文摘
客观的。恶性骨巨细胞瘤的骨(mGCTB)分为初级(与传统GCTB)或中级(放射治疗或其他治疗后)。Denosumab疗法已被建议在二级mGCTB的病因中发挥作用。在这种情况下从三级转诊肉瘤中心系列,我们旨在找到特色的恶性转化GCTB在不同成像模式。此外,我们评估denosumab治疗的持续时间和延迟时间对恶性肿瘤的发展。方法。从组织病理学数据库搜索,6例病理证实为最初的传统与二级mGCTB GCTB随后。结果。时mGCTB诊断,2例服用denosumab, 2 denosumab和手术,1与多个刮除术和放射治疗,并与手术只有1。在4 denosumab治疗患者,恶性转化的平均延迟时间是7个月(范围2 - 11个月)。影像学表现可疑恶性转化相关denosumab治疗没有骨基质的形成和没有大脑皮层形成CT,甚至稳定或增加软组织组件的大小。结论。在二级mGCTB 4 denosumab患者,发生在治疗开始后的第一年。Radiotherapy-associated mGCTB有较长的延迟时间比denosumab-associated mGCTB。密切的临床和影像学随访期间的第一个月denosumab治疗是关键,mGCTB倾向于快速的攻击行为,类似于其他高档肉瘤。Nonresponders应该(重新)评估他们的常规GCTB初步诊断。
1。介绍
骨巨细胞瘤骨(GCTB)通常发生在年轻人20至40岁后关闭弗西斯。GCTB起源于epi-metaphysis和延伸到软骨下骨板(1]。2020年世卫组织分类的软组织和骨肿瘤2)定义GCTB本地侵略性的肿瘤,很少通过。进一步划分是分为两个亚型:常规和恶性GCTB。传统GCTB包含三个电池类型:肿瘤单核基质细胞,巨噬细胞,osteoclast-like巨大细胞。肿瘤核因子单核基质细胞表达受体激活kappa-B配体(RANKL)结合秩受体在破骨细胞前体。通过RANK-RANKL这些细胞信号通路诱导破骨细胞的形成使典型的溶骨的出现肿瘤(3]。GCTB的发病率是1.66每百万居民,每年根据全国病理数据库在荷兰学习。5年研究期间,从2009年1月到2013年12月,共有138个新病例GCTB被发现,只有1例恶性GCTB [1]。
H3F3A基因突变检测到至少在巨细胞瘤的95%,和90%的这些突变由H3.3 pGly34Trp突变(2]。H3.3 pGly34Trp (H3G34W)免疫组织化学是一个可靠的代理的标志分子分析(4]。骨肿瘤的上下文中,这个标志是GCTB非常具体。
主要治疗GCTB是手术切除。局部复发的速度取决于手术的类型和范围从10 - 50%,与当地佐剂刮除术为5%,广泛切除(5- - - - - -9]。医学治疗GCTB包括denosumab,单克隆抗体结合RANKL和抑制骨破坏和骨质溶解(3]。组织学检查denosumab诱发intralesional沉积的骨骼有很强的消耗巨大的细胞。治疗后早期,细胞性高,随意的骨沉积,而长期治疗后细胞性降低而新骨沉积广泛、圆绳或长,曲线阵列(10]。因此,在治疗后的形态是可变的,可以像骨肉瘤,虽然核异型性明显,有丝分裂活动,渗透现有骨缺席的10]。
新辅助治疗denosumab相关的情况下手术切除可能导致严重的发病率(如关节重建或截肢)和三个月的短期治疗促进肿瘤手术,减少疼痛(11]。长期denosumab可能作为主要治疗不可切除的肿瘤病人(通常在脊柱或骶骨)。Denosumab治疗已被证明限制肿瘤恶化,减少肿瘤大小,增加骨形成和骨矿物质密度,减轻疼痛,改善功能状态(5,6,12,13]。
恶性肿瘤在GCTB (mGCTB)是由世卫组织分类分类为主(结节高度多形性,肿瘤单核细胞发生与别样的传统GCTB)或二级(发生在治疗后通常涉及放射治疗)2]。在二级恶性转变,传统GCTB可能是也可能不是可检测(2,14- - - - - -16]。恶性组件没有具体的组织学特点和可能有一个未分化肉瘤或一个骨肉瘤的扩张或成骨细胞的功能2,8,16]。Tahir mGCTB等人最近回顾了文献,发现在二级mGCTB,形态亚型在骨肉瘤58%,纤维肉瘤的32%,未分化的多形性肉瘤的10% (N= 84例)(17]。在mGCTB H3G34W突变可以保留或缺席(2,18- - - - - -20.]。强劲p53的表达被描述的一个子集二级mGCTB [2]。
有一个正在进行的讨论denosumab mGCTB的危险因素。最大的前瞻性临床试验日期(n= 532)报道,1%的在GCTB肉瘤的转换确诊患者denosumab (13]。几例肉瘤的转型复发性分别描述了GCTB在胫骨转变为高档多形性肉瘤denosumab治疗[13个月后21,在坐骨转变为高档骨肉瘤治疗6个月后(18]。然而,是否肉瘤的转型(复发)GCTB因果或巧合现象对于使用denosumab尚不清楚这些情况,和还没有生物存在的假设来解释之间的关系denosumab治疗和恶性转化。
系列在这种情况下,我们的目标是提供一个概述mGCTB病人从我们的三级转诊中心(莱顿大学医学中心)。我们的目标是找到独特的成像特性的恶性转化GCTB在不同的模式。此外,我们将评估denosumab治疗的持续时间作为次要的恶性转化的可能的危险因素和评审滞后时间恶性肿瘤的发展。
2。方法
LUMC病理学数据库搜索的诊断与非典型特征和mGCTB GCTB使用诊断代码。17个潜在病例发现和审查的情况下进行放射检查(由两个MSK的肿瘤放射科医生,在任一瞬间,ANC)及基质(由两个骨与软组织肿瘤病理学家,AHGC和JVMGB)。临床肿瘤学家(HG)回顾了病史包括denosumab获得治疗的持续时间和时间间隔在恶性病变的诊断(延迟时间)。一个整形外科医生(LvdH)回顾了医学图表疼痛或新的功能障碍的症状前恶性转变。所有样本处理根据伦理指南中所描述的“代码为适当的二次使用人体组织在荷兰,”正如莱顿大学医学中心伦理委员会批准。知情同意是来自研究对象(通过荷兰骨肿瘤委员会和LUMC生物),或者如果他们已故,最亲的亲戚给了同意。分子分析(H3G34W免疫或目标门店)进行活检样本和切除标本之前和之后的恶性转变取决于样品的可用性。
至于放射性评估的情况下,传统的图像(x射线),计算机断层扫描(CT),18pet - ct机F-FDG-positron发射tomography-CT()和磁共振成像(MRI)是根据可用性在我们的考虑LUMC pac(有些病人是从其他地方引用)。辐射特性的恶性GCTB被描述为我们旨在找到独特的成像特性恶性转变。所有病例在多学科共识会议期间讨论。
病例分为初级和二级mGCTB根据2020年世界卫生组织标准:主要mGCTB由结节的肉瘤的增长将传统GCTB区,和二级mGCTB肉瘤的增长是发生在先前记录的良性GCTB治疗后(2,14,22]。子组的二次恶性GCTB是基于风险因素,如手术,放疗,denosumab或两个或两个以上的这些风险因素的结合。标准用来区分mGCTB从传统denosumab相关治疗GCTB包括核异型性的变化(特别是hyperchromasia),高的有丝分裂活动,非典型细胞有丝分裂,广泛坏死,渗透现有骨(2,10]。值得注意的是,我们没有包括的其他骨肉瘤窝藏H3G34W突变成系列,如果他们组织学GCTB无关的,因为它是目前不清楚这些代表恶性GCTB [2]。
3所示。结果
17潜力的情况下,六被定义为mGCTB后病理检查。表的情况下给出的概述1。的平均年龄是42岁(范围27-55)时GCTB诊断。5个6个病人(83%)是女性。肿瘤站点股骨远端(n= 2),睑板舟状(n= 1),髂骨(n= 1)、骶骨(n= 1),腰椎(n= 1)。
所有病例辅助mGCTB。mGCTB诊断前的确认,4 6例报道的疼痛和功能障碍的增加;2接受定期安排后续成像和2患者成像比早些时候执行定期门诊访问计划由于临床投诉。mGCTB诊断的时候,两个病人接受denosumab,两个denosumab和手术,一个与多个刮除术由于其次是放射治疗、复发,1例手术治疗。在所有四个denosumab治疗病人,平均延迟时间之间denosumab治疗和恶性转化的开始是7个月(范围2 - 11个月)。子群的处理只denosumab (n= 2),平均延迟时间是6.5个月(范围2 - 11个月)。两个病人手术和denosumab,平均延迟时间是7.5个月(范围5 - 10个月)。与电磁辐射恶性GCTB滞后时间为13年。病人接受外科手术之间只有9个月的潜伏期和mGCTB诊断。临床结果如表所示1。
只有两个的6例显示原发肿瘤的影像学表现位置怀疑恶变,即使回顾性分析与组织病理学的指导。第二种情况提出了新的肿瘤位置,即。脊柱转移的其他地方。成像特性可疑恶性转变在例1和3。下面更详细地描述这些情况下(以及在表2)。在其他两个情况下,mGCTB被授予发现类似于局部复发(例4和6)。混合反应denosumab指出,以防5显示骨沉积和大脑皮层形成后denosumab CT,但没有减少肿瘤大小。指向恶性转化成像特点按形态分组表3。肌肉骨骼放射科医生,重要发现指向恶性转变是:缺乏骨基质形成和大脑皮层形成CT,稳定或增加软组织组件的大小对CT或MRI在denosumab治疗。
3.1。案例1
x射线在报告显示溶骨的肿瘤与皮质破坏在左髂翼(图1(a))。基线MRI T2轴向证交所加权序列显示的肿瘤在左后部的髂翼中央坏死和外围厚低信号强度rim(图1(b))。T1 SPIR对比显示增强的主要肿瘤边缘,除了增强相邻骨髓水肿的骶骨和髂骨(图1(c))。传统的诊断GCTB (H3G34W积极)在CT引导穿刺活检(数据1(f)和1(g)),其次是denosumab治疗的开始。CT扫描表现5和8个月后开始denosumab治疗显示没有减少肿瘤大小和增加肿瘤密度(数字1(d)和1(e))。此外,没有形成厚的边缘皮层和皮质破坏的多个病灶持续治疗期间。基于这些令人担忧的辐射特性,进行切除和mGCTB的诊断确认。组织学与扩大切除的时候显示非典型细胞细胞核浓染,分散的肿瘤细胞,肿瘤的不典型细胞有丝分裂,和沉积类骨质。基质细胞仍阳性H3G34W(数据1(h)和1(我))。
3.2。案例3
x射线的初步报告显示远端股骨meta-epiphysis复杂的溶骨的病变的关节内的病理性骨折,外固定(图执行2(a))。皮质扇形边出现在CT和没有指出(数据矩阵的形成2(b)和2(c))。MRI显示高信号强度在t1影像,部分原因是骨折后出血。t2加权图像显示异构质量主要是高信号强度。质量后软组织和关节内的扩展的肿瘤被发现在场的前外侧(图片没有显示,由于质量差)。活检证实的诊断常规GCTB(数字2(d) -2(f))。病人治疗性刮宫和水泥和断裂与接骨板固定。膝盖的随访CT执行1年之后,新骨质溶解的内侧皮质破坏的水泥,解读为局部复发(图3(a))。病人因此开始denosumab治疗。denosumab 10个月后,CT显示发展成一个大内侧软组织质量由不规则的大脑皮层。endomedullary组件的骨质密度的局部复发是最有可能由于denosumab增加。然而,增加软组织内质量有新的类骨质矩阵形成向近端,可疑恶性转变在GCTB(图3(b))。全体进行切除,宏观的切除标本(图3(c))和术前矢状面CT图像格式(图3(d))显示相应的骨基质形成endomedullary(星号)和类骨质沉积后中的新的软组织肿块。组织学全体切除时显示出现细胞肉瘤的梭形细胞增殖和肿瘤坏死和肿瘤类骨质的形成。符合一个高档骨肉瘤组织学特性(数据3(e)和3(f))。endomedullary的类骨质沉积更经常在外观和肉瘤样的进展的标准并不满足。因此这个装有denosumab诱导变化。
4所示。讨论
6例二次mGCTB报告包含成像特性对3例,肉瘤的转型。一次显示一个混合反应denosumab治疗,剩下的两个显示结果符合一个局部复发。关键成像发现可疑恶性转化相关denosumab治疗缺乏骨基质的形成与大脑皮层形成CT,稳定或增加软组织组件的大小对CT或MRI在denosumab治疗。
不管denosumab的协会,发现应该警惕恶性转化的放射学家认为GCTB领域的新皮质破坏,一个新的软组织质量,本地化即新肿瘤。(nonpulmonary)转移。
x光发现可疑为二级mGCTB前面描述,包括独特的边界和软组织质量(75%的病例)中,和皮质突破(83%的病例)14),证实了Domovitov和希利在2010年15]。分级肿瘤作为Campanacci三级x射线不区分积极的传统与mGCTB [17,24]。在这两项研究没有CT或MRI特征,denosumab治疗并没有考虑(14,15]。
二级mGCTB可能会出现两种截然不同的肿瘤CT组件:前一个病例报告显示低密度组件,组织学上对应的一个高档肉瘤和高密度组件与传统领域GCTB denosumab治疗的变化相关。延迟时间是13个月21]。本例中3不同组件与肉瘤的转换不是溶骨的而是显示矩阵类骨质形成,毗邻预期denosumab传统GCTB组件的变化。
冢本等人提出的二次mGCTB滞后时间的6个月后开始denosumab疗法。CT扫描表现当时显示定义糟糕的成骨细胞的质量增大,和一个活检确诊高档肉瘤(18]。
总之,经济增长而不是减少肿瘤的大小denosumab治疗期间是指向一个标志恶性转化,这可以作为一个礼物溶骨的成骨细胞的病变。
之间的平均延迟时间开始denosumab治疗和恶性转化是7个月(范围2 - 11个月)。这是按照以前公布的情况下,延迟时间从6到13个月(17,18,22]。系列在我们的例子中,没有临床相关的患者之间的平均延迟时间差异denosumab只与患者手术和denosumab。
手术是唯一的一个案例中风险因素恶性转变经历了刮除术与骨移植和mGCTB的延迟时间是9个月。假说来解释手术mGCTB作为唯一的危险因素可能是松质骨移植,应用的边界死骨形成恶性肿瘤病灶。这对骨肉瘤相关机制提出了梗死[14,25]。
电磁辐射的情况mGCTB有13年的滞后时间,与文学、协议,radiotherapy-associated mGCTB被证明有一个较长的滞后时间比denosumab-associated肉瘤的变换,平均八年(14,16,26,27]。
在我们的例子中系列5 6例女性,更大比例的女性影响二级mGCTB是依照以前的出版物15,26),但男性的优势在二级mGCTB已经被其他人发现了(14,24]。
在4 6例,H3G34W突变出现在诊断时的中等mGCTB。失去了在一个案例中突变(例3),和有一个案例中缺失数据的恶性转化(例4)。随着H3G34W突变可能保留或迷失在二级mGCTB [20.),它是评估的关键组织从传统的诊断GCTB防止误分类。
误诊的主要mGCTB传统GCTB是一个重要的现象,在最近的一些出版物(已解决24,28]。因此,二级mGCTB系列在我们的例子中,两个有经验的骨肿瘤病理学家检查所有可用的活检,刮除术,切除标本验证传统GCTB和确诊的主要表现在所有6例。然而,我们不能完全排除抽样误差的情况下只有活检材料出席第一诊断的时候,这可能是一个原因,在我们的情况下误分类。此外,在案例3中,没有进行活检时局部复发。Denosumab治疗开始,mGCTB证明经过10个月的医疗时切除。因此,我们无法证明一个协会二级mGCTB denosumab在这种情况下。
本系列案件的一个限制是,成像是在多个中心和不执行标准化的骨肿瘤MRI扫描协议包括弥散加权成像和动态对比增强的序列。不幸的是,所有的情况下在我们的系列,灌注成像在多个时间点完成。我们没有有多个时间点可用的磁共振评估SUV马克斯随着时间的推移denosumab治疗。众所周知,没有减少SUV马克斯pet - ct机对怀疑为恶性转变GCTB [5,23]。
5。结论
只有50%的情况下,恶性病变的放射学研究结果表明,即使回顾性评估与组织病理学。在五个系列6个病人提出了在这种情况下,发生恶性转变(二级mGCTB)开始后第一年内denosumab治疗或手术。这些发现压力接近临床和影像学随访的重要性denosumab治疗GCTB在第一个月后,当mGCTB趋于快速攻击行为,类似于其他高档肉瘤。的诊断是基于组织学放射学是不够的。
医疗肿瘤学家和放射科医生发挥重要作用在这些复杂情况下的监测。denosumab治疗,没有预期的疼痛在第一个月后开始治疗,甚至新的或疼痛有关,进一步保证或增加新的诊断评估肿瘤(13,28]。除此之外,如果已知成像denosumab治疗反应不发生8 - 12周后,我们建议短间隔随访4周后(例如,重复CT)在没有响应的情况下,需要重复活检。
数据可用性
放射学和组织病理学数据用于支持本研究的结果包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
在任一瞬间执行的概念和设计研究,起草了手稿,收集,审查所有辐射数据。AHGC进行组织病理学和分子病理数据审查,修改,和批准的手稿。非国大回顾了辐射数据,修订和批准的手稿。LvdH MAJvdS获得骨科临床数据,修订和批准的手稿。HG获得临床资料、修订和批准的手稿。JVMGB进行组织病理学和分子病理数据,研究的设计,修改,和批准的手稿。
确认
作者要感谢k Szuhai的支持和g . Kracht他帮忙准备的插图。