文摘

人类前额叶皮层的产后成熟少突胶质细胞的数量大幅度增加。以前,我们报告数值的少突胶质细胞密度降低精神分裂症和情感障碍的前额叶皮层。获得进一步的了解少突胶质细胞在精神分裂症的发病机理中的作用和情绪障碍,我们检查了年龄对少突胶质细胞的数量的影响前额叶皮层在精神分裂症、双相情感障碍,重度抑郁症。我们揭示了与年龄相关的数值少突胶质细胞密度增加第六层和邻近白质BA10和英航9在正常控制而不是精神分裂症、双相情感障碍,重度抑郁症。缺乏正常的少突胶质细胞的数量增加灰质和白质精神分裂症和情感障碍随着年龄的增长表明,与年龄相关的过程少突细胞增加精神分裂症和情感障碍中特异表达。

1。介绍

分离在不同的大脑区域被认为有助于神经网络的功能异常和被假定是精神分裂症的病理生理学(中心1- - - - - -3]。这些连接异常的神经生物学基质仍然未知,但最近的证据表明,在髓鞘形成和改变少突细胞数量和功能异常可能是精神分裂症突出贡献者。间接证据扰动结构连接在精神分裂症已经获得功能神经成像和电生理学的研究。成像和后期研究提供的证据表明,精神分裂症患者融合提供额叶髓鞘形成的过程。

越来越多的证据表明,扰动连接在精神分裂症、髓鞘病理学一直是最近的后期研究的目标。少突胶质细胞髓鞘的生产至关重要,髓鞘形成干扰可能造成不正常的少突胶质细胞或oligodendroglial细胞数量减少。许多后期研究关注的调查数字密度oligodendroglial细胞和髓鞘结构变化表。证据少突胶质细胞和髓鞘的参与精神分裂症的病理生理学来自分析后期组织主题与精神分裂症使用蛋白(4,5和基因表达的研究5- - - - - -11],光,和电子显微镜研究[12- - - - - -14,体内神经影像学研究[15- - - - - -19]。

在精神分裂症的第一个直接证据少突细胞赤字获得执行的一系列研究在我们的实验室12,13,20.]。

我们使用了斯坦利大脑收集估计Nv的少突胶质细胞在脑额叶前部皮层(BA9)精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症和我们自己的精神健康研究中心的大脑收集估计数值密度(Nv)的少突胶质细胞在脑额叶前部皮层(BA10)精神分裂症。减少Nv的少突胶质细胞中检测出BA9第六层中精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症13)和第六层BA10和邻近白质中精神分裂症(21]。同样,进行stereologic分析数字,密度,和少突胶质细胞的空间分布,霍夫et al。22]还发现总数减少皮质层三世和白质相比,精神分裂症患者的额上回控制情况。

在另一个的形态学研究中,我们演示了层V BA10毛细管周少突胶质细胞数量减少前额叶皮层在精神分裂症23]。我们还发现毛细管周少突胶质细胞的数量单位积极毛细管长度,明显与年龄对照组但不是精神分裂症组(23]。

只有几个数据的影响年龄Nv的少突胶质细胞在正常控制和精神疾病。拜恩et al。24斯坦利)使用大脑收集了大量赤字的少突胶质细胞在精神分裂症和双相情感障碍的丘脑核。两个精神病组与正常对照组表现出与年龄有关的衰减增加少突胶质细胞的数量。

有一个明显的颞髓鞘形成与精神分裂症的发病之间的关系。髓鞘形成在额叶和颞叶脑区始终与精神分裂症的病理生理学,相应发生在青春后期到成年早期精神分裂症发病的发病高峰紧密(25- - - - - -30.]。

我们假设年龄Nv的少突胶质细胞的影响可能不同的控制和精神团体。这项研究的目的是揭示年龄对数值少突胶质细胞密度的影响在两个脑前额叶皮层collections-Stanley基金会神经病理学协会(SFNC)和心理健康研究中心(MHRC)集合更多地了解的起源之前发现赤字oligodendroglial前额叶皮层细胞的主要精神疾病。

2。方法

SFNC由60个主题:15精神分裂症、15双相情感障碍,15抑郁症,15控制的影响。临床记录得到,从SFNC dsm - iv诊断是由精神科医生。在每种情况下进行常规神经病理检查也从SFNC神经病理学家。人口数据表1。

表1
SFNC大脑的人口数据集合。

MHRC大脑收藏64主题:32精神分裂症和32个正常对照组受试者的年龄、性别、和后期延迟。大脑得到这个集合内短后期延迟(平均6 h)。伦理性考量在获取和使用人类尸体解剖材料被MHRC伦理委员会的通知,俄罗斯医学科学院。同意解剖和研究来自家庭成员。人口数据表2。临床记录得到,并从MHRC icd - 10诊断是由精神科医生。精神分裂症组的死因是一样的控制:冠状动脉血管疾病,肺栓塞、心肌梗塞,肺炎,和心脏衰竭。大脑被排除在研究是否有神经损伤的证据,中风,大量的药物或酒精滥用,或如果有更改阿尔茨海默氏症或帕金森病的特征。只有大脑的左半球被研究。

表2
MHRC大脑的人口数据集合。

少突胶质细胞的估计Nv BA9和10 BA10石蜡切片μ米厚度得到从每种情况下使用系统的随机抽样31日]。部分是尼氏小染色根据标准的方法。BA9和BA10验证了我们使用形态学标准由Rajkowska建立和Goldman-Rakic [32]。第六层是由其V层之间的位置,其中包含大型锥体神经元,相邻的白质。Oligodendroglial细胞被确定为概要文件和一个小圆核,与人口和同质的染色和细胞质的狭窄的边缘33]。在类似的研究22等),关闭之间的协议是发现概要文件和采用少突胶质细胞。十个部分从每个大脑被用于估计Nv的少突胶质细胞在第六层和相邻的白质。Nv oligodendrogliocytes估计的光学解剖器方法(34]。部分被认为使用卡尔蔡司Axio成像仪M1光学显微镜100×(附加= 1.40)油浸物镜,这是通过AxioCam连接MRc5数码相机视频监视器。光学切片AxioVision模块Z堆栈用于创建系列Z堆栈的图像。一个无偏采样帧(帧大小0.05×0.065毫米= 0.00325毫米2)的图像叠加在第六层和相邻白质随机启动,10个字段相等的时间间隔(三帧)字段之间,从每个部分计算,和100字段/每种情况统计。一百解剖器计算每层六世和每白质每箱100解剖器。计算砖的厚度是0.75μm,光学解剖器的总厚度是6.75μ米与警卫和风箱~0.5μm。

数值oligodendroglial细胞密度(Nv)估计使用公式:Nv=Q / v(说),在哪里问是细胞核的平均数量统计每解剖器吗v(dis)的体积disector: ,在那里“一个”框架和领域“h”是解剖器高度。Nv oligodendroglial细胞被估计为0.001毫米的oligodendroglial细胞数量3。值oligodendroglial密度误差系数估计在第六层和相邻的白质都低,与集团平均分数< 2.5%为白质第六层和< 1%。

毛细管周少突胶质细胞的数量估计BA10 (V)层20毫米厚度的30石蜡切片是准备从每个案件。十个部分的系列在系统随机抽样的方式进行分析。这些部分是沾Luxol-fast蓝色和甲酚紫可视化的毛细血管和毛细管周少突胶质细胞。BA10验证,第五层被认定为包含大锥体神经元。卡尔蔡司Axio形象M1光学显微镜25/0.45客观,这是通过AxioCam连接MRc5数码相机视频监控使用。十直线毛细管段层V系统随机抽样从每个部分。通过这种方式,每大脑100直线毛细管段被取样,共计3200毛细管段每组采样。每个区段的长度测量,可见少突胶质细胞的数量与每段数,和少突细胞密度表示为少突胶质细胞的数量每0.01毫米毛细管长度。

统计分析了使用Windows (StatSoft STATISTICA 6软件包。美国俄克拉荷马州,Tusla)。比较少突胶质细胞的数量在精神分裂症和正常对照组年龄进行使用多元线性回归分析。统计组患者和对照组之间比较是用单向方差分析(方差分析)。

3所示。结果与讨论

回归分析来研究少突胶质细胞的年龄和Nv显示之间的关系在控制一个重要诊断年龄交互BA9第六层( , , 在邻近白质)和( , , )。相比之下,没有一个与年龄有关的变化显示在精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症(所有 )(表3)(图1)。

表3
回归Nv的少突胶质细胞在BA9年龄。
(一)
(一)
(b)
(b)
图1
情节总结BA9回归分析的结果。之间存在显著的正相关关系Nv的少突胶质细胞和年龄控制在第六层( = 。 0 0 7 )(a)和邻近白质( = 。 0 3 )(b)但没有显著相关性精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症。

回归分析的少突胶质细胞的神经松驰剂用量和Nv之间的关系精神分裂症病例显示没有明显的精神安定剂BA9年龄交互层六世( , , 在邻近白质)和( , , )。同样,没有明显精神安定剂按年龄BA9交互在第六层的双相情感障碍( , , 在邻近白质)和( , , )。

回归分析来研究少突胶质细胞的年龄和Nv显示之间的关系在控制一个重要诊断年龄交互BA10第六层( , , )和邻近白质( , , )。相比之下,没有一个有意义的老年性改变显示精神分裂症( , , , 职责。)(表4)(图2)。

表4
回归Nv的少突胶质细胞在BA10年龄。
(一)
(一)
(b)
(b)
图2
情节总结BA10回归分析的结果。之间存在显著的正相关关系Nv的少突胶质细胞和年龄控制在第六层( = 。 0 1 5 )(a)和邻近白质( = 。 0 0 1 )(b)但在精神分裂症无显著相关性。

回归分析研究少突胶质细胞的神经松驰剂用量和Nv之间的关系在精神分裂症显示没有明显的精神安定剂BA10年龄交互层六世( , , 在邻近白质)和( , , )。

比较年轻的子组(< 50岁)和老年病人与年轻和老年人(> 50年)控制显示,只有老年精神分裂症患者显著降低少突细胞数量比老年人控制(BA10第六层( , , 在邻近白质)),( , , 在BA9),第六层( , , )(数据3(一个),3 (b)和3 (c))。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图3
情节总结的结果比较年轻和年长的病人组与年轻的和年长的控制。

少突细胞密度显著降低只被发现在年轻的双相情感障碍患者比年轻的控件( , , )(图3 (d))。

我们的研究结果显示显著的增加与年龄相关的Nv的少突胶质细胞在第六层和白质BA9和BA10对照组。感兴趣的注意的是,先前与年龄相关的增加数量的毛细管周少突胶质细胞在第五层,在BA10还显示在控制23]。值得注意的是,这种增加与精神病学组没有被观察到。

我们的结果在正常对照组与成像研究的结果是一致的髓鞘形成正常的科目。Bartzokis et al。19)报道,正常成年与年龄相关的额叶和颞叶的发展与精神分裂症在成人中特异表达主要是由于缺乏正常的髓鞘形成。范·哈伦的et al。35)提出,在精神分裂症患者脑灰质体积损失表现为缺乏正常的曲线轨迹的体积变化出现在健康受试者的年龄。这些数据连同后期研究的结果表明,增加与年龄相关的少突细胞数量和进步的髓鞘形成正常对照组中体现在精神病人可能被中断。显著减少与年龄有关的部分各向异性,在额叶白质体积逐步递减,和白质病变和症状的严重程度之间的关系被发现精神分裂症患者与控制(36- - - - - -39]。我们的结果也同意在猴子的大脑皮层(获得的数据40)大幅增加在少突胶质细胞的数量被发现在猴子的寿命。少突细胞的数量的增加与衰老已经在视神经也报道,在视觉皮层41,42]。的严重程度与年龄相关的髓鞘改变视觉皮层与认知障碍显著相关指数,由于减少了沿着影响神经纤维传导速度(42,43]。

少突胶质细胞数目的增加和广泛的人类大脑的髓鞘形成使髓维修尤其重要的支持我们的高认知加工速度(19,44]。重要的是,减少不同白质束的分数各向异性与认知障碍(45- - - - - -49]。因此,这些数据与我们的研究结果表明,少突细胞密度的下降可能与认知功能障碍在精神分裂症和双相情感障碍。

在目前的研究中,只有老年精神分裂症患者显著降低少突细胞数量比的控制。老年精神分裂症患者经常出现更严重的认知障碍,年轻人。在这些主题报道分数各向异性减少额颞叶簇与额叶灰质减少和“额”认知障碍(50),尽管Frisoni et al。51]发现眶额/扣带地区较低的灰质体积老年精神分裂症患者与认知异常无关。神经影像学研究表明较低的前额叶灰质体积在慢性精神分裂症但不是在首发精神分裂症患者52]。慢性精神分裂症患者显示广泛的皮质萎缩,特别是影响前额叶皮层(53- - - - - -56),降低分数各向异性在thalamofrontal白质(57),低水平的谷氨酸/谷氨酰胺和N-acetylaspartate与健康对照组相比,首发病人58),老年精神分裂症患者的异常表达NMDA受体亚基(59,低灌注的前额叶皮层(60]。

相反,前额叶皮层的灰质和白质体积仅是小得多的年轻成人双相情感障碍患者相对于健康对照组(61年- - - - - -64年]。减少N-acetylaspartate中检测出年轻的双相患者的背外侧前额叶皮层(65年]。这些发现表明,前额叶白质异常出现早在双相情感障碍,可能主要由轴突的混乱,和白质病变可能代表双相情感障碍的早期标志(66年]。

我们的结果少突细胞密度显著降低被发现在年轻的双相情感障碍患者比年轻的控制协议,这些体内数据。他们也符合其他后期研究获得的数据报道,双相情感障碍患者证明减少额皮层的神经元大小(67年)和减少少突细胞密度在前额叶皮层13,14)和数量、大小和密度的神经胶质细胞(68年- - - - - -70年]。

成熟的少突胶质细胞是受遗传和表观遗传因素的影响。DNA微阵列分析少突细胞和myelin-related差别反复证明了对这些基因(6,8]。大部分的这些数据是在西奈山上获得包含大部分老年人和斯坦利集合。另一方面,Mitkus et al。71年)使用含有年轻的大脑收集例精神分裂症和控制的差别没有确认对这些oligodendrocyte-related基因,但他们发现,个人携带风险等位基因在oligodendrocyte-related基因转录水平相对较低。DTI受试者患双相情感障碍的研究显示减少分数各向异性在额上大片72年)和灰质密度下降。双相情感障碍和精神分裂症共同染色体易感性位点和许多risk-promoting基因。因此,这些数据说明遗传因素的重要性在精神分裂症和双相情感障碍少突细胞异常。

最近,表观遗传机制促进少突细胞发展、成熟和衰老已报告(73年]。感兴趣的注意,Iwamoto et al。10]BA10斯坦利的大脑前额叶皮层的收集发现减少的表达袜10,oligodendrocyte-specific转录因子,DNA甲基化状态的袜10之间的相关性和少突细胞功能障碍在差别与其对这些精神分裂症。众所周知,少突胶质细胞氧化应激(非常敏感69年,74年,75年)和谷氨酸毒性(69年,76年]。过度释放谷氨酸被发现在精神分裂症患者77年),尤其是在精神分裂症患者认知障碍和阴性症状(78年]。许多基因改良精神分裂症患者的大脑中与谷胱甘肽和氧化应激通路(79年]。表观遗传的数据提供证据和内在因素在精神分裂症少突细胞功能障碍。

额叶和颞叶白质数量继续增加在人类在生命的前五年(80年- - - - - -82年]。自然的融合和遗传危险因素在精神分裂症和双相情感障碍这方面可能有助于解释的这种脆弱性少突胶质细胞在这些疾病69年]。最近的研究表明,异常的发展少突胶质细胞参与精神分裂症的病理生理学。Katsel et al。83年)表明,在精神分裂症oligodendroglial赤字可能与干扰正常的细胞周期基因和蛋白质表达模式。大麦et al。84年]发现基因表达后终端少突胶质细胞的分化倾向于较低的信使rna表达水平与正常对照组相比,主题与精神分裂症。Kern et al。85年]报道赤字少突细胞和髓鞘基因的表达与少突胶质细胞的数量的减少和细胞周期的异常标记在精神分裂症的一些大脑区域。

一些研究表明,慢性治疗抗精神病药物可能会影响大脑形态学(86年- - - - - -88年]。然而,我们没有发现安定治疗对Nv的少突胶质细胞的影响精神分裂症和双相情感障碍组和显示缺乏这个参数与年龄相关的增加不安定治疗抑郁症组。另一方面,保护作用的精神安定剂寡树突胶质细胞已报告(89年,90年]。因此,我们建议减少报道少突细胞密度在精神分裂症和情绪障碍相关疾病。

少突胶质细胞形成又一波的神经发生,他们表现出选择性的脆弱性对细胞死亡刺激取决于他们的发展阶段91年]。Gritti et al。92年发现年龄和全区道定量细胞成分的变化神经干细胞的后代(减少数量的神经元和少突胶质细胞;增加astroglial细胞)的数量。老化对形态学特性产生影响,数字,和发育调节oligodendroglial祖细胞在大鼠中枢神经系统(93年]。感兴趣的注意,神经干细胞增殖减少精神分裂症,但不是在抑郁94年,氟哌啶醇刺激少突胶质细胞前体(扩散90年]。贝奈斯(95年)建议推迟髓鞘形成在精神分裂症患者前额叶皮层。Akbarian et al。96年,97年]报道分布不均的间隙在额叶和颞叶白质神经元精神分裂症。数据表明,神经发育异常出现在至少一群精神病人。因为年轻精神分裂症患者目前的研究表明减少Nv的少突胶质细胞,虽然没有明显的,我们假设少突胶质细胞的赤字可能开始在大脑发育,继续成为老年精神分裂症患者的重要。

必须指出这项研究的一些局限性。首先,平均年龄在双相情感障碍是低于精神分裂症组。第二,样品需要由雄性和雌性,有明确的证据表明,这个时机,当然,和精神分裂症的临床特征是体现在男性和女性完全不同,这可能与大脑的差异。未来的研究还需要包括首发精神病患者的评估,提供一个样本的有限接触精神病人的药物。它也将成为重要的评价具有代表性的正常对照组在年龄、白质随着年龄的变化,这种变化可能是完全不同的病态人群,如精神分裂症。未来的DTI研究也需要包括其他成像技术,突出白质病态,如质子光谱、磁化传递技术,和弛豫时间测量。此外,此类研究应符合功能性核磁共振成像和正电子成像为了描述和更为全面地了解了功能性和结构性异常精神分裂症。尽管性别比率没有精确匹配,先前的研究未能与性别和扩散张量成像的措施。

4所示。结论

总之,该研究凸显了包含年龄影响成像的重要性和后期研究为进一步研究白质异常的重大精神疾病。

利益冲突

作者没有利益冲突与任何商业或其他关联与提交的文章。

承认

作者表达自己的感激之情的斯坦利医学研究所支持这项工作。