文摘
多余的体重是精神分裂症患者中最常见的健康问题,许多医学问题的风险增加,包括2型糖尿病、冠心病、骨关节炎、高血压、账户部分较短的预期寿命比普通人群20%。严重精神疾病患者中,肥胖可以归因于一种不健康的生活方式,个人基因档案,以及精神药物的影响,最重要的是抗精神病药物。小说”“非典型抗精神病药物代表实质性改进老的“典型”药物。然而,临床经验表明,一些,但不是全部,这些药物能引起巨大的体重增加。动物模型antipsychotic-related体重增加和转基因动物模型的抗精神病药物受体的基因敲除或过表达基因已经被科学界主要评估的变化与肥胖相关的基因表达或表型。此外,药物基因组学方法允许检测300多可能的候选基因antipsychotics-induced身体体重增加。在这篇文章中,我们总结当前思考:(1)在几个候选基因多态性的作用,(2)可能的各种神经递质和神经肽的角色在这个药物不良反应,和(3)的动物模型在这件事的发展。我们还概括了未来研究的主要领域。
1。介绍
精神分裂症是一种慢性精神疾病禁用影响全世界数以百万计的人(1]。精神分裂症患者承受的利率增加多个医疗问题(2- - - - - -5]。在这些问题中,体重增加是一个常见的问题,一些流行病学数据显示,精神疾病患者患肥胖症的风险估计约2倍精神分裂症患者比一般人(尤其是女性)(6]。这是由于他们的固有生活方式忽视个人护理(吸烟行为,高脂肪饮食),障碍治疗身体疾病,副作用的抗精神病药物,和遗传的影响。因此,它代表了一种明显的遗传/环境交互的例子,但每个因素的参与的程度尚不清楚。抗精神病药物一直伴随着相当大的体重,但他们的体重增加的机制和产生代谢障碍是不知道7- - - - - -10]。正常人之间有一个体重指数18.5和24.9公斤/米2。受试者体重指数为25至29.9公斤/ m2被归类为超重和从30到39.9公斤/米2随着肥胖。患者体重指数超过40公斤/米2被归类为极端肥胖(11]。这明显副作用的重要性源于以下因素:(1)显著增加体重增加可能会影响药物治疗依从性,因为它可能会增加精神分裂症歧视肥胖的耻辱和间接负责精神病复发;(2)体重增加可能会增加2型糖尿病的风险;(3)体重增加可能与代谢综合征相关,病情非常严重,严重影响了整体健康和生存由于心血管及恶性疾病的风险增加。虽然氯氮平、奥氮平是第二代抗精神病药(sga)最常与体重增加有关,所有的抗精神病药物似乎分享这种效应作为一个群体在不同程度,可能是因为每种药物产生不同程度的血清素激活的作用,多巴胺,胆碱能类和其他神经递质系统(12]。一些证据显示,阿立哌唑和齐拉西酮与最低体重增加有关风险(7]。sga已经考虑很长时间与巨大的体重增加相对于第一代抗精神病药物(投篮机会)。然而,一些研究表明体重增加这两个组之间相似的治疗。在第一代精神安定剂,低效力fenotiazines可能刨丝器比butyrrophenones体重增加的责任。吗啉酮和哌咪清与损失的重量在短期的研究中,即使在某些方面可用的数据对比(8]。体重增加的意义相关的抗精神病药物治疗的副作用,会导致缺乏药物依从性的假设,最近讨论Catie研究的作者。停药率由于体重增加和代谢变化是两倍多伟大的奥氮平的其他研究药物(9%比1%到4%)13]。奥氮平引起体重增加明显多于其他任何药物,即使调整治疗的持续时间(13]。尽管越来越多的文献的临床影响体重增加和糖尿病在抗精神病药物治疗精神分裂症,和越来越多的药物基因学研究针对snp(单核苷酸多态性)14- - - - - -17的候选基因,很少有报道专注,在基础层面上,在潜在的分子机制可能大幅贡献或负责相关强劲在治疗精神分裂症这至关重要的健康问题。应该认识到,一个主要的问题在临床前研究的困难导致体重增加可靠地在动物慢性抗精神病药物行政范式(18]。在这方面的主要问题是女性,而不是男性,啮齿动物似乎敏感weight-promoting抗精神病药物的影响。事实上,女性慢性抗精神病药物治疗后,小鼠和大鼠(19- - - - - -25增加自己的体重。相反在雄性老鼠,任何体重变化不观察24,26,27]。此外,雌性老鼠的体重似乎源于食欲过盛,而男性不改变他们的食物摄入量(19,27]。这是一个假设这些差异在雌性大鼠体重和食物摄入量从男性是由于不同的激素表达(28,29日]。这些观察结果不匹配的人类临床情况没有差异antipsychotics-induced体重增加和食物摄入量在雄性和雌性8,29日]。更令人吃惊的,相比于第一代抗精神病药物的主要副作用,也就是说,extrapiramidal运动和特别震颤麻痹,没有特定的神经递质、受体或转导系统已经显著跟踪的主要责任因素antipsychotics-induced增加重量,即使二十多年来治疗的介绍第一个非典型抗精神病药物,氯氮平。占用之间的关系的一些受体,自称是相关的副作用,和真实的临床证据仍缺乏一个清晰的示范和需要探索更多的临床前和临床水平。然而,持续在相似,它也需要承认,典型药物的优先多巴胺D2阻塞代理,有一个重要的运动障碍,尚未完全解释分子术语:迟发性运动障碍。了解相关的机制(s)体重增加可能需要认识到以下问题。(1)重要的是要强调的分子机制(s)负责体重增加可能与抗精神病药物作用的分子机制无关,但这不能完全排除,两种机制可能部分重叠。最近发现重要的促食素之间的相互作用(30.),食物摄入量控制的关键分子,和多巴胺表明上述重叠是可能的。(2)任何一步的信号转导通路antipsychotic-receptor发起互动,至少可能的候选目标分子机制负责体重增加。(3)转录因子信号的放大器和监管机构是由受体激活,它应该是极大的兴趣去探索那些相关的转录因子与体重增加中枢神经系统机制控制(31日]。(4)典型和非典型抗精神病药物可能的受体结合剖面预测,从理论上讲,体重增加的责任;然而,实际结果可能不会确认以直接的方式预测。另一方面,受体可能参与的机制不包括体重增加,即使他们的受体结合剖面抗精神病药物化合物。例如,奥氮平可能间接影响到某些功能由该项受体即使没有显著关联的任何β受体亚型(32]。(5)中央和边缘之间的解剖机制负责抗精神病药物体重增加也应该被考虑。(6)应该承认,体重增加之间的联系,代谢综合征,II型糖尿病,血脂异常是一个复杂的问题,可想而知,可能多个机制应该考虑和体重gain-inducing机制可能会效仿33]。同时,应该清楚地指出,许多语句关于非典型抗精神病药物引起的体重增加的机制非常缺乏强劲的和一致的实验应该谨慎地翻译复制和临床实践。
2。非典型抗精神病药物受体概要和体重增加
即使信号转导途径的任何一步激活(或抑制)通过抗精神病药物可以被视为潜在目标负责这些化合物的体重增加责任,与膜受体,可能,第一,功能相关,介入他们的细胞和分子机制,为临床的权利属性和配置文件的副作用。应该承认,试图匹配受体的资料和比较每个化合物的受体结合特性与体重增加责任不是一个简单的任务。几个,可能太多,受体被认为是公认的候选人体重gain-inducing非典型抗精神病药物的影响:在别人5 ht2cr 5 ht3rα2 r、H1R和β3 r。人们不应忘记,膜受体参与体重增加抗精神病药物责任也必须包括这些受体调节能量消耗,这使得努力追踪潜在机制更加困难。最后,这是一个更现实的方法考虑到体重增加的副作用可能是共同作用的结果一定抗精神病药物的化合物在多个受体(34]。尽管有这些困难,抗精神病药物受体概要文件可能代表最直接的机械的抗精神病药物分子之间的连接效果和antipsychotics-induced体重增加。典型的抗精神病药物是普遍的特点是他们的多巴胺受体拮抗效应和高度的亲和力,尤其D2受体(35]。多巴胺对抗的机制被认为是这些药物降低精神分裂症的阳性症状的能力以及他们倾向于生产EPS (36]。相比之下,非典型抗精神病药物是拮抗剂对血清素(5 -羟色胺、5 -)和多巴胺受体。一般来说,典型的代理有一个增强5-HT2A / D2的亲和力比,这就解释了为什么典型和非典型药物可能有不同的临床效果37,38]。非典型抗精神病药物通常有额外的亲和力多种神经递质受体亚型(39]。这个复杂的药理学导致大量的血清素激活的不同强度的交互作用,多巴胺,综述,肾上腺素能和毒蕈碱的乙酰胆碱受体。除了有不同的绑定配置文件,一些非典型抗精神病药物对神经递质受体的活动有一个独特的影响(40,41]。虽然大部分地区抗精神病药物多巴胺拮抗剂阻断多巴胺能系统在整个大脑,一些新的代理,如阿立哌唑(42]和bifeprunox [43),作为部分的多巴胺受体激动剂。某些非典型抗精神病药物也作为部分除了多巴胺受体受体激动剂在其他网站的网站。阿立哌唑,齐拉西酮,bifeprunox,例如,每个显示部分激动5-HT1A [44- - - - - -46)受体,氯氮平作为一个部分在M1受体激动剂,M2, M3, M4毒蕈碱的受体拮抗剂和M5 (47]。同样,不同的研究结果表明,N-desmethylclozapine,氯氮平的主要活性代谢产物,充当一个部分在M5受体激动剂,完全在M1受体激动剂和拮抗剂在M3受体(47]。
3所示。5 -羟色胺信号
5 -羟色胺系统已经被长时间作为一个主要玩家在神经递质参与食物摄入量的规定,所以毫不奇怪,它也在审查在寻找分子机制负责第二代抗精神病药物的抗精神病药物体重增加也考虑在5 -羟色胺受体上有着很大的入住率比第一代的。5是一个强有力的饱腹感信号;管理5 -啮齿动物减少食物摄入量(48]。受体激动剂在5-HT1A 5-HT2C受体有反对对食物摄入量的影响:5-HT1A受体激动剂增加食物摄入量(49和5-HT2C受体激动剂减少它50]。5-HT2C拮抗剂可以增加食物摄入量(51]也减弱食物摄入量的减少是由5-HT2C受体激动剂(52- - - - - -54)或西布曲明,5 -和去甲肾上腺素再摄取抑制剂55]。5-HT2C受体的基因敲除小鼠可以导致肥胖和增加喂56]。因此,5 ht2c 5 ht3, 5 ht1a最多的受体参与概率升高的体重根据他们的生理特征。研究最多的受体是5-HT2C。然而,令人惊讶的是,这些受体之间的相关性和体重增加时除了直接比较不同的新一代抗精神病药物。齐拉西酮例如在5 ht2c受体拮抗剂,但没有临床证据证明责任的初恋。不同的研究结果表明,血清素也调节NPY,最丰富的神经肽在大脑中与高水平在几个脑区(57]。5-HT1B / 2 c受体激动剂mCPP产生减少食物的摄入量,可能通过降低NPY水平下丘脑室旁核(PVN)的(58]。这是一个重要的大脑区域参与食物摄入量和体重调节,它富含5-HT2C [59,60]。此外,有证据表明一个交互5-HT2C和瘦素之间的循环激素释放的脂肪细胞,以应对增加脂肪沉积通过受体作用的调节体重,映射在下丘脑(61年]。5-HT2C拮抗剂衰减产生的减少食物摄入瘦素(61年]。有身体的证据5-HT2C受体和NPY也参与antipsychotics-induced体重增加。慢性政府NPY-immunoreactive细胞密度的增加产生的氯氮平的大鼠弓状核(62年可能,至少部分是由于5-HT2C受体拮抗作用导致NPY神经元的抑制解除。
5-HT2C受体是直接参与antipsychotics-induced体重也证明了遗传观察结果等元et al。63年)已经确定了几个单5-HT2C受体基因的启动子区域与肥胖症和糖尿病有关。雷诺兹et al .,在两个不同的研究(64年,65年),发现一个5-HT2C启动子多态性,−759C / T参与开发期间体重增加,抗精神病药物治疗。在第一项研究中,分析了主题(在第一次治疗中国患者)携带−759T等位基因治疗10周后体重有显著降低。在第二项研究中,他们发现这种联系仍然是治疗9个月后在第一集中一群白种人患者。在相同的研究中,保护−759T等位基因与瘦素的浓度更高。
4所示。多巴胺信号
基于抗精神病药物的药效学资料,多巴胺被认为是关键的目标负责这类化合物的功效,这可能是真的也至少部分的新一代抗精神病药物因为没有化合物缺乏D2R对抗已经证明是临床上有效治疗精神分裂症(66年]。一些证据也表明,多巴胺参与摄食行为。(1)背侧纹状体和腹侧纹状体严重受多巴胺,支配的规定相关食物的热量和有益的影响,分别是(67年];(2)大脑的多巴胺释放增加在某些领域,比如,美味和甜食(68年];(3)多巴胺可能是至关重要的奖励或在预测奖励与食物高适口性(69年];(4)降低多巴胺D2R可用性测量与正电子发射断层扫描和11 c Raclopride与人类肥胖(67年]。淘汰赛此外,缺乏多巴胺生产鼠标,不表达酪氨酸羟化酶,不抑制电机能力吃但原因无法启动喂养;这种能力可以恢复酪氨酸羟化酶的基因传递到纹状体(70年]。多巴胺释放似乎在这些数据包含了监管的站点,比如在伏隔核,与进食强化效应(71年]。下丘脑中多巴胺的释放与用餐消费的持续时间有关,这是一个因素在决定饲养模式。因此,多巴胺是需要启动每顿,因此与餐数量和持续时间有关。VMN增加多巴胺,神经内分泌的面积和自主调节新陈代谢,伴随食物的摄入量。内侧下丘脑病变产生食欲过盛和病态的肥胖,这表明VMN多巴胺是参与调节食物摄入量和体重选点[72年- - - - - -74年]。
多巴胺的重要贡献的调节食物摄入量和喂养模式已被证明在内侧下丘脑前和突触后多巴胺能系统的研究,在实验范式以体内微量透析可把时程延长涉及Zucker肥胖鼠及其苗条。多巴胺释放迅速但暂时性的增加在VMN自发在精益和肥胖的老鼠吃,这在肥胖老鼠增加更明显,这消耗较大的食物(75年]。当老鼠被剥夺了食物24 h,进食带来立即减少多巴胺释放65%的水平去瘦和胖老鼠。这两个研究表明,多巴胺的释放与短期(个人餐)和长期(饥饿)调节食物摄入量。这些数据还表明,在肥胖、突触前多巴胺能系统充分响应喂养状态的变化(73年- - - - - -75年]。多巴胺作用于其受体postsynaptically调节神经元的活动目标的刺激或抑制腺苷酸环化酶活性通过D1和D5或D2 D4受体亚型,分别。发现下丘脑神经元表达两种亚型的多巴胺能受体提供了证据表明,多巴胺神经元可以激活或抑制其目标基于(1)亚型的函数和多巴胺能受体表达水平(2)对于一个给定的正常或病理条件下的代谢状况。D1受体,通常不是下丘脑中表达丰富,发现肥胖老鼠的VMN中高度表达而D2受体中检测出精益的老鼠,但无法检测到的水平的VMN肥胖Zucker鼠(76年]。不同水平的多巴胺受体表达在两个表型可能与配体的浓度相对较低(多巴胺)肥胖而不是瘦老鼠,或者它可能直接取决于改变瘦素信号在突触后神经元76年]。指出不同的临床前和临床证据表明,即使有不同程度,所有可用临床抗精神病药物有一定程度的D2R入住率。临床疗效和extrapiramidal运动以外的责任,多巴胺系统研究较少程度的含义在食品监管的摄入量和体重增加抗精神病治疗。然而,它不应该奇怪的药物都有不同程度的多巴胺受体拮抗剂可能会扰乱正常的生理多巴摄食行为,即使可能主要影响多巴胺的确切机制尚不清楚。另一方面,如果多巴胺是真的参与antipsychotics-induced体重增加,这种可能性应该批判性的考虑认为多巴胺耗竭,至少在动物,负责减少食物摄入量和体重增加的责任,在抗精神病药物,有较低的化合物为多巴胺D2受体的亲和力。对多巴胺受体参与antipsychotics-induced体重增加,应该是重要的去探索什么程度不同的多巴胺受体可能导致摄食行为和抗精神病药物与不同D1-like和D2-like可能期间体重差异影响治疗。假定的多巴胺系统的作用机制负责体重尤其令人费解,和介绍报告的抗精神病药物与药物治疗精神分裂症的多巴胺部分激动不能帮助澄清这个问题。在2005年,它已经表明,奥氮平的政府订单。(1 - 10毫克/公斤)或阿立哌唑(2.0 - -8.0毫克/公斤订单。)导致快速和健壮的体重增加老鼠的动物相比,服药而诱导泌乳素升高的责任是大大不同,与奥氮平诱导的动物相比,显著增加催乳素和aripirazole-treated动物(77年]。的“现实的”动物模型的复杂性antipsychotics-induced体重增加是强调通过一系列的实验,比较奥氮平和阿立哌唑。在第一个实验中,作者验证药物同构奥氮平引起的体重增加,每14天,口服奥氮平5.0毫克/公斤,每天两次,每一个操作系统,在女性Wistar鼠(77年]。正如前面演示每14天olanzapine-induced 8毫克/公斤体重显著增加而控制老鼠(车辆处理)78年]。体重增加食物摄入量,呈正相关,反映人类食欲的增加(79年];然而,考虑到体重增加可以检测到从第三天开始,而食物摄入增加只检测到从6天,其他因素应该考虑为了充分解释体重增加的机理。在第二个实验中,不同的责任导致体重又由抗精神病药物代谢变化与不同受体受到挑战。对体重增加的影响奥氮平与阿立哌唑相比,dopamine-partial受体激动剂,还研究了两种不同菌株的老鼠:纯种和雄性sd。中介绍了两种获得信息的利用率和评估的潜在贡献遗传背景上antipsychotics-induced体重增加。最后,为了研究住房条件对食物摄入量和体重增加的影响,作者比较了两种抗精神病药物治疗的大鼠单独和组安置(77年]。结合所有这些发现表明DRD2基因是一个可能的候选人为antipsychotics-induced体重增加。209年非糖尿病的高血压和174年的准确性血压正常的中国主题的DRD2 TaqI多态性与肥胖和高血压有关80年]。
另一个属于多巴胺基因模式研究作为一个候选基因关联研究肥胖是多巴胺转运体基因。在一项研究中,成立的10/10基因型多巴胺转运体基因在非裔美国人有肥胖的可能性高5.16倍吸烟者相比9/9或9/10的基因型,而非拉美裔白人没有协会(81年]。
5。肾上腺素的信号
假定的肾上腺素能系统的作用机理,antipsychotics-induced体重增加是难以捉摸的,即使越来越多的证据表明,α和该项受体调节的关键分子代谢消耗。肥胖动物模型的研究基础上,sympathoadrenal系统通常被认为在肥胖发展有决定作用通过其对调节能量消耗的影响。早期的假设是交感神经活动,通过降低生热作用,可能导致肥胖、体重增加和一些实验观测结果支持这一观点。提供的一个例子是手术损伤腹内侧下丘脑的啮齿动物,肥胖是由于增加食欲和降低交感神经活动和肥胖82年]。关于体重增加和体重的体内平衡,建议在食物摄取过剩是大脑感知响应减少热量的假设和能量消耗的增加。后者是由交感神经系统的刺激肾上腺素能受体thermogenically积极目标组织(83年]。一个接一个,单尝试包括交感神经消融,一代的转基因老鼠无法合成儿茶酚胺,和淘汰赛中个体的基因βARs没有导致肥胖(84年,85年]。有可能是三个已知之间的功能冗余βARs可以证明缺乏并发症引起的肾上腺素的信号丢失。为了证明这个假设,巴赫曼等人创造了基因敲除的小鼠三知道的一切β农业研究所(β表示“不”)[86年,87年]。这三重基因敲除小鼠缺乏β1 /β2 /β3-adrenoceptors发达进步在成年期肥胖。一个肾上腺素能系统参与antipsychotics-induced体重增加表明了药理遗传学调查显示之间的关联β2肾上腺素能受体基因多态性和肥胖。虽然不是无可争议的(88年,89年),两个荟萃分析的人类研究发现Trp64Arg beta3-adrenergic受体基因的多态性与肥胖有关(90年- - - - - -92年]。最近的一些研究证实这种联系(93年- - - - - -96年]。试点研究的73例精神分裂症(97年还发现一个趋势()clozapine-related体重增加与Trp64Arg beta3-adrenergic受体基因,与少精氨酸的存在等位基因预测体重增加。抗精神病药物的亲和力的α1肾上腺素能受体也表明这个基因可能是一个候选药物遗传调查antipsychotics-induced体重增加。此外,α1-noradrenergic绑定是成反比的身体体重增加(98年],在食源性肥胖动物模型成立,低水平的α1-noradrenergic在下丘脑腹内侧核受体表达只在那些成为肥胖的老鼠。在一项研究中涉及60难以精神分裂症患者,巴西等。97年发现一个趋势()对减少clozapine-induced体重增加个人纯合子的半胱氨酸变体Arg347Cysα1-adrenergic受体基因的多态性。对药物引起的体重增加,没有临床数据中央β受体在抗精神病药物的效果。最高的两种化合物责任体重增加,氯氮平、奥氮平,没有明显的β受体的亲和力;然而,它已经表明,olanzapine-induced激活前额叶皮层神经元,通过c-fos归纳分析,由政府阻止β受体拮抗剂的作用[99年]。被假定奥氮平作用于突触前α1受体可能在前额叶皮层增加去甲肾上腺素的释放,进而激活肾上腺素能β受体(99年]。这将是有趣的展示类似c-fos感应和预防作用在中枢神经系统神经元区域相关的食物摄入和能量消耗。
6。Hystamine信号
Hystamine可能有更多的可用数据的神经递质参与食物摄入量监管。在tuberomammillary核内神经元只发现后下丘脑但通过突触后H1-receptors几乎所有的大脑区域参与能量体内平衡。此外,一些报告表明,组胺(HA)参与调节觉醒状态,运动活动,心血管疾病控制、水的摄入量,食物摄入量,记忆形成抗组胺剂receptorial抗精神病药物的活性。抗精神病药物引起体重增加的倾向是通过不同的实验来解决H1-receptor系统关联。许多作家创立为H1受体亲和力与antipsychotics-induced体重增加密切相关(One hundred.]。与这些数据一致,其他作者已经证明组胺H1-receptor对抗促进喂养在啮齿动物和H1基因敲除小鼠容易体重增加(101年,102年]。此外,在这种动物模型是废除了氯氮平的腺苷酸激酶增加潜在刺激下丘脑orexigenic抗精神病药物和参与调节食物摄入量(103年]。此外,leptin-induced食物摄取抑制出现在H1基因敲除小鼠。这个数据表明下丘脑瘦素活动的组胺是一个调制器(104年,105年]。此外,组胺释放在中枢神经系统参与脂类分解(106年和糖酵解107年在能源紧缺国家在动物实验)。有几个小说H1-receptor多态性被确认,包括Leu449Ser [108年],−17 C / T,−974 C / T / G 1023−−1536 - G / C [109年],Glu349Asp [110年),但只有一个药物基因组学研究关注antipsychotics-induced体重增加,没有丝毫协会在88名精神分裂症患者Glu349Asp HR-1基因的变异和体重增加与氯氮平治疗4个月后110年),但使用难以精神分裂症样本可能会削减研究协会的力量。尽管这些神经生物学因素的相关性,值得注意的是,不同的作者指出,H1受体拮抗高的药物可以导致体重增加也为他们的镇静效果随之降低流动性。
7所示。胆碱能信号
一些证据表明,封锁马赫所不同的抗精神病药物可能导致体重增加槽anticholinergic-induced口干,因此增加摄入高热量的饮料。一项研究显示,毒蕈碱的M2受体密度显著降低背迷走神经的复杂的陷落和显著增加体重增加与奥氮平治疗后大鼠与氟哌啶醇(但不111年]。
"由迷走神经的背运动核(DMV),原子核的束solitarius (nt)和地区postrema(美联社)。nt是神经支配的主站点迷走神经传入纤维的肠道,而DMV的网站主要传出肠道(112年]。"也是一个目标抑制瘦素对食物摄入量的影响(113年]。有证据表明,陷落也参与检测和应对饥饿和饱腹感的信号。这是一个间接的参与在抗精神病药物引起的体重增加胆碱能传播机制。然而,显著的体重增加和糖尿病都没有报道典型的使用抗胆碱能药物,如莨菪碱。这一发现加强Matsui-Sakata等的数据。114年),在一个荟萃分析指出,抗精神病药物的马赫受体的亲和力和与H1受体入住率很低。因此,马赫受体入住率可能的混杂因素分析antipsychpotics-induced体重增加的原因。
8。大麻素信号
神经系统包括大麻素受体,内源性大麻素,和一组神经的合成和降解酶。早期的神经系统角色赋予基于神经受体的位置。在1990年代初,两个大麻素受体,属于g蛋白耦合的受体家族,已经克隆的大麻素受体1 (CB1)和大麻素受体2型(CB2),和两个主要的内源性大麻类(所谓的内源性大麻素)被确定为arachidonoyl乙醇胺(anandamide AEA)和2-arachidonoyl甘油(2-AG)。因此,大量的CB1受体在大脑中提出了一个神经功能的作用作为一个重要的调制器,事实上,CB2受体主要表达在免疫系统提出一种免疫调节作用。除了其他功能,内源性大麻素已被证明产生剂量依赖性orexigenic效应,从而模仿贪食的效应产生的THC (115年]。更重要的是,它已经证明,内源性大麻素的变化不仅对生产发生喂养的动物,例如,增加在两餐之间,达到临界水平,以触发动机饲料,然后迅速下降后得到食物,但是这些变化是局部的特定的大脑区域直接参与调节摄食行为,比如伏隔核(115年]。一些作者假设神经系统可能显示一个激励行动,增加食物的激励价值无论营养素的质量(116年,117年]。其他人推测内源性大麻素的orosensory奖励属性(118年]。换句话说,内源性大麻素可能刺激偏爱特别美味的食物。有趣的是,CB1受体与多巴胺D1和D2受体colocalised鼠边缘前脑和神经之间的串扰和多巴胺能系统的控制奖励美味的食物最近记录使用多巴胺D1受体拮抗剂减少orexigenic刺激诱导的THC (119年]。几个发现啮齿动物的关键作用下丘脑合成信号的集成中心引起的内源性大麻素(120年]。在这方面,最近的证据表明,内源性大麻素在各种下丘脑核影响其他神经元产生肽影响进食。在外侧下丘脑,发现以下。(1)已经证明了AEA增加和AM251 (CB1拮抗剂)减少depolarization-induced神经肽Y (NPY)在下丘脑释放老鼠外植体,表明NPY可能有助于通过调制endocannabinoids-possibly orexigenic行动的一个中间因素参与NPY释放(121年]。(2)CB1受体刺激强烈增加orexin-A-stimulated细胞内途径,这效果可以被CB1受体拮抗剂利莫那班,建议积极CB1 orexigenic角色在这个神经人口(122年]。(3)在模型中肥胖等和老鼠,特点是leptinergic信号的损伤,它已被证明增加(病理)下丘脑内源性大麻素的水平。单一静脉(注射)注射瘦素在这些动物能够减少内源性大麻素的生产过剩(123年]。(4)最近,它还一直为特征的交互中内源性大麻素,瘦素,和melanocortin-concentrating激素(MCH)在边缘系统:妇幼保健的GABA ergic输入神经元抑制边缘系统和内源性大麻素采取行动减少GABA释放,从而可能刺激妇幼保健神经元的兴奋性,导致食物摄入量的增加(123年,124年]。(5)要看更多有关憩苑内源性大麻素还与a-melanocyte-stimulating激素()和可卡因,amphetamine-related成绩单(车)。这是一种神经肽高度下丘脑中表达和伏隔核。下丘脑车与食物摄入量和体重控制有关(125年]。
下丘脑室旁核(PVN)可能代表另一个网站在大脑内源性大麻素与orexigenic交互,使食欲减退的神经元。在这里,它已经清楚地表明,内源性大麻素释放parvocellular作用于突触前神经元CB1受体减少glutamatergic传输到CRH-releasing神经元,导致释放CRH的抑制。最近的发现表明orexigenic相声内源性大麻素和胃促生长素信号之间可能代表一种新颖的目标肥胖的药物治疗(126年]。为了研究大麻素系统的角色antipsychotics-induced体重增加,Weston-Green等人一直在调查不同抗精神病药物是否(奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或车辆)改变大麻素受体结合密度陷落在女性Sprague-Dawley老鼠治疗急性(1周)和慢性(12周)范例127年]。使用定量autoradiographic方法,他们发现急性奥氮平引起显著下降39%相比,大麻素受体结合控制,同时短期阿立哌唑和氟哌啶醇没有显著的影响。此外,慢性奥氮平治疗诱导显著下降46%相比,大麻素受体结合控制,和阿立哌唑略减少大麻素受体结合(12%),而氟哌啶醇没有影响(127年]。这些结果与奥氮平患者的临床表现出更高的体重比阿立哌唑(128年和氟哌啶醇129年]。然而,由于低丰度的CB2受体陷落,结果很可能是本研究中观察到主要是CB1受体。本研究支持脑干大麻素受体的作用机制的antipsychotic-induced体重增加。在与Weston-green et al ., Theisen et al。130年),在最近的一次工作,使用radioligand-binding化验比较氯氮平的结合亲和力,奥氮平、氟哌啶醇,候选人受体可能参与AP-induced体重增加,没有发现显著的绑定大麻素受体1。
9。胰岛素,Leptine等神经肽信号
1979年,正是在非人灵长类动物胰岛素注入到中枢神经系统引起的食物摄入量和体重显著下降。伍兹et al。131年)提出,胰岛素作为一个链接“肥胖信号”的行为进食脂肪存储的大小(131年]。在1990年代中期,它被发现瘦素作为另一个候选人在肥胖荷尔蒙工作信号(132年),已经研究的很透彻的监管机构能源体内平衡。胰岛素的存在在中枢神经系统在1979年被报道133年]。尽管微不足道的本地可以合成大量的胰岛素,许多研究证实胰岛素在中枢神经系统的主要数量可以通过受体介导运输占到中枢神经系统的血液(134年]。胰岛素和瘦素受体广泛表达在中枢神经系统,但这两种荷尔蒙的主要目标是内侧下丘脑(134年]。不同splice-variant尽管存在瘦素受体亚型在中枢神经系统,形成OBRb有重要作用的代谢作用[135年]。肥胖的鼠标和Zucker老鼠代表天然的瘦素受体基因敲除帮助验证CNS瘦素行动能量体内平衡的重要性。瘦素和胰岛素有多个影响能量代谢调控关键下丘脑核的激活和肽调节能量平衡等神经肽y (NPY)、POMC及其产品α促黑激素(α-MSH)和肾上腺皮质拮抗剂,AgRP [136年,137年]。POMC和AgRP选择性地表达在神经元的弧与核受体对胰岛素和瘦素,和不同的数据表明瘦素和胰岛素作用于弧增加肾上腺皮质和减少AgRP调节食物摄入量和能量平衡138年]。最近的证据表明,还有其他关键球员的调制食物摄入量影响胰岛素和瘦素直接或间接的方式。其中,有显著的促食素A和黑色素集中激素(妇幼保健),都与orexigenic函数。此外,促食素可能是一个重要的因素的影响,滥用药物和食物的奖赏效应(137年]。促食素(食欲素)是一个家庭的下丘脑神经肽选择性神经元中表达的经典“喂养区”外侧下丘脑和perifornical区域(LH / PFA) (139年,140年]。促食素(促食素和促食素B)产生的前体肽prepro-orexin通过蛋白水解处理。
促食素结合并激活两个紧密相关的G-protein-coupled受体,促食素1受体(OX1R)和促食素2受体(OX2R) [139年]。尽管少量的促食素细胞,促食素轴突的形式分布于整个大脑(141年,142年]。喂养的促食素是有效的监管机构和其他代谢过程和兴奋的143年,144年];此外,颅内促食素政府增加食物摄入量(145年]。在一个Fadel et al。(2002)的研究146年),作者展示了在动物实验范式”丛书表达在促食素诱导神经元由adp引起体重显著增加,但不是那些较低的adp初恋,责任。然而,安非他命也激活促食素神经元,但氯氮平明显增加”丛书表达促食素神经元分布PFC而安非他命了疲软的影响。这个发现表明活动的变化很可能这些促食素神经元传入或激素信号确定微分响应。这些传入的身份尚不清楚,但可能包括PFC和伏隔核区域收到A10细胞组和多巴胺能预测项目LH / PFA (147年,148年]。此外,受体靶向的adp诱导体重增加可能会出现在促食素的促食素在传入神经元或神经元,神经元等PFC和发挥着重要的作用。另外,外围地派生的信号可能是至关重要的。一些数据显示特定的存在中枢神经系统电路与下丘脑直接或间接连接电路调节摄食行为。组件的电路也可以提供复杂的行为寻求食物和食物摄取和包括的部分大脑皮层、海马、杏仁核,striatonigral途径,这是涉及置换刺激到电机反应的动机方面,以及享乐刺激和联想学习的评价。与动机相关的主要神经递质通路和享乐论是中脑边缘多巴胺(DA)和某些中枢神经系统类鸦片通路。的神经连接,下丘脑与中枢神经系统的激励电路,和无数mono -和多突触通路不同组件之间的边缘电路和下丘脑已确定149年]。食物摄取量的能源需求,也就是说,“稳态”喂养和适口性或快乐与吃喜欢的食物,”non-homeostatic“喂150年]。与non-homeostatic喂养相关的行为是由中脑边缘多巴胺系统的一部分。Berridge等人已经确定了伏隔核多巴胺(NAc)预测,收到VTA DA神经元的投影作为核心“希望”,并参与激励,奖励,强化和激励显著属性自然刺激如食物和水以及药物滥用的151年]。食物奖励的神经机制被认为是类似的,即使不完全相同,药物的回报。
至少,饥饿激素是一种新发现的食欲肽,在喂养行为的调节作用。它主要是胃和十二指肠分泌的,它已经涉及到开饭的饥饿和体重的长期监管。胃饥饿素是目前公认的主要生长激素促分泌素受体的内源性配体。条件下循环饥饿激素的水平增加的饥饿和厌食症,但减少的条件下喂养和肥胖。胃促生长素和消瘦素可能相反的行为调节体重。非典型抗精神病药物治疗之间的联系和血清激素水平升高不清楚到目前为止,但可以猜测中央反馈机制的失调。Murashita等人在一个有趣的工作表明,奥氮平可能直接作用于胃促生长素的分泌,诱发食欲,导致体重增加(152年]。
10。动物模型后体重增加的抗精神病药物管理
关键的方法来寻找抗精神病药物的分子机制体重应该开始认识到来自动物模型的结果不一致,模式可能不满足假设:相当矛盾的化合物行动中枢神经系统可以建模相对足够的近似。另一方面,一个可靠的动物模型antipsychotics-induced体重应该考虑尤其有用,这个副作用不能完全预测的基础上的受体结合剖面抗精神病剂。动物模型的重要性,也强调了最近的一个共识发展抗精神病药物药物,肥胖,糖尿病,和建议,以确定上述疾病是由于中央外围机制。几个事项需要考虑分析动物模型:(1)政府的路线,(2)管理的白天,(3)治疗的持续时间,(4)人类剂量,剂量当量和(5)的物种差异,这些方法论问题的可能相关的建模增加食物摄入量而其他人的繁殖代谢失调,我负责病人服用非典型抗精神病药物的体重增加。
给药途径通常是ip或即时消息注入,并且只有很少有研究使用口服和乳沟的方法。慢性注入和cavage可能代表一个压力条件,可能会干扰这些数据包含了监管和应该仔细控制。药物管理局可能相关的一天时间考虑到啮齿动物有一个逆昼夜节律与人类相比,这种治疗方法可能影响食物的摄入量。的抗精神病药物剂量选择主要基于多巴胺D2入住率和行为效应的化合物。某些抗精神病药物代谢和体重增加的影响在不同的物种可能不同于剂量负责中枢神经系统的影响。治疗的持续时间可能是一个至关重要的问题;慢性动物实验的平均持续时间是大约三四星期的时间框架被认为抗精神病作用开始出现。然而,代谢影响在人类出现明显治疗10周后,通常帧时间内报道。最后,一些研究已经进行的“肉搏战”antipsychotics-administration范式,其中包括两个以上的抗精神病药物。动物研究的结果已经在某些情况下,令人惊讶。 Both olanzapine (2.5–5 mg/kg/day) and haloperidol (0.08–0.31 mg/kg/day) administered by cavage for three weeks to male and female Wistar rats induced a significant weight gain in female rats only, failing to reproduce the clinical situation where olanzapine has been shown to increase weight gain significantly more than haloperidol in both genders. Moreover, the low but not the high dose of olanzapine caused a significant increase in food intake in female rats [153年]。如果抗精神病药物影响食物摄取和这种效应可能会负责体重增加,膳食模式是如何改变的?换句话说,什么是修改了喂养率或餐大小或两者?自由喂养的老鼠的膳食模式研究了李和克利夫顿了顿饭行为李斯特戴头巾的老鼠在我之后。p的氟哌啶醇(0.05 - -0.2毫克/公斤),氯氮平(1 - 10毫克/公斤),奥氮平(0.3 - -3.0毫克/公斤),和分析的摄食率和餐大小之间的时间间隔2 h和药物注射后48 h [154年]。氟哌啶醇、氯氮平,但不是奥氮平,产生暂时的增加食物摄入量在2 h后药物管理局。快速补偿反应初期食欲过盛的总额不变的表示六小时后进食。氟哌啶醇生产大幅提高餐尺寸在中间剂量而高剂量减少食量氯氮平、奥氮平没有倾向于提高餐大小,而最高剂量的奥氮平和氟哌啶醇降低了餐大小。本研究表明喂养率和餐大小至少在这个实验范式控制不同的机制(154年]。在解剖动物模型是有用的低和高剂量抗精神病药物的效果吗?尽管利培酮与体重低于氯氮平、利培酮治疗会导致更大的体重增加患者比传统治疗抗精神病药物氟哌啶醇等。
Ota et al .(2002)的一项研究揭示了一个有趣的两相的低和高剂量的利培酮对体重增加的155年]。在这项研究中,老鼠一天两次注射利培酮0.005毫克/公斤,0.05毫克/公斤,0.5毫克/公斤,21天,体重测量,瘦素的表达和解偶联蛋白1 (UCP-1)和实时PCR测定的数量。瘦素主要表现在白色脂肪组织(窟);UCP-1是一种蛋白质促进能量消耗的褐色脂肪组织(蝙蝠)。利培酮0.005毫克/公斤增加食物摄入量和体重增加的速度,以及瘦素基因表达在窟。利培酮0.5毫克/公斤体重的减少和增加UCP-1表达式。似乎表明,一个关键问题在发展中一个现实的动物模型诱导慢性抗精神病药物治疗后的初恋,应该依靠药物管理局的“quasi-naturalistic”形态。正如前面提到的,药物的注射允许精确的每日剂量的交付;然而,它可能是压力的动物和有负面影响行为结果;另一方面,管理药物与食物也需要有偏见的房子可能模仿的动物在一个笼子里一个隔离模式。新方法在单个大鼠口服抗精神病药物管理局最近被提出(156年]。动物(男性斯普拉格Dowley老鼠)训练喝2毫升5%蔗糖溶液从一次性注射器每天1周或者直到每只动物已经把2毫升的液体从注射器连续三天。经过三个星期的培训,所有的动物都适应了喝的解决方案。在这一点上,开始治疗是根据实验协议:动物被分成四组,氟哌啶醇(2毫克/公斤),氯氮平(20公斤/毫克),安定(0.5毫克/公斤),或汽车解决方案(控制治疗)管理;所有的药物都溶解在5%蔗糖溶液和管理4或7周。行为测试的结果(空洞的咀嚼movuments,梳理脱离测试,巧克力脱离测试,和动机测试)与每一个药物治疗是相一致的。4周后,只有动物对待安定组相比,表现出显著的体重控制和所有其他的治疗方法;然而,7周后,所有的动物都接受一个活跃的化合物显示出类似的增加体重与对照组显著不同。的动物治疗4周,然后退出治疗没有显著不同的老鼠的体重对照组。药品监督管理局的这项研究表明,该新方法可能被认为是可靠的,特别适合学习antipsychotics-induced体重增加,避免了潜在的偏见由于cavage或注射药物(156年]。
11。体重和胰岛素功能在动物模型
除了体重增加,患者非典型化合物显示各种代谢紊乱包括增加血清甘油三酯和总胆固醇以及降低高密度脂蛋白胆固醇(157年]。其他一些研究报道异常反应口服葡萄糖耐量试验和治疗后空腹胰岛素水平升高与胰岛素抵抗[158年]。最初,这些改变葡萄糖监管和其它代谢参数被视为次要的体重增加与非典型抗精神病药物使用。然而,高血糖诱导迅速,有时还伴有酮症酸中毒,据报道在患者氯氮平、奥氮平没有体重增加挑战这个概念(159年]。这条线直接证据表明,与毒品有关的效应是独立的变化导致的体重增加。尽管新兴的临床文献的可能性非典型抗精神病药物可能诱发糖尿病,很少有研究解决在动物模型中,体内,第二代APS的关系,体重增加,和胰腺功能。对体重增加的影响,腹部脂肪的胰岛素敏感性,前和后政府的奥氮平(剂量target.15毫克/天)o或利培酮(剂量目标5毫克/天)一直在研究杂种狗相比,“中性”治疗(凝胶胶囊)160年]。腹部MRI, euglicemic hyperisnsulinemic夹(测量haepatic和胰岛素敏感性)和逐步胰腺β-细胞刺激(监测胰腺β细胞反应)进行。本研究不仅揭示了微分两个非典型抗精神病药物对肥胖的影响和肝胰岛素抵抗也第一次表明抗精神病的损害胰腺产生重大影响β细胞的功能。动物用奥氮平治疗表现出更强的(+ 5.9%)体重比(+ 3.9%)和RIS观察。作者还发现,观察体重变化不是解释仅仅通过改变食物的摄入量,但它反映了治疗对热量摄入和能量消耗的影响。核磁共振分析显示,狗用奥氮平治疗开发出大量的肥胖,大大超过了观察到的变化控制的动物。在方差,ripseridone更为温和的增加引起的。在葡萄糖代谢方面,在这项研究中,作者指出,狗用奥氮平治疗表现出严重的肝胰岛素抵抗(减少75%以上)。这不同与利培酮或安慰剂进行更温和下跌。虽然olanzapine-induced肝胰岛素抵抗可能反映了一个主肝缺陷,其他网站的行动也是合理的。本研究揭示了一个戏剧性的障碍β奥氮平治疗期间细胞补偿。这两种药物诱导类似全身胰岛素抵抗,但只有riperidone补偿upregulation的回应β细胞敏感性。由于胰岛素分泌可以随意调节,一种可能性是,奥氮平的负面影响β细胞补偿可能由中央行动称为多巴胺拮抗剂。此外,它是未知的,如果一个类似介导neuropancreatic轴存在胰腺内分泌。因为研究表明,体重增加和治疗造成氯氮平治疗的反应可能是相关(161年),赵等人在他们的有趣的工作行为和生化检验的影响氯氮平(162年]。
他们测量的惊吓反应和前脉冲抑制惊吓反射在未经处理的小鼠和68天clozapine-treated老鼠。他们发现,氯氮平治疗显著降低惊吓反应但没有加强前脉冲抑制。在相同的工作,他们也和氯氮平治疗小鼠(2毫克/公斤/天)为3天,25天,68天。这些疗法发展持续胰岛素不敏感,导致血糖受损间隙以腹腔内糖耐量测试没有明显的体重增加。事实上,血糖受损间隙3天,持续整个68天期的氯氮平治疗。这表明,氯氮平是有效不仅在行为变化的惊吓反应级而且在系统性的代谢变化。如果机械的抗精神病药物引起的体重增加和糖尿病之间的关系只在一些动物研究已被调查,第二代抗精神病药物的机制可能会扰乱正常的代谢功能,导致葡萄糖干扰一直在调查在体外实验主要解决抗精神病药物对血糖的影响运输和葡萄糖传感(163年,164年]。临床前和试图理解在体外数据假定的机制导致体重增加和糖尿病之间的关系与第二代抗精神病药物治疗精神分裂症患者,应考虑到一个重要的观察,糖尿病可能是一个障碍与精神分裂症的病理生理学相关,Citrome强调最近。他评估,诊断为精神分裂症的存在本身是一个风险因素,促使加拿大糖尿病协会推荐常规筛查糖尿病的所有障碍。一生中患糖尿病的风险可能很高对某些群体,根据疾病控制和预防中心估计,患糖尿病的风险,估计一辈子为个人生于2000年似乎是为男性38.5%,女性32.8%,糖尿病的风险最高的估计寿命是西班牙裔(男性45.4%,女性52.5%)(165年]。此外,在其最近的荟萃分析,作者没有不展示显著增加患糖尿病的危险与第二代抗精神病药与第一代相比,药物治疗期间(165年]。这一发现表明,可能基本研究overscored的重要性在第二代抗精神病药物引起的葡萄糖代谢紊乱和胰岛素抵抗可能构成和精神分裂症有共同的衬底。
12。结论
体重增加,由于抗精神病药物与显著的生理和心理的发病率有关。精神分裂症患者接受抗精神病药物担心体重增加和体重管理,像普通人群,表达欲望更活跃。由于肥胖的公共卫生影响,最近已经取得实质性进展的基本理解食欲和体重的规定,包括肥胖的遗传多态性和其他标记的识别风险。新的研究重点阐明体重增加的基本机制通过药物基因组学方法和评价能源体内平衡的变化,代谢,能量摄入和支出在抗精神病药物治疗。作为精神实践进入个性化医疗的时代,标记识别风险的能力,除了那些与人口学特征或药物本身,不仅有助于临床医生筛选出高危患者体重增加和代谢变化,但可能会允许早些时候访问高风险药物的患者不具备脆弱性标记。药物如奥氮平和氯氮平带重要的代谢负担,但有效治疗一些病人不应对其他抗精神病药物。抗精神病药物的说明机制影响病人的代谢参数仍然是重要的量化风险,通知的频率和目标代谢在抗精神病药物治疗监测,并允许小说发展的代理没有这些限制。