),也建议是深圳的潜在生物标志物。最后,据报道,血小板功能,如多巴胺吸收(52)和单胺氧化酶活性(53)可能与幻觉和幻听等严重症状,分别。不幸的是,许多platelet-based发现需要被复制的、严谨的研究报告涉及大型军团之前,它们的价值作为潜在生物标志物可以完全评估(54]。
6。深圳生物标志物:高通量筛选的血液和脑基因表达
加速了生物标志物的发现研究高通量筛选技术的发展,如微阵列,它允许多个基因的表达水平在一个组织有效地衡量短时帧(55]。最初的研究使用这种技术来探测转录组在人类中枢神经系统解剖表明,深圳是一个障碍synaptic-related特异表达基因表达的56]。这一发现很有趣的假说,深圳是一个障碍,只有发生在人类[57),人类和其他物种之间的主要区别之一,在基因表达水平,是synaptic-related基因表达的变化58]。此外,其他研究转录组的变化在中枢神经系统的主题与深圳表明基因表达变化在深圳不同疾病的持续时间(59,60]。这些发现让人不得不怀疑一些生物标记可能是疾病进展和可能是有用的在预测药物反应已知发生的变化与发展的障碍61年]。
大规模筛选提供了机会汇集不同的发现有关深圳的病理生理学,可能证明的生物标志物的发现。因此,使用后期添加到中枢神经系统组织微阵列基因表达研究基因研究使用外围DNA(关联研究)表明监管机构的角色G蛋白信号4在深圳的病理生理学62年]。本身这是一项重大发现,但是也说明一个全面的方法使用多种技术可以用来识别潜在生物标志物的障碍。此外,结合研究结果通过中枢神经系统和周围组织开始表明,中枢神经系统基因表达的变化可能,至少在某种程度上,使用边缘检测白细胞等组织。支持这一假说的研究显示类似的基因表达水平变化的一些基因在血液和脑组织(例如,b细胞基因易位1,糖原合成酶激酶3主要组织相容性复合体II级,博士1、异构核核糖核蛋白A3、硒结合蛋白1和剪接因子,精氨酸/ serine-rich 163年从主题与深圳])。这些发现非常重要,因为他们表示可以临床生物标志物识别使用后期中枢神经系统转化为有用的工具,因为他们可以测量在外围组织,相反,一些外围基因表达的变化可能提供洞察大脑的中枢神经系统基因表达的变化与深圳主题。这样的结论仍然必须受到承认其他发现从微阵列研究表明在外周血细胞中基因表达的变化没有出现在中枢神经系统从主题与深圳64年,65年]。
现在有趣的数据可以支持使用外围基因表达作为深圳生物标志物的变化。例如,硒结合蛋白1表达水平的变化被发现在外围组织(63年与深圳[]和中枢神经系统的学科66年]。然而,血液selenium-binding蛋白1表达的研究表明,基因表达水平与层次的精神病症状是否独立的双相情感障碍的献血者有深圳(BD) [63年]。后的数据表明,基因表达的改变可能与症状严重程度和与表型相关,而不是诊断(67年]。如果是这样,基因表达生物标志物可能确认的建议的时候终于停止调查精神分裂症在隔离建议在四十年前29日]。相反,它可能是一个更全面的方法测试时间潜在生物标记物在基因通过基因的基础上仔细评估诊断的潜力还是否指向共性多种精神疾病的遗传易感性。
7所示。深圳生物标志物:高通量筛选的血液和大脑蛋白质组
在基因转录水平的变化在mRNA水平可能是一个生物标志物为深圳现在认识到,并不是所有的转录组的变化转化为编码的蛋白质水平的变化(59),从而改变了基因转录的生理意义并非显而易见。给定一个目标生物标志物的发现是改善疾病病理生理学的知识,高通量方法,允许人类血液和脑蛋白质组的研究为深圳被用来识别潜在的生物标记物。这种方法已经被最近的一份报告证实,25%的受试者与深圳可以分离到一个单独的人口根据多数人的损失(~75%)的皮质毒蕈碱的M1受体(68年)表明,水平的蛋白质可以用来识别子组的受试者在深圳的综合症。此外,受试者与深圳显著损失毒蕈碱的M1受体已被证明改变了毒蕈碱的M1受体信号(69年)和微rna的含量增加,目标毒蕈碱的M1受体信使rna减少蛋白质翻译(70年)不出现在深圳的人,没有毒蕈碱的M1受体的变化。这些数据支持的假设(我)可以发现生物标志物识别子组被试的在深圳的综合征,(2)一旦这些子组的受试者已确定可以理解他们的特定的病理生理学。结果皮质毒蕈碱的M1受体也反对的位置高通量技术的使用是必不可少的生物标志物发现在深圳71年]。
许多人类蛋白质组的研究声称对Sz识别生物标志物。一项研究中应用表面增强激光解析及电离飞行时间质谱和死亡的脑组织表明至少有21例潜在生物标记物(表1),可用于单独的深圳和/或BD从控制72年]。这些数据表明,并不是所有的生物标志物总是显示诊断特异性但有些可能是有用的在评估跨精神病诊断边界的常见因素。研究使用死亡的脑组织和相同的技术来测量蛋白质含量发现,没有一个单一的蛋白质可以作为深圳[diagnostic-specific生物标志物73年),但强度的聚类分析的几个蛋白质被要求独立的学科与深圳的准确性达70%。因此,虽然最初的结果使用表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱是鼓舞人心的,现在有一个需要后续数据支持拟议的蛋白质,或蛋白质组,作为深圳的生物标志物;当然这些研究也应该提前了解疾病的病理生理学。
使用液相色谱/质谱方法10蛋白质(CD5群体(CD5L) IGHM免疫球蛋白重常数μ(IGHM),凝血因子十三世,B多肽(F13B),转移(TF)、载脂蛋白D(无足的)、载脂蛋白a - 1 (APOA1)、载脂蛋白iv (APOA4)、载脂蛋白A-II (APOA2)、载脂蛋白我(APOC1)和alpha-2-HS-glycoprotein (AHSG))已被确认为改变血清中药物幼稚的话题和深圳相比,控制(74年]。清楚地识别血液蛋白质组的变化在药物天真的科目是重要的抗精神病药物治疗的影响不会混淆。值得注意的是,无足的(75年,76年],APOA1 [77年- - - - - -79年],[特遣部队80年,81年)曾被认为是改变血液中与深圳主题。此外,APOA4据报道在脑脊液改变从主题与深圳82年]。这些研究结果获得的蛋白特异性研究增加假说,血液蛋白质可以用作生物标记物在深圳。
最近的另一个方法来识别精神疾病生物标志物是一个大型研究比较蛋白质水平与深圳血浆从主题,主要抑郁障碍(MDD),对照组(83年]。在这项研究中生物标志物识别依赖于技术,研究了水平的多种趋化因子、细胞因子、激素、生长因子和抗原。值得注意的是,研究显示更大的样本对象分离与深圳比实现控制MDD使用聚类分析和控制。最强烈地让深圳的分离的蛋白质控制和MDD的趋化因子(碳碳主题)配体4(亚兰),趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5)趋化因子(碳碳主题)配体22 (CCL22)趋化因子(C-X-C主题)配体5 (CXCL5)、TIMP metallopeptidase抑制剂1 (TIMP1)、表皮生长因子(EGF), serpin肽酶抑制剂,进化枝(alpha - antiproteinase,抗胰蛋白酶),7 (SERPINA7)成员,装备配体(KITLG)。相反,血液中胰岛素(INS)水平的变化,alpha-2-macroglobulin (A2M),矩阵metallopeptidase 9(白明胶酶B, 92 kDa白明胶酶,和92 kDa IV型胶原酶)(MMP3)和肿瘤坏死因子受体超家族,成员1 B (TNFRSF1B)允许MDD的分离与深圳控制和主题。最后,脑源性神经营养因子(BDNF), serpin肽酶抑制剂,进化枝E (nexin,纤溶酶原激活物抑制剂1型),成员1 (SERPINA1), APODA1允许深圳和MDD的分离控制,但没有显示诊断特异性。
审查结果blood-based生物标志物研究至关重要的是,值得注意的是,没有潜在的生物标记物在两个协议的研究。这可能是由于许多不可控变量已知在研究血液中蛋白质含量随多种因素包括时间(84年),月经周期(85年),和食物摄取的地位86年]。因此,在某种程度上参与血液生物标志物发现深圳应该试图达成共识关于标准化血液收集关于禁食状态,流血,和其他关键因素可以添加可变性血液蛋白水平,一直主张生物标志物发现其他疾病(87年]。
另一种方法来识别潜在生物标志物的蛋白质是研究中枢神经系统与精神障碍(受试者的蛋白质组88年]。而人类中枢神经系统的研究蛋白质组在深圳已持续了十多年89年,90年)只有16灰质蛋白(醛缩酶C、fructose-bisulphate、肌酸激酶(大脑),dynamin 1, dihydropyrimidinase-like 2,烯醇酶1烯醇酶2 (神经)、胶质原纤维酸性蛋白glutamate-ammonia连接酶、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白多肽1,internexin神经元中间丝蛋白,N-ethylmaleimide-sensitive因子)和8白质蛋白质(dihydropyrimidinase-like 2, inositol-monophosphatase 1,神经丝,光多肽,帕金森病7,14-3-3ζ,l-lactate脱氢酶B链和stathmin 1)已报告在改变在多个研究方向相同的人类蛋白质组(91年]。平等的关心的是这些蛋白质,如dynamin 1 (92年),N-ethylmaleimide-sensitive因素(93年),神经胶质原纤维酸性蛋白(94年),和14-3-3ζ95年),已报告在中枢神经系统改变的主题与深圳当使用西方墨点法测量。然而,必须承认,当前人类中枢神经系统的研究蛋白质组已经完成使用相对较少的情况下,这是一个问题的时候需要充分的队列大小需要确定临床有效的生物标志物在任何形式的疾病(96年]。
8。深圳对临床上有用的生物标志物
期望高,生物标志物的发现将大大加快我们理解病理生理学症状,如深圳的2]。这么高的期望带来的危险,“明显”故障识别有用的生物标记物可能导致认为生物标志物的发现是一个不可能的目标。然而,生物标志物的发现在深圳仍处于起步阶段,标志物的可能性取决于很多因素,而不仅仅是高通量技术的持续发展,使探测人类基因组,转录组、蛋白质组和代谢组。
在这方面,深度测序新技术,将允许一个更全面的分析更大的人类基因组群主题与深圳等疾病(97年),这种技术可能能够识别基因生物标记甚至在深圳等复杂的综合征(31日]。在转录组水平,越来越复杂的基因表达的知识生产技术可以探测mRNA水平不断增加的复杂性(98年]。此外,还有努力改进现有技术(99年和利用新技术One hundred.,101年增加人类蛋白质组的比例,可以有效地测量血液、中枢神经系统或其他组织。
能力显著增加的蛋白质组学技术在精神疾病所示的应用程序differential-detergent溶解度,multi-gel方法分析人类中枢神经系统组织的蛋白质组的受试者与深圳、BD,对照组(99年]。这种方法导致了大约3800个蛋白质斑点的可视化从皮层和caudate-putamen酸性蛋白质分数,这是接近三倍数量的蛋白质点的视觉使用原油匀浆作为报道的大多数研究对象与深圳99年]。
这种方法已经被应用于研究酸性和碱性蛋白质的地区46 (BA 46)与深圳主题,BD和控制8个科目每个队列。使用这种方法,共有8152个蛋白质斑点呈现在所有的病例研究,其中5590(69%)出现在两个或两个以上的病例。值得注意的是,在一些研究中一样,如果数据分析仅限于研究蛋白质点呈现在每一个情况下只有245点(3%)将包括分析。这将排除点的分析与诊断似乎有显著变化(例如,在> 75%的控制和与深圳< 25%的病例)。在疾病群,最多的蛋白质斑点形象化与深圳组织学科(= 5917),其次是双相障碍患者组织)和最少的地方是在组织中发现对照组()。这些数据非常有趣,因为他们显示主题与深圳和BD表达更多的中枢神经系统中枢神经系统或整体高水平的低丰度蛋白质蛋白质,比对照组。重要的是,3503(59%)的蛋白质斑点检测与深圳两个或两个以上的主题,3322(58%)在两个或两个以上的主题与BD和3211年(65%),对照组(图的两个或两个以上2)。
建立的数据从一个简单的修改方法用来说明现有技术仍然可以有价值在人类中枢神经系统蛋白质组的研究。效用的增加这种修改可以通过比较每一个蛋白质点的强度,对蛋白质存在于至少两个案例,从学科与深圳和BD正常化的强度相同的蛋白质组的对照组(图3)。这些数据表明微分许多蛋白质相对强度的变化发生在深圳的中枢神经系统的主题和双相障碍和挑战是我丰富的数据集可能证明有价值的生物标志物识别候选蛋白质分离的两个障碍。
9。结论
有明确的和迫切需要开发生物标记物来帮助诊断和监测治疗的受试者与深圳等精神疾病(5]。这将是重要的不是过早地种植不耐烦和丢弃的假设可以发现生物标志物来帮助诊断和治疗的疾病。例如,在糖尿病临床有用的生物标记的发展跨越了几个世纪的发现甜尿为某种形式的糖尿病免疫学诊断测试(13]。此外,联邦药品管理局的认可,至少一个药物基因组学测试(基于遗传变异细胞色素P450)价值评估有可能治疗反应在深圳的人102年)表明,对生物标志物的发现正在取得进展,最终验证和广泛的临床使用。这是说,那些生物标志物研究空间需要考虑某种形式的标准化采血试图减少血液蛋白水平的变化由于其他因素比疾病的病理生理学和治疗反应。此外,那些参与生物标志物研究使用后期中枢神经系统或神经成像需要开发网络,将促进快速验证的潜在生物标志物在大脑集合和成像中心之间。这两个策略可能是必不可少的潜在生物标记物发生迅速的严格的测试验证生物标记等前奏移动到诊所。
确认
Geoffrey Pavey作者要感谢西蒙·布尔和艾莉森狄尼协助运行和分析二维凝胶想象蛋白质的地区46从主题与精神分裂症、双相情感障碍,和控制。手稿中描述的工作的部分支持由NHMRC批准号APP1002240, NHMRC批准号192339年,R01 MH069696-01和丽贝卡·l·库珀医学研究基金会的基金援助。运营支持的研究是基础设施支持(OIS)从维多利亚时代的政府。