文摘

背景。标准治疗局部软组织肉瘤(STS)宽,limb-sparing切除。中级或高级肿瘤(neo)辅助治疗经常添加到治疗计划。在这项研究中,数据从荷兰全国数据库用于(1)评估围手术期管理STS是否遵循ESMO指南,(2)描述总生存期(OS)的预后因素,和(3)评估围手术期治疗和生存之间的关系。方法。所有中级或高级,本地化STS情况下,接受手术和诊断在2000年至2017年之间,被确定在荷兰癌症登记处(NCR)数据库。与人口统计变量、治疗和生存数据。kaplan meier生存曲线估计的方法和预后的影响因素对操作系统是一个多变量Cox回归分析评估。结果。共有4957名患者被发现。更有男性(54.7%)。平均诊断年龄是64年,53.6%的肿瘤是位于四肢。放疗(RT)管理,2481名(50.1%)患者和252例(5.1%)患者围手术期处理系统性化疗。围手术期的总使用RT不显著改变在过去的20年里,但时机是临床指南:术前RT显著增加(2000 - 2008年:3.7%,2009 - 2017:22.3%; ),而使用RT减少术后(2000 - 2008年:45.9%,2009 - 2017:26.1%; )。围手术期化疗的使用略有下降(2000 - 2008年:5.9%,2009 - 2017:4.4%;p= 0.015)。5年的操作系统是59.6%(95%置信区间:58.2—-61.0)。性别、年龄、诊断,肿瘤位置、肿瘤大小、组织学分级、深度、组织分型、手术利润率,和围手术期的使用RT被确定为操作系统的独立的预后因子。结论。术前RT逐渐取代术后RT本地化STS在荷兰。围手术期化疗的使用是近年来罕见而略有下降。确认基线特征和治疗操作系统可能有助于预测未来治疗决定的因素。

1。介绍

软组织肉瘤(STS)组成的一组罕见的间充质来源的肿瘤组织中的几乎任何地方。他们代表了一种异质群体,区别在80组织学亚型1]。由于这种异质性和发病率低,找到最佳的治疗策略一直是一个挑战。手术仍然是最重要的治疗方法本地化STS的形态,与宽,function-sparing切除是主要目标(2- - - - - -4]。(Neo)辅助放射治疗应考虑为中级和高级。患者手术本身通常是留给小(< 5厘米)、肤浅和低级的肿瘤(3]。局部控制率高(5)观察放疗(RT)和手术后。然而,大部分患者仍出现远处转移,最终屈服于他们的疾病6]。因此,多项研究已经进行辅助治疗局部STS (neo),目的是减少遥远的复发,提高患者存活率。围手术期化疗可切除STS的作用仍存在争议。所有可用的最新分析随机证据化疗出版于2008年(7),包括18个试验。Doxorubicin-based化疗导致改善当地的、遥远的,和整体的复发,而没有改善总体存活率为阿霉素单独确认。阿霉素和异环磷酰胺另一方面显示统计学意义,但小总体存活率比没有化疗的治疗。尽管如此,这些好处必须始终权衡与化疗相关的额外的毒性。在过去的十年中,介绍了靶向治疗癌症管理。虽然早期的证据表明这些新生物制剂的作用在可切除的STS新辅助治疗结合RT (8- - - - - -11),进一步的研究是必要的得出明确的结论能够对其安全性和有效性。基于可用的文学,围手术期的治疗指南STS不断更新。最新版本的荷兰STS指南可以追溯到2011年(12]。从那时起,一年两次ESMO STS指南的主要指导方针在荷兰(3]。这些临床指南的发展是否导致实现到诊所以及重大变化结果这种罕见的癌症患者在荷兰仍不清楚。因此,在这项研究中,数据从荷兰癌症登记处(NCR)用来描述为切除围手术期治疗的发展,中间或高档STS在荷兰从2000年到2017年。这个全国性的聚合癌症患者数据集的基础上,健壮的总生存期(OS)和预后因素可以提供,这是额外的本研究的目标。

2。方法

2.1。数据源

在荷兰,有五个专门中心在肉瘤与特定的专业知识。然而,大量的病人仍在周边医院接受治疗。聚合病人数据从所有荷兰医院治疗肉瘤患者在全国注册荷兰癌症登记处(NCR)。入选标准为我们研究所有病人被诊断为患有中间或高档和nonmetastasized STS在2000和2017之间。对于大多数肿瘤来说,分数是基于FNCLCC评分系统。对于其他肿瘤,旧的分级系统从病理学报告或数据被用来确定等级。未知的品位和未分化的肿瘤亚型被视为三级肿瘤和包括在这项研究中。排除标准是腹膜后、腹腔和妇科STSs,所有患者没有接受手术。

2.2。变量

人口数据,处理数据,并得到生存数据。人口数据包括性别、年和年龄在诊断、肿瘤位置、组织学亚型,组织学分级和分期信息。所有的肿瘤都子类型(根据2013年世界卫生组织分类13),而不是2020年的新分类(1),鉴于数据捕获的时间。逻辑回归和Cox回归分析,脂肪肉瘤被细分为黏液样脂肪肉瘤,肉瘤脂肪肉瘤,多形性脂肪肉瘤、脂肪肉瘤号因其独特的临床行为(14]。年龄组“年轻”、“老”和“中间”代表均匀大小的军团基于年龄的诊断。从临床肿瘤大小提取T-stadium disease-score的程度,并从病理肿瘤深度提取T-stadium和/或临床T-stadium。随后,这些肿瘤与未知的肿瘤深度的基础上他们T-stadium位于头部和颈部区域,心,纵隔胸膜,周围神经,男性生殖器(别人),或甲状腺肿瘤被认为具有深深度。这些肿瘤位于皮肤、乳房、女性外生殖器,或阴囊被认为有一个表面的深度。数据由一个变量表达的手术治疗和潜在resurgery表达。如果病人有resurgery,表达的最后一个手术中使用的分析。其他变量被围手术期治疗放疗,全身化疗和靶向治疗。关于生存数据,后续的几天时间,从日期的诊断和手术的日期和病人状态(生/死)进行分析,产生总体生存信息。不幸的是,在NCR局部控制数据没有捕捉到。

2.3。统计分析

所有统计分析与IBM SPSS统计25。描述性统计是用来描述基线特征。平均随访与反向kaplan meier估计方法(15]。测试治疗改变随着时间的推移,进行卡方测试。调查的影响基线因素的机会接收围手术期RT,单变量逻辑回归模型估计。kaplan meier方法被用来估计系统曲线。Log-rank测试是用来评估生存曲线之间的差异。多个罪名被用于五变量缺失值(2013个亚型,肿瘤分级、肿瘤大小、肿瘤深度和手术)的表达。对于每一个估算数据集,Cox模型估计。最后估计汇集了鲁宾的规则16]。没有违反了比例危险的假设对于每个预后因子,评价双对数生存的目视检查。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。人口:基线特征

组包括4957名患者,稍微男性(54.7%,2711名患者)。平均诊断年龄是64岁(IQR 49 - 76年)。大多数肿瘤(53.6%)发生在四肢,下肢是最主要的网站(39.4%)。有更多优质比中间级肿瘤(分别为65.5%和34.5%)。大多数肿瘤都大于5厘米(分别为44.5%和33.4%),和大多数人表面上(分别为51.3%和33.4%)。超过一半的患者接受了R0手术(56.5%),和15.8%的利润率(R1 / R2)有积极的手术。表1概述基线特征。

表1
病人特征等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。
3.2。人口:组织学亚型

所有的肿瘤都提出各自的组织学亚型根据2013年世界卫生组织分类(图1)。未分化pleiomorphic肉瘤(UPS)是最常见的子类型在这个队列(18.9%),其次是脂肪肉瘤(17.1%)和平滑肌肉瘤(12.6%)。


图1
概述组织学亚型的第二和第三级切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。缩写:UPS =未分化的多形性肉瘤,对于=恶性周边神经鞘肿瘤。
3.3。辅助治疗

共有2481名(50.1%)患者接受放疗。13.8%的患者的术前、术后35.1%,1.1%前和术后。在图2和表2随着时间的推移,RT的概述使用。没有显著变化的总体使用RT在今年下半年研究期间对上半年(2000 - 2008年:50.1%,2009 - 2017:50.0%; )。然而,术前RT显示显著增加(2000 - 2008年:3.7%,2009 - 2017:22.3%; ),而使用RT减少术后(2000 - 2008年:45.9%,2009 - 2017:26.1%; )。


图2
围手术期治疗的使用等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。=术后,缩写:RT =放疗、存在切口漏和preop =术前。
表2
围手术期治疗的使用等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。

共有252名(5.1%)患者接受辅助化疗,116(2.3%)、术前术后92例(1.9%),术后44预处理和(0.9%)。图3和表3表明,总体来说,全身化疗的使用减少了随着时间的推移,从2000 - 2008年的5.9%提高到4.4%在2009 - 2017年(卡方检验: )。


图3
围手术期化疗的使用等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。=术后,缩写:化疗=化疗,存在切口漏和preop =术前。
表3
围手术期化疗的使用等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。

单变量逻辑回归分析的结果的机会接受(neo)辅助RT如表所示4。

表4
估计比值比(或)和95%可信区间(CI)从单变量逻辑回归模型估计病人和肿瘤之间的关系因素和接收的几率为第二和第三级切除围手术期放射治疗软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。
3.4。总生存期

后续数据为4923年的4957例患者(表5)。

表5
操作系统在1、2、5、10年和95%置信区间等级II和III切除软组织肉瘤在荷兰在2000年和2017年之间。

S1的数据- - - - - -S12展示生存曲线为不同风险因素。同样大小的年龄组曲线,亚型曲线,肿瘤位置曲线,肿瘤分级曲线,肿瘤大小曲线,肿瘤深度曲线,曲线表达的手术,围手术期RT相互差别很大,而通过日志等级测试( )。表S1- - - - - -S11报告相应的操作系统。

在表6概述OS的预后因素,纠正其他变量的模型,提出了。

表6
估计风险比(人力资源)和95%置信区间从多变量Cox回归模型对生存预后因素之间的关系和整体成绩II和III切除STS在荷兰在2000年和2017年之间。

4所示。讨论

这项研究表明,大约一半(50.1%)的成绩II和III STS手术患者围手术期从2000年到2017年收到的RT荷兰。2002年,SR2-trial发表(17- - - - - -19),这表明,术前和术后放疗类似的局部控制率和生存。然而,病人在术前的审判经验的发病率显著降低,往往不可逆转的障碍,尽管成本较高的急性伤口并发症。早些时候ESMO STS指南,直到2012年(20.- - - - - -25],STS的荷兰国家指导方针管理200426所有国家偏爱的术后时间沿2014 (27)和2018年(3]ESMO指南,偏爱术前RT变得明显,推荐使用对那些病人术前放疗急性伤口的问题将是一个容易解决的问题。2011年的最后一个荷兰国家STS指南遵循这一转向推荐术前辐射(12]。这些准则修订反映在我们的研究表明,术前使用RT的第二和第三级STS从2009年到2017年明显多于从2000 - 2008年,而术后RT的使用大大减少。最新ESMO指南(3)表明,围手术期RT是标准治疗中级/高级,STS > 5厘米,深。早些时候ESMO指南还建议围手术期RT对高风险的肉瘤。在我们的研究中,它只包括二级和三级肉瘤,RT是只有一半的病人中使用。单变量逻辑回归分析的结果显示,患者高档肉瘤,肿瘤大小> 5厘米,或深深位于肉瘤多收到了围手术期沿肿瘤大小> 5厘米显示最严重的围手术期RT(或2.418,95%置信区间CI: 2.122 - -2.756)。在我们的分析中,年龄也是一个预示接受放疗,每个额外的生命在诊断显著减少接受放射治疗的机会,1.8% (95% CI 1.4 - -2.1)。如表所示4,男性患者有更大的机会被辐射比女性患者围手术期。对肿瘤位于下肢,其他STSs接收围手术期发生的几率明显降低辐射。据报道,Myxofibrosarcomas和滑膜肉瘤手术后局部复发的风险增加相对于其他组织学亚型(28,29日),滑膜肉瘤是历史视为高档肿瘤,而这可能是一种解释上面的围手术期的平均使用RT对这些亚型。黏液样脂肪肉瘤(MLS)是已知明显辐射敏感度(30.),这可能解释了大量的美国病人在我们的队列接收围手术期RT。

(neo)辅助化疗的使用本地化STS仍在争论。在我们的群体中,患者围手术期化疗明显不规定等级II或III STS从2009年到2017年(4.4%),比从2000年到2008年(5.9%)。意见不同的边际生存利益发现是否化疗2008元分析意味着化疗应该实现到STS的护理标准。没有STS指导了化疗作为标准治疗(3,12]。2017年的一项调查(31日),EORTC医学肿瘤学专家被问及他们中心的政策为STS (neo)辅助化疗,表明,与术前放疗的转变,新辅助系统治疗的兴趣也有所增强。新辅助治疗肉瘤允许更多的保守手术的潜在益处,除了早期治疗可能的结果。最后,肿瘤仍在原地,有一个独特的机会histotype-tailored放射和病理治疗反应评估调整个人相应的治疗。添加(neo)辅助放疗手术有可能增加局部控制的概率。辐射敏化剂的加入可以进一步加强管理,打算降低局部复发率,甚至可能长期副作用电磁辐射(32,33]。未来的调查应该专注于识别个别病人或亚型可能受益于(neo)全身辅助化疗。滑膜肉瘤,据报道,可能有一个相对较高的化学敏感性[29日]。这种亚型患者最常接受化疗在我们群(图向为血管肉瘤),和化疗使用近年来明显增加。

围手术期靶向治疗的处方数据集在2007年首次观察到(表S12)。哈斯等人提出,新辅助RT和本地化STS pazopanib是可容忍的和有前途的抗癌功效11]。这些机体蕴含着巨大的希望为未来努力,预计将在未来几年进行了广泛的研究。

近年来,工具已经开发操作系统的基础上确定的预测预后的因素。这样的预测工具的例子有SARCULATOR [6]和PERSARC [34]。我们的研究表明,两个完全相同的病人有关的其他变量Cox回归模型,但一个被诊断为下半年的研究(2009 - 2017),另一个在今年上半年(2000 - 2008),后者有一个大约高出17%的死亡率(人力资源:1.169;95%置信区间:1.072—-1.274)。年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤分级、肿瘤大小、肿瘤深度,切除的利润率也与生存相关。所有这些预后因素被PERSARC和SARCULATOR模型识别。评估某些组织学亚型的影响操作系统,UPS是我们参考亚型。平滑肌肉瘤(人力资源:1.228,95% CI: 1.060—-1.422),血管肉瘤(人力资源:1.631,95% CI: 1.338—-1.988),和对于(人力资源:1.328,95% CI: 1.079—-1.635)显示明显恶化的生存,黏液样脂肪肉瘤(人力资源:0.613,95% CI: 0.480—-0.783)肉瘤和去分化脂肪肉瘤(人力资源:0.805,95% CI: 0.652—-0.995)明显更好的生存,没有生存的差异观察UPS和myxofibrosarcoma之间,滑膜肉瘤,多形性脂肪肉瘤、脂肪肉瘤NOS,或者其他类别。这些结果可能会导致更广泛的、个性化的预测工具在未来更准确地识别患者的死亡风险更高,因此更积极的治疗的患者可以考虑这个子集。这项研究表明围手术期RT与总生存期(RT与RT否;人力资源:0.810; 95% CI: 0.741–0.886), which has been reported in other retrospective soft-tissue sarcoma database studies [35,36]。围手术期化疗和总体存活率之间的关联没有发现。我们的研究也有一些局限性。首先,生存利益的RT进行解释时应特别谨慎。一个健壮的声明诱发一定治疗效果,很明显,通过随机临床试验。虽然Cox回归模型提供了洞察辅助治疗对生存的影响,纠正其他变量的模型中,这些结果不能直接转化为临床建议和指南。第二,我们的研究仅限于注册的NCR的数据。死亡的NCR只捕获日期,所以我们能够报告操作系统。因为没有数据有关的死亡原因,转移,或局部复发是注册在数据库中,肿瘤结果针对疾病的生存(DSS)或metastasis-free生存(MFS)不能报道。此外,局部肿瘤控制信息在NCR不可用。

5。结论

本研究显示可切除的治疗模式nonmetastatic中级和高级STS几乎过去2年。尽管仍然相对很少应用,术前RT逐渐增加多年来在荷兰,随后临床指南建议。未来STS预后因素和标志物的研究应该集中在基于单个病人给医生相应地调整其治疗的方法,从而提高患者生存的机会和生活质量。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢荷兰注册团队综合癌症组织(IKNL)荷兰癌症登记处的数据集合。

补充材料

S1-S12数据显示kaplan meier生存曲线,通过以下风险因素:同样大小的年龄段,性别、年的诊断、亚型、肿瘤位置、肿瘤分级、肿瘤大小、肿瘤深度、表达的手术围手术期放射治疗,围手术期化疗。提供了相应的总体生存率S1-S11表。图向显示每个亚型患者围手术期化疗的百分比。表S12显示了围手术期的使用靶向治疗。(补充材料)