文摘

在这里,我们报告一个试点研究的结果调查相对和氯氮平的12周的课程和CBT首发精神病患者突出持续阳性症状后初始治疗。从我们早期精神病患者符合入选标准的服务( )被随机分配到四个治疗组:氯氮平、氯氮平+ CBT,甲硫哒嗪、甲硫哒嗪+ CBT。精神病理学的程度和功能的所有参与者在基线测量再一次在6、12和24周,治疗结果为每个组由统计分析。大部分(52%)的那些用氯氮平治疗症状缓解,比那些接受甲硫哒嗪的35%。总的来说,那些收到氯氮平的反应更迅速比那些接受治疗的选择治疗方法。有趣的是,在早期治疗阶段CBT似乎减少正面和负面症状的强度,因此花费的时间应对治疗,随着时间的推移也有作为一个稳定的效果。

1。介绍

至少10%的个人经历首发精神病并不完全汇在治疗开始后的12个月1,2]。鉴于突出阳性症状在6个月跟踪预测功能不良(3),在这个阶段的最佳治疗疾病需要复苏的可能性最大化。氯氮平治疗的早期开始提出了由美国精神病学协会(4)和皇家澳大利亚和新西兰大学的精神病学(5]。结果有效性的研究在疾病的早期阶段显示更好的症状和功能改善早期的疾病6),结果也可以增强与心理治疗方法如认知行为治疗(CBT)。

认知行为疗法已成为最有效的辅助心理治疗治疗精神病阳性症状在第一集(7- - - - - -10]。尽管越来越关注心理和药物治疗在早期干预,没有研究评估使用认知行为疗法结合氯氮平组的患者早期治疗耐药性首发精神病的迹象(聚全氟乙丙烯,即。之前,持续或建立治疗耐药性的出现)。本研究设计为一个试点调查的相对和CBT的功效和氯氮平联合减少持续阳性症状首发精神病患者的初始治疗后阶段。我们假设氯氮平治疗会给更大的减少阳性症状标准抗精神病(甲硫哒嗪)相比,CBT会产生更好的结果而没有辅助CBT治疗,和氯氮平的组合和CBT的累积效应提高积极的结果从单独治疗。

我们的数据表明,CBT似乎产生有益的影响,特别是在早期阶段的治疗,通过减少正面和负面症状的强度和时间响应处理。有趣的是,我们发现CBT和甲硫哒嗪和氯氮平同样有效,表明CBT可能会提供另一个工具管理持久聚全氟乙丙烯患者的症状。

2。方法

2.1。参与者

参与者来自连续招生精神病的预防和早期干预中心(EPPIC) Orygen青年健康中心青年心理健康在墨尔本,澳大利亚。EPPIC程序提供了一个全面的、集成的、以社区为基础的治疗项目聚全氟乙丙烯15 - 29岁患者居住在服务排水区(11]。聚全氟乙丙烯患者进入EPPIC是目前正在进行的积极和消极症状筛查9和12周后启动抗精神病治疗,和正在进行的阳性症状在12周的治疗管理团队(治疗抵抗早期评估小组)与他们的精神病学家和案例管理器(12]。治疗团队关注病人的评估,包括物理评估、药物的性质和效力,心理和社会干预措施应用在过去的12周。治疗原则包括最初的积极追求低剂量抗精神病药物治疗策略,期望至少两个足够的试验(每个至少6周时间)的非典型抗精神病药物在3个月时间内,早期引入氯氮平,和密集的心理治疗。研究入选标准是:经历的第一次治疗发作精神病障碍,实现了dsm - iv诊断标准的精神分裂症、分裂样的障碍、妄想障碍或精神障碍不是另有规定;被注册EPPIC 12到26周;和继续经历中度到重度的阳性症状,定义为一个分数≥4的至少一个幻觉,不寻常的思想内容和概念上的杂乱无章的项目扩展版本的简明精神病评定量表(BPRS;(13]),得分不少于3的这些物品在一段时间内连续14天在前12周或更多。所有参与者曾接受过至少一个非典型抗精神病药物(通常利培酮、奥氮平、喹硫平)在等效剂量500毫克的氯丙嗪(如果允许),服药情况,至少在过去的4周。排除标准是一个有机的精神疾病,怀孕或哺乳期,需要抗抑郁药物,情绪稳定器或等,药物引起的粒细胞减少的历史。

2.2。研究设计和干预

这个研究是单盲随机对照试验,进行为期12周的治疗期和12周的后续阶段,并完全西北部心理健康伦理委员会批准。招聘始于1996年9月,2002年3月结束,并达到合格标准的89例患者,48同意参与这项研究(图1)。这些被随机分为四组:氯氮平(CLZ) CLZ + CBT,甲硫哒嗪(TDZ)和TDZ + CBT。甲硫哒嗪被选为控制抗精神病药物由于其副作用,这是类似于氯氮平对镇静,抗胆碱能行动,锥体束外的副作用。甲硫哒嗪和氯氮平被认为是剂量当量。参与者开始治疗在12.5毫克/天的剂量滴定向上在25毫克/天增加到最大剂量为300毫克/天,这取决于临床反应。在周4的研究中,病人的药物反应不足仍然显示一个增加到最多400毫克/天,最多可进一步增加到600毫克/每日在星期5,如果必要的话之后,所有患者保持当前的药物剂量。额外的药理干预(如苯二氮卓类)提供临床表示。个人接受氯氮平是血液学的监控和心脏并发症根据制造商的协议,如果白细胞总数低于撤回 / L或中性粒细胞计数低于 / L。


图1
参与者流程图。

手册化CBT计划,持续的系统性治疗精神病(阻止,14)设计目标持久阳性症状和相关病人的需要。治疗12周每周进行两次,15日会议要求的最低出勤率。此外,所有的参与者收到常规临床护理,其中包括访问24小时移动团队评估和治疗,住院服务、病例管理、和精神检查。病人每周由一名精神病医生/精神病学注册试验的持续时间,和所有参与者不接收CBT参加每周一次的病例管理会议。鉴于这个病人组的敏感性,在可能的情况下与单个案例管理器中,所有参与者仍然和所有的评估都是在EPPIC常规临床护理计划的一部分。

2.3。措施

精神状态确定的扩展版本BPRS [13]。BPRS精神病症状子量表(BPRS-P)被用来评估阳性症状,而阴性症状的评估量表(SANS;(15])和短形式的贝克抑郁量表(BDI;(16])评估的阴性症状和抑郁水平,分别。全球临床印象(CGI;(17])是用来衡量精神障碍的严重程度,以及自基线的改善程度。社会心理功能评估使用社会和职业功能评估量表(沙发;(18])和生活质量调查(ql;(19])。

人口统计信息、药物历史和精神病治疗的持续时间(DUP)收集基线的采访中,和所有参与者评估使用皇家公园multidiagnostic仪器精神病(RPMIP;(20.,21))或SCID (22),以及BPRS、SANS BDI,沙发和ql。BPRS、SANS, CGI重复每12周的审判阶段,然后每月直到试验完成。信息数量的门诊时间联系,24小时在家治疗的天数和/或住院病人护理,和每周药物(最大剂量)记录在基线和12周的试验阶段,在试验完成,通过回顾检查文件指出和讨论与案例管理器。所有诊断综述了12周的两位高级临床医师,和在所有情况下的诊断确认为稳定。

2.4。统计分析

根据意向处理数据分析(ITT)原则。缺失的数据是由使用多个归罪与s + 6.1软件进行。药物治疗和认知行为治疗的效果进行调查结果为每个测量的分数的变化从基线到6、12、24周。ANCOVA模型被使用:因变量是分数的变化,和独立变量包括基线得分,性别,和日志转换DUP作为协变量,(CLZ与TDZ)药物因素,认知因素(CBT和没有CBT),以及这些因素之间的相互作用。(即完整个案分析。,using only those cases with nonmissing values) was performed as a complementary strategy. Three patients were recorded as experiencing problems with medication compliance, and thus a second ITT analysis was performed after excluding these patients from the data set, as well as a second complete-case analysis.

所有统计测试双尾,结果被认为是重要的概率在5%或以下的水平。检查相关效应大小( ,小; 温和的;和 ,大效果)。线性混合效应模型是用来比较的程度改善措施跨越时间,结果和生存分析被用来比较不同治疗的时间来缓解。主要结果测量指标是缓解症状,被定义为“轻度”分或更少的三项BPRS-P和CGI的严重性评级项“温和”或更少。次要结果措施精神病症状,心理功能,和生活质量,评估使用BPRS、SANS、BDI、CGI,沙发,和ql鳞片。

3所示。结果

3.1。参与者

参与者流程图包含在图中1。的患者数量筛选研究5.5年招聘期间的平均EPPIC摄入量是一致的每年260例(23]。持久的阳性症状的人的比例在12周检查每年与人口统计和显示一个稳定的模式类似于总EPPIC队列(23]。共有236名患者持续阳性症状没有参加审判。其中,195年被认为是不合格的药物剂量不足等原因(23.4%),被参与EPPIC超过24周(10.2%),和分辨率的阳性症状(28.6%),另有41合格病人拒绝参与。个人同意随机化 与那些拒绝随机吗 在性别 和年龄(参与者: , ;拒绝者: , , )。表1概述了人口和干预数据四个治疗组。

表1
人口统计数据和干预。
3.2。结果测量

只有ITT分析的结果包括本文提供的数据从所有48个参与者,因为补充完整个案分析包括三个参与者的数据被认为是缺乏药物没有明显变化的结果。表2显示的数据意味着症状措施为基线,每组12周和24周。虽然个别措施的差别,没有证据表明系统的不同功能的治疗组之间的基线。

表2
结局指标得分在基线和周12和24(如均值和标准差)。失踪的价值观提供了使用多个归责。

在12周,所有四组显示改善的精神病态的结果来衡量。正如所料,氯氮平是更有效地减少的水平在未来的这段时间比甲硫哒嗪阳性症状,但有趣的是,CBT的加入了类似的阳性症状的改善程度与氯氮平治疗(表2)。最值得注意的改进是没有见过,在CLZ和TDZ组显示削减83%和86%的基准分数,分别符合一般看到所有结果改进措施。然而,结合认知行为疗法与药物导致更大的减少为两组SANS评分,大约65%的平均基线分数(表2)。这些改进都具有统计学意义 温和的效应值为0.41。另一显著改善BDI当时看到,CLZ组显示68%减少相对于其意味着基线评分( 效应值0.4),而其他三个治疗组显示基线值的-95%减少到80%,又符合一般水平的改进措施。关于整体运作,CGI,沙发,和ql鳞片所有显示适度的总体改进组,治疗组之间无显著差异。

改进总体一般在12周维持在24周,虽然进一步改善被认为对某些措施。关于阳性症状,TDZ和CLZ团体都保持着最初的改进在12周。值得注意的是,药物治疗和认知行为治疗的结合导致了进一步温和的改善治疗组在症状性措施,两组显示更大的改善比单独用药物治疗后。这种效果接近统计学意义 BPRS-P的CLZ + CBT和TDZ +认知行为治疗组显示削减65%和58%的基线值,分别。在阴性症状方面,CLZ和TDZ组均显示进一步改善,无分数的大约78%和71%的基线值,而CLZ + CBT和TDZ + CBT团体保持相似水平的改善那些在12周。分数的差异之间的单独药物治疗和药物治疗+ CBT组在12周表明早期对阴性症状CBT有益的影响,变得不那么明显的24周,因为没有治疗组之间差异显著。对抑郁症状、TDZ和CLZ组织维护他们的改进在12周,而TDZ + CBT组显示显著改善,相对于平均降低41%基线得分明显( 0.53、影响大小)。矛盾的是,这不是在CLZ + CBT集团的意思是BDI分数保持稳定意味着基准分数提升了10%,而不是30%的改善与CLZ单独治疗。再次,功能结果的措施保持稳定,又比基线水平略有好转。

3.3。缓解状态和时间来缓解

每个参与者的缓解状态记录在每个评估访问,症状缓解被定义为3分或更少的每一项BPRS积极内部氧化物(不寻常的思想内容、幻觉和概念上的混乱)和一个CGI严重性评级的轻度或更少。24周的研究期间,年底前4的11个参与者(36.4%)TDZ组达到缓解至少一次,而4 TDZ的12个参与者(33.3%)+ CBT集团获得缓解。CLZ组7的14参与者获得缓解,而6的11个参与者(54.5%)的CLZ + CBT组汇出在这项研究。

生存分析的时间为每组第一个缓解了使用每个主题的缓解状态和相应的时间测量(即。,时间先缓解或剩余时间继续不断的),如图2。总体来看,21岁的48个参与者,或43.8%,汇在一段时间在24周的研究期间,表明适当治疗,症状缓解是可实现的近一半的潜在治疗耐药组患者。50%的参与者所花费的平均时间在每个小组获得第一个缓解CLZ集团125天,135天CLZ + CBT。这对TDZ增加到180天+ CBT集团,而55%的TDZ集团仍继续不断的在220天的最后一次数据被记录。这个分析是重复包括修正CBT出席会议。23参与者随机CBT,会话的平均数是14.3 ,而中位数是16日一系列0-24,因此,认知行为治疗组进一步一分为二为出席< 15会话,或≥15会话。出席CBT会话时影响分析,同时采取CLZ + CBT组中50%的人参加过不到15会议先达到缓解期是128天,减少到102天对于那些参加过超过15会话。对于TDZ + CBT组那些参加了超过15个交易日,50%缓解期的时间是120天,只有大约30%的TDZ集团参加不到15会话获得他们的第一个缓解了研究结束的时期。


图2
生存分析时间先缓解。

4所示。讨论

这次调查是为数不多的几个研究使用氯氮平(24- - - - - -26)在早期诊断的六个月个人聚全氟乙丙烯(主要是精神分裂症)的阳性症状仍然突出的初始治疗后,和提供一个比较和整合心理和药理干预疾病的早期阶段。由于与单招聘相关的局限性和高度限制的性质这个病人组,只有一个小样本被招募。然而,我们群的本质反映了这个特殊的人口因素,如第一次诊断,对治疗矛盾,需要客户合作参与和治疗过程中往往会导致拒签率高和穷人坚持最初的治疗在许多。尽管困难解释出现这样的小规模的试点研究,我们的观察提出几个有趣的问题,值得进一步考虑。

首先,我们的研究结果表明,适当的治疗,症状缓解实现在很大比例的聚全氟乙丙烯展现顽强的或持久的阳性症状的病人。正如预期的那样,最快速的反应,氯氮平治疗,实现了与其他几个研究涉及个人聚全氟乙丙烯(24,26]。此外,实质上更大比例的参与者收到氯氮平达到缓解在某种程度上比那些在研究处理甲硫哒嗪(52%和35%)。然而,氯氮平与认知行为治疗相结合设计目标阳性症状似乎并没有带来明显的治疗优势以来仅用药物治疗时间响应(125 - 135天组的50%达到至少一第一缓解)和参与者的比例继续不断的在研究期间为治疗组(40%)相似。甲硫哒嗪治疗效果低于氯氮平的响应时间和缓解率,超过55%的参与者在这一组剩下的继续不断的在研究结束的时期。然而,结合与甲硫哒嗪CBT治疗大大降低响应时间(180天50%的组获得至少一个缓解)和参与者的比例继续不断的(40%)。二分后分析这些数据接收CBT分组到那些参加少或超过一半的CBT会话提供进一步加重了这些差异。意料之中的是,鉴于每组的小数字,这些分析不具备统计学意义,尽管数据显示CBT受益患者通过减少反应时间治疗。

详细的精神病理学检查结果措施支持这一假说。用氯氮平治疗导致减少在12周阳性症状,是显而易见的,而甲硫哒嗪在此段时间内反应较为温和。结合氯氮平与认知行为治疗不增加治疗反应,然而,甲硫哒嗪结合CBT给阳性症状的减少,相当于达到单独使用氯氮平治疗,建议增加slower-acting与认知行为治疗药物可能会提供一个早期治疗替代建立CLZ受益。有趣的是,在治疗后出现的与用药12周后保持稳定的研究中,要么增加药物治疗和认知行为治疗导致进一步改善阳性症状在最后的12周的研究。阴性症状,治疗氯氮平或甲硫哒嗪相对温和改善,同时结合认知行为疗法与药物导致显著改善明显的12周的治疗和保持稳定,直到研究结束的时期。综上所述,这些观察结果表明CLZ和认知行为治疗可能会有有益的正面和负面影响的早期症状,这似乎是持续至少三个月结束后治疗。

只有有限的结论可以从这项研究中,结果表明,氯氮平治疗可能是一种有用的治疗选择个人聚全氟乙丙烯经历持续阳性症状。氯氮平治疗的主要优点包括更短的响应时间和症状缓解率高于与甲硫哒嗪实现。我们的研究结果与报道的协议Agid et al。24)在最近的一项研究中,氯氮平治疗的效果在一个小群人聚全氟乙丙烯没有回应治疗有两个一线非典型抗精神病药物。这些作者还观察到一个健壮的氯氮平,与77%的人群应对治疗,在响应被定义为一个“大大增加”或“改善”分数在CGI改进规模,规模或BPRS思想障碍得分6或更少。除了对阳性症状更迅速的影响,我们指出氯氮平治疗的另外的好处,似乎是由于其固有的抗抑郁药活动:一个重要的早期改善氯氮平组的抑郁症状,并没有发生在其他治疗组。Meltzer报道,氯氮平,以减少精神病理学的能力可能推迟到六到九个月在很大比例的患者(27),因此未来的研究将受益于扩展报告时间12个月完全捕捉这种药物的延迟效应。

先前的研究已经表明认知行为疗法可能速度症状缓解从聚全氟乙丙烯28,29日]。在这里,我们表明,CBT似乎有有益的影响在早期阶段的治疗,通过减少正面和负面症状的强度和时间响应处理,随着时间的推移,以及一个稳定的效果。事实上,看来CBT和甲硫哒嗪独自与氯氮平同样有效减少症状,表明CBT很可能提供的另一个工具管理聚全氟乙丙烯持续症状的病人没有规定的更广泛的回应一线非典型抗精神病药物,尤其是当结合另一个抗精神病药物。CBT也可以作为另一种治疗选择对某些低风险首发客户拒绝抗精神病治疗,当上下文中提供的专业早期精神病服务提供密集的心理干预和支持。

这个飞行员跑过去的五年里,很难看到一个完整的版本的这个试验可以在一个网站。此外,各种措施的效应大小范围从小型到大型。使用介质效应值(0.25)作为指导,这需要一个样本容量约130。这凸显了需要大型的多中心临床试验中为这个客户组的治疗机制。进一步说明与本研究相关的“治疗”像往常一样通过EPPIC服务可能被认为是一个自信,高度支持的方法,包括常规病例管理、集团项目,就业和法律援助,通过危机评估和治疗团队推广,分流和专家住院单位。由于这是一个综合项目为客户和他们的家人的支持,就很难观察到额外的好处与特定的干预措施(例如,28,30.])。这意味着任何优势的氯氮平的组合和CBT可能更明显更少资源充足的临床服务,依赖药物治疗更高的地方。无论如何,进一步大规模的多中心临床试验中需要明确建立这些治疗方法的效用在难治性精神病患者。

感兴趣的宣言

这项研究是维多利亚时代的政府支持的健康促进基金会和诺华。诺华公司人员没有参与这项研究设计、数据分析,或出版。惠普元进行统计分析和协议可以从j·爱德华兹获得。

确认

作者承认的贡献n . James t·兰伯特·h·杰克逊,m .密封m . Davern异食癖,r·贝尔d·迪克·c·班尼特,肯普顿,w . Gekle d .哎呀,m·兰伯特l .画线,r·珀塞尔和k·哈勒姆。