文摘

背景。血管肉瘤是罕见的和异构肿瘤预后差。临床亚型分类取决于原发部位和病因。方法。monocentric,我们进行了一项回顾性研究136例局部作为1985年5月到2018年11月。总生存期(OS),当地recurrence-free生存(探测器),和metastasis-free生存(MFS)使用kaplan meier方法估计。确定预后因素,进行了单变量和多变量分析基于Cox回归。结果。的平均年龄是67岁(19 - 72.8年)。主要网站皮肤(27.2%)、乳腺癌(38.2%),和深度软组织(34.6%)。大多数是主要血管肉瘤(55.9%),其次是postradiation(40.4%)和慢性淋巴水肿血管肉瘤(2.9%)。预后显著不同取决于原发部位和病因。最短的OS和MFS观察中值深度软组织血管肉瘤,而皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳房,和电磁辐射血管肉瘤显示差值探测器。单变量分析显示肿瘤大小< 10厘米(更好的操作系统= 0.009),负外科利润(= 0.021),负淋巴结状态(= 0.007)。探测器和肿瘤大小< MFS长10厘米(= 0.012,= 0.013)。在多变量分析中,< 70岁是唯一独立的积极操作系统在所有子组的预后因素。探测器,次要的乳房是一个消极的预后因素(人力资源:2.35;= 0.035)。结论。不同的行为和预测应考虑根据原发部位和病因治疗这种异质性疾病。在头部和颈部的皮肤血管肉瘤和postradiation乳腺血管肉瘤,局部复发对操作系统似乎有至关重要的影响。因此,改善当地治疗和肿瘤分期有可能要执行。然而,在深部软组织血管肉瘤,远处复发似乎对预后产生重大影响,这表明一个额外的围手术期化疗中获益。

1。介绍

血管肉瘤是非常罕见的恶性肿瘤,分享的分化标记血液或淋巴血管的内皮细胞(1]。这些肿瘤仅占2 - 5%的软组织肉瘤发病率只有1.5到2.8每年每百万(1- - - - - -5]。全身的血管肉瘤发生原发性肿瘤或二次肿瘤放射治疗或慢性淋巴水肿有关。根据解剖位置和病因,他们通常分为皮肤的血管肉瘤,主要在头部和颈部,辐射诱导血管肉瘤,主要是乳腺癌、lymphedema-associated血管肉瘤,乳腺血管肉瘤,软组织血管肉瘤(1]。血管肉瘤的预后通常是贫穷与报道30至50个月,中位总存活数5年总体生存率在10%和50%之间,而局部血管肉瘤范围在40%左右,和转移疾病下降到15%左右(1,5- - - - - -8]。类型的血管肉瘤预后的影响没有得到深入研究,尤其是通用分期分类似乎在血管肉瘤价值有限。然而,越来越多的研究表明不同的生物和临床某些亚型之间的区别。皮肤血管肉瘤的头部和颈部肿瘤突变被描述与高负担(三甲)和占主导地位的紫外线损伤突变签名这使得它们特别适合免疫疗法(检查站9- - - - - -11]。辐射和lymphedema-associated血管肉瘤与MYC基因扩增,而乳腺癌的主要血管肉瘤显示高PIK3CA-activating突变(11,12]。关于局部血管肉瘤的治疗,随机临床试验不存在。一些研究调查了围手术期治疗的相关性与放射治疗和化疗。然而,一般建议不能没有被吸引1,13- - - - - -16]。在这种背景下,血管肉瘤治疗根据其他高档肉瘤的主要目的与广泛的利润率(完全切除1]。

在这个回顾性单中心研究,我们系统地解决几个因素的价值与关注的主要局部血管肉瘤的临床亚型根据解剖部位和病因。我们的研究表明一个独特的亚型的不同行为对局部复发,转移和总生存期。而深软组织血管肉瘤显示转移的风险高,皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳房,和二级血管肉瘤,局部复发的风险增加。减少生存的风险因素是肿瘤大小> 10厘米,积极手术利润率和积极的或未知的淋巴结状态,和年龄> 70岁。

2。材料和方法

2.1。研究设计和人口

患者的诊断血管肉瘤之间的5月1日,1985年11月30日,2018年,被确定使用机构肿瘤西德癌症中心的文档数据库,埃森大学医院,德国埃森市。所有连续血管肉瘤的病理诊断患者进入电子数据库中。血管肉瘤的定义使用的国际疾病分类肿瘤,第3版(ICD-O-3),形态学9120/3代码。诊断年龄、性别、组织学、病因、肿瘤大小、肿瘤位置、节点状态、事件和日期的局部复发,发生,地点,日期和转移,手术(切除程度:R0, R1, R2),围手术期治疗和死亡日期/最后一次收集每个病人的回顾性图表回顾。血管肉瘤患者分类基于病因(自发辐射——和lymphedema-associated)和解剖位置(皮肤、乳房/树干和深层组织包括血管肉瘤患者的器官)。时间间隔为分析计算日期的诊断。

2.2。统计方面的考虑

使用描述性统计分析。因此,发生的频率和百分比计算的每个独立变量。总生存期(OS),当地recurrence-free生存(探测器),metastasis-free生存(MFS)和存活率(2年期和5年期)计算使用kaplan meier和生存方法表。不同的操作系统,探测器,使用生存率较MFS测定。识别对生存预后因素,单变量分析使用Cox回归分析。临床意义和意义的基础上,在单变量的测试中,选择因素多变量Cox回归分析。与IBM SPSS统计分析进行统计版27(美国纽约阿蒙克)和R生存包(Therneau T (2020);一个包R中的生存分析;3.2.7版本,http://www.r-project.org)使用R(3.6.3版本,http://www.r-project.org)。

3所示。结果

3.1。人口和疾病的特点

人口、肿瘤和治疗特点展示在表1。我们确认136局部疾病患者(UICC II-IIIB)在诊断时略微优势的女性患者。大多数70岁以下的患者的诊断。大多数患者出现自发的血管肉瘤,紧随其后的是电磁辐射血管肉瘤和只有四个lymphedema-associated血管肉瘤,所谓Stewart-Treves综合症。乳房的主要位置是52例(38.2%)和其他深组织在47个病人(34.6%),与皮肤的血管肉瘤和37例(27.2%)。对于大多数病人,肿瘤大小是≤5厘米。肿瘤的分布> 5厘米和≥10厘米是相似的。然而,相当数量的病人,肿瘤大小是未知的。119名患者,全面治疗可用的数据,在69名患者(58.0%),仅行手术和50个病人(42%)接受了围手术期治疗。大多数病人面对消极的淋巴结状态、和R0切除达到了47.8%。 However, in a significant number of patients, the initial lymph node status and margin status could not be determined. Metachronous metastasis was observed in 45 patients (33.1%).

3.2。总生存期的预后因素

2年和5年总体生存率为整个群局部血管肉瘤分别为54%和30%,分别。中位总生存期是31.8个月。kaplan meier曲线表现出显著的降低值总体存活率深软组织血管肉瘤相比,皮肤血管肉瘤、血管肉瘤的乳房(图1(一))。在此,血管肉瘤的乳房,这主要是电磁辐射,还显示一个更好的5年生存率38%相比,皮肤的血管肉瘤的21%和深度软组织血管肉瘤的25%(图1(一))。稍微更好的结果是在电磁辐射与自发的血管肉瘤,虽然不是统计学意义(图1 (b))。四个lymphedema-associated患者血管肉瘤显示最短平均总体存活率,以及所有在随访期间死亡(图1 (b))。单变量分析参数的肿瘤分期显示显著降低肿瘤大小总体生存中值≥10厘米,正面的或未知的淋巴模式状态,和积极的外科利润率(表2)。

3.3。为当地Recurrence-Free生存预后因素

接下来,我们分析的因素确定局部复发的风险。整个群局部血管肉瘤显示2年和5年当地recurrence-free利率22%和14%,分别。当地recurrence-free生存中值为12.2个月。深软组织血管肉瘤,当地recurrence-free生存中值相比,大大延长皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳房(图2(一个))。关于病因,主要血管肉瘤显示当地recurrence-free大大延长生存相比,电磁辐射血管肉瘤(图2 (b))。四个lymphedema-associated患者血管肉瘤有最短的地方recurrence-free生存(图2 (b))。此外,单变量分析表明,肿瘤大小> 10厘米,显著降低当地recurrence-free生存在整个群局部血管肉瘤(表2)。由于数量较少,进一步分析的实体被排除在外。此外,病人≥70年显示减少当地recurrence-free生存(表2)。

3.4。Metastasis-Free生存的预后因素

中位数metastasis-free群局部血管肉瘤的生存是44.0个月。类似于分析总体存活率、深软组织血管肉瘤显示减少metastasis-free生存中值相比,皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤乳房,在重大后者(图3(一个))。metastasis-free生存的差异主要与电磁辐射血管肉瘤不显著(图3 (b))。只有一个病人lymphedema-associated血管肉瘤显示远处转移到大腿和股骨头在诊断后8.4个月。类似于前面的分析,肿瘤大小> 10厘米与metastasis-free生存(表中值显著降低2)。

3.5。多变量分析

识别独立的预后因素,我们进行了多变量Cox回归分析对整体,当地recurrence-free, metastasis-free生存。唯一重要的预后因素更好的生存在所有子组年龄< 70岁(图4和补充图1)。在主站点没有生存产生重大影响的多元变量分析。然而,类似于kaplan meier分析,总体预后生存的不赞成深度软组织血管肉瘤(图4(一))。为当地recurrence-free生存,病因二级血管肉瘤被确认为一个消极的所有子组的预后因素,但仅仅是重要的血管肉瘤乳房(补充图1)。metastasis-free生存,没有重要的预后因素的多变量Cox回归分析可以发现(补充图2)。

4所示。讨论

在这个回顾性单中心研究中,我们评估的预后价值的临床因素对总体存活率以及当地recurrence-free metastasis-free局部血管肉瘤患者的生存期。血管肉瘤的稀有和异质性构成障碍综合研究。

我们的研究是一个最大的单中心研究局部血管肉瘤136例,28 - 324的病人相比,在其他的研究中,而不是所有关注局部疾病(5,6,8,17- - - - - -21]。我们组的平均年龄67年和轻微的主导地位的女性患者与其他组5,6,8,17- - - - - -21]。与其他研究相比,我们系统地关注局部血管肉瘤和比较主要的临床亚型,即皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳腺癌、深软组织血管肉瘤,小学和电磁辐射血管肉瘤。在我们的分析我们也包括lymphedema-associated血管肉瘤,但只有四个病人,没有统计分析能被执行。总的来说,血管肉瘤亚型的分布与其他的研究中,虽然高可变性之间可以观察研究:皮肤血管肉瘤(13 - 75%),血管肉瘤的乳房(16 - 56%),深度软组织血管肉瘤(5 - 42%),和初级(46 - 71%),电磁辐射(17 - 63%),和lymphedema-associated(3 - 22%)血管肉瘤5,6,8,17- - - - - -21]。局部血管肉瘤的整体存活率不同在其他研究中值时间从20.8 > 60个月,5年生存率从17.9%提高到74.8%,而我们的队列中间范围以某种方式(5,6,8,17- - - - - -19,21]。当地recurrence-free生存和metastasis-free生存,在大多数研究中,没有系统地调查。当地控制利率报道2年期为58%至75%,这有点高于我们的群6,8,17,20.]。这种差异可能是由于这样的事实,许多病人在我们的群没有专门的中心主要是切除,只提到随后肉瘤中心。metastasis-free生存中值低报道在一项研究中有36.1个月相比,我们的队列,和2年遥远控制利率从46.4%到81.4% (6,8,20.]。这么高的变异很可能由于异质性较高的临床亚型总结血管肉瘤的伞下。因此,我们的研究旨在比较血管肉瘤的亚型和评估预后的因素。

虽然其他研究报告更短的平均总生存期皮肤血管肉瘤(19.7 -29个月),2 -和5年总体生存率比较(22- - - - - -25]。这里,皮肤的血管肉瘤看起来重要,为血管肉瘤预后差的头皮相比外面的面部、颈部和头部和颈部(19,22,25]。在我们的群体中,大多数是位于头部和颈部,而且由于我们的报告系统,头皮之间的歧视,脸,脖子是不可能的。关于皮肤的血管肉瘤局部复发,大多数研究报告更好的5年局部控制利率在18%和43%之间(22,23]。Metastasis-free生存没有系统地调查了其他研究[22- - - - - -25]。血管肉瘤的乳房,两个荟萃分析病人的数量22226)和975年(27)和一个回顾性研究(N= 49)(28)提出了总体存活率的可比数据,2年总体生存率为71.1% (28),5年总体生存率为43% (26),和大范围从12到72个月,中位总存活数与可比我们群43个月(平均27]。其他回顾性研究观察到更高的利率5年总生存期(61 - 69%)29日,30.]。局部控制的其他研究显示乳腺血管肉瘤的预后更好2年为55.2%,5年从44%提高到62%,并从6到54个月recurrence-free生存中值,平均18个月(26- - - - - -29日]。我们组主要包含电磁辐射血管肉瘤,这或许可以解释局部复发的风险很高。这是支持的多变量分析,辅助血管肉瘤局部复发是唯一重要的危险因素。只有有限的数据发表在转移,通常与低风险的血管肉瘤乳腺癌,与报道2年metastasis-free存活率为57.3%,平均时间13.2个月(28,29日]。关于深部软组织血管肉瘤,据我们所知,没有研究目前集中在局部疾病的分析。然而,这些深软组织血管肉瘤被包括在研究关于血管肉瘤的预后一般或研究集中在特定的器官,如肝脏、肾、肺、心(1,5,6,8,17]。在这里,报道同样可怜的中位总存活数2.8和18.2个月(5,6,8,21]。一项研究还解决了局部复发和转移,显示较低的地方recurrence-free 17个月的生存和可比性差metastasis-free生存的11个月8]。

我们的研究演示了一个类似皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的行为可比值总体存活率的乳房,当地recurrence-free生存,metastasis-free生存。值得注意的是,中位数metastasis-free生存比中位总生存期长,表明相当数量的患者死于局部复发。这是强调通过很短的中位数当地recurrence-free生存两个亚型,即按照其他研究[8,24,26]。相反,深软组织血管肉瘤显示差值总体存活率,伴随着减少平均metastasis-free生存时间。

在我们的群体中,我们还比较初级,二级血管肉瘤,即辐射和lymphedema-associated。与其他研究相比,我们没有单独UV-associated血管肉瘤的主要血管肉瘤。最严重的预后是四个lymphedema-associated血管肉瘤,这是按照先前的报道(5,8]。对电磁辐射血管肉瘤,我们观察到一个无意义的整体趋势更好的中位数生存和metastasis-free生存相比,主要血管肉瘤。相反的是对当地recurrence-free生存,明显恶化。在这里,一个明确的趋势也观察到在多变量分析中,但只有重要的二级血管肉瘤的乳房。与其他研究结果是不同的。虽然有些不遵守在总体存活率显著差异(18,31日,32),其他研究显示更好或更差的预后主要与次要的血管肉瘤(5,20.]。两项研究证实,预后差的电磁辐射血管肉瘤局部复发(mLRFS: 20.1个月和38个月;2 y LC: 31.9%比72.4%),但与预后差表现出矛盾的结果在总体存活率(mOS: 39.9 26.5个月和-45.9个月;2 y操作系统:45%比65%)和遥远的自由生存(mdf: 26.1个月和29-39个月;2 y DC: 41.4%比73.4%)(8,20.]。

获得预后因素,我们进行了单变量和多变量分析。我们排除肿瘤年级作为协变量不再被认为是适用于血管肉瘤(33]。在单变量分析,肿瘤大小> 10厘米,积极的外科手术施行的范围,和积极的或未知的淋巴结状态较差总体存活率显著相关的所有局部血管肉瘤。在此,肿瘤大小> 10厘米也显著相关的当地recurrence-free较短和metastasis-free生存,但多元分析没有证实肿瘤大小,手术,和淋巴结作为独立的预后因素。这可能是由于大量的未知的肿瘤大小和没有利润可评价的手术和淋巴结状态。关于尺寸,估计患者的肿瘤可能大大低估程度的任何肤质血管肉瘤。对于这些患者来说,手术的利润也可能更难以确定肿瘤细胞生长,而扩散,因此更频繁地离开皮肤跳过转移。先前的研究已经报道肿瘤大小,主要是> 5厘米(6,8,24,26- - - - - -28,30.),和积极的外科利润率为负血管肉瘤预后因素(8,21,23]。与之前的研究一致,唯一独立积极的整体生存的预后因素,观察各临床亚型,是年龄< 70岁(5,8,19,24,26]。

我们的研究表明一个独特的亚型的不同行为对局部复发,转移和总生存期。而深软组织血管肉瘤显示转移的风险高,皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳房,和二级血管肉瘤,局部复发的风险增加。有几个局限性。虽然局部血管肉瘤的数量高,与其他的研究中,子组的数字太低执行有效的统计分析对所有子组内的预后因素。此外,皮肤的血管肉瘤的临床亚组,血管肉瘤的乳房,和深度软组织血管肉瘤仍相当异类。我们并不认为准确的解剖位置或区分的病因在每个子组(皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤的乳房和深度软组织血管肉瘤)。此外,对于许多患者,临床肿瘤大小的信息,外科的利润率,和淋巴结状态,由于回顾性分析,而不是可决定的。

然而,我们的研究提供了一些影响咨询的患者,治疗计划和未来的临床研究。我们的数据表明高局部复发的风险和低风险的早期乳房皮肤的血管肉瘤、血管肉瘤转移,而对于后者,我们的数据主要是基于次级血管肉瘤。这些是相当胸壁血管肉瘤和乳房的主要血管肉瘤临床表现不同。正如上面所讨论的,局部肿瘤控制可能对生存产生重大影响。然而,这是由于皮肤和辐射,lymphedema-associated血管肉瘤并不包含在一个隔间,但经常显示模糊的边缘,检测和成像可以完全确定疾病的程度。因此,肿瘤大小常常不能确定,TNM分类主站点似乎过时了。这里,改善的地方举办调查的方法和实现。除了难以确定准确的肿瘤扩张,通常,有限的围手术期治疗选项可用,特别是在电磁辐射血管肉瘤,由于预处理最初的恶性疾病。彻底的手术切除表示,到目前为止,最重要的治疗方法来治疗这些肿瘤。对电磁辐射的胸壁血管肉瘤,彻底切除,包括完整的辐照领域之后,胸壁重建局部控制有显著的积极影响,远处转移,并针对疾病生存(34,35]。这些激进的切除在技术上是不可能在许多皮肤血管肉瘤患者的头部和颈部和lymphedema-associated血管肉瘤。多通道的作用方法,比如超热状况孤立肢体灌注与tnf,美法仑36]或围手术期化疗和放射治疗,尚存在争议,但许多中心考虑作为主要治疗年轻患者良好的性能状态(8,14,15,27,36]。深软组织血管肉瘤,遥远的疾病控制似乎是特别重要的。最近,Pasquali等人表现出更好的患者的生存预测总体存活率低辅助化疗应用时,适用于大多数血管肉瘤(37]。不幸的是,从随机试验进行了回顾性的分析结论不允许由于血管肉瘤患者的低数字都包括在内。另一个主题是建议后续治疗后治疗不规范,和以证据为基础的数据丢失。kaplan meier地块进行整体存活率,有趣的是,当地recurrence-free生存,和metastasis-free生存在我们组展示一个高原之间的5和6年的临床亚型,它类似于其他研究[5,6,8,20.,21]。这表明,后续在血管肉瘤应该计划至少5到6年。

5。结论

血管肉瘤是一个异构肉瘤亚型与截然不同的临床行为和预测取决于原发部位和病因。局部控制应重点对皮肤的血管肉瘤,特别是头部、颈部,电磁辐射血管肉瘤局部复发定义大多数病人的结果。应该把早期和积极的外科手术和治疗概念,只要有可能,放射疗法的治疗。考虑到非常高的风险转移性疾病的深度软组织血管肉瘤,长期生存只会提高使用系统性治疗。缺乏前瞻性和随机试验对这群病人建议患者而言是个不小的挑战。

缩写

为:	血管肉瘤
置信区间:	置信区间
cm:	厘米
DC:	遥远的控制
mdf:	遥远的自由生存中值
人力资源:	风险比
LC:	局部控制
探测器:	当地recurrence-free生存
MFS:	Metastasis-free生存
mLRFS:	中位数当地recurrence-free生存
mmf:	中位数metastasis-free生存
金属氧化物半导体:	总体中位数生存
N:	数量
厦门市。	不适用
操作系统:	总生存期
人事处:	操作
p:	p价值
PF:	预后因子
Tx:	治疗
紫外线:	紫外线
vs。	与
y:	年。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前的研究可从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

伦理批准获得当地医学院伦理委员会认证,德国埃森Duisburg-Essen大学(批准号21 - 9825 - bo)。

同意

同意不是从个别病人。然而,所有患者信息是匿名的调查人员进行分析。

的利益冲突

地蜡咨询以外的Belpharma提交工作报告。CP报告从罗氏谢礼,勃林格殷格翰集团,阿斯利康在提交工作。JTS报告个人费用从阿斯利康Aurikamed,拜耳,Baxalta, BMS, Celgene公司,福尔克基金会Immunocore, iOMEDICO,莉莉,诺华,罗氏,夏尔;赠款和百时美施贵宝公司的个人费用,Celgene公司,和罗氏公司;小股本iTheranostics和Pharma15 (< 3%);,Pharma15董事会的一员,所有外提交的工作。某人报告个人费用从拜耳,礼来,诺华,辉瑞公司和PharmaMar;服务顾问/咨询角色ADC疗法,拜耳,蓝图的药品,第一三共制药,Deciphera,礼来,Exelixis), Janssen-Cilag, Nanobiotix,诺华,PharmaMar, Plexxikon,罗氏公司;获得研究经费来自诺华;并作为外部顾问委员会的成员的联邦卫生部“标示外使用在肿瘤学,”以外的所有提交的工作。 RH reports travel grants from Lilly, Novartis, and PharmaMar, as well as personal fees from Lilly outside the submitted work. All other authors declare no conflicts of interest concerning this specific publication.

作者的贡献

某人,和RH设想目前的研究。FF,马和FZM收集数据。和RH收集数据和审查的情况下局部疾病。是,STL, RH计划统计分析。和STL执行统计分析。和RH写的手稿。摩根富林明,STL, FF, JWT,地蜡,CP,溶血性尿毒综合征,妈,特拉华大学,JTS,某人,RH解释数据和知识内容的修订后的手稿。所有作者阅读和批准了手稿。

确认

RH是由临床医生科学家项目医学埃森大学临床科学家学院(期刊)赞助的医学院和德意志Forschungsgemeinschaft (DFG)。

补充材料

补充图1:多变量分析。森林的多变量Cox回归分析在总生存期(左)和本地recurrence-free生存(右)的子组)皮肤血管肉瘤和B)血管肉瘤的乳房显示风险比(人力资源),95%可信区间(CI)p价值。图2:补充metastasis-free生存的多变量分析。森林的多变量Cox回归分析metastasis-free生存的子组)皮肤的血管肉瘤,B)乳腺血管肉瘤,C)深度软组织血管肉瘤和D)一级和二级血管肉瘤显示风险比(人力资源),95%可信区间(CI)价值。(补充材料)