文摘

介绍。成人横纹肌肉瘤是一种罕见的肿瘤,下等生存与儿科患者人群。原因持续恶化的结果仍然主要是未知的。有人建议,这种差异可能与生物和/或治疗相关的因素,这在文献中已被证明在儿科和成人患者中分布不同。本研究的目的是为了澄清成人患者的治疗效果和临床病理的因素在奥尔胡斯的横纹肌肉瘤,丹麦,自1979年以来。方法。通过搜索奥尔胡斯肉瘤寄存器,数据对于所有横纹肌肉瘤患者,18岁以上,在1979年至2018年之间,检索和分析。结果。收集的数据来自50个病人。没有患者失访。整个队列,5年期和10年期整体存活率分别为30%和18%,分别。平均年龄为46.5岁,中位总生存期是2.3年。肿瘤组织学胚胎18%,肺泡22%,多形性44%,而不是另有规定16%。肿瘤网站不利的在80%以上的病人。重要因素与劣质总体存活率是组织学和疾病阶段,虽然组织学亚型多变量模型不显著。五年局部疾病的整体存活率为40%和15%为转移性疾病。结论。横纹肌肉瘤的成年人比儿科横纹肌肉瘤预后差和其他高档肉瘤的成年人。成人横纹肌肉瘤应继续积极治疗,但新的和量身定制的治疗策略是需要改善的长期结果。先前预测的穷人生存在儿科患者有效的成年人除了年龄、网站(有利与不利的),肿瘤大小。

1。介绍

横纹肌肉瘤(RMS)是一种软组织恶性肿瘤被认为起源于多能间质细胞一样有条纹的骨骼肌。全身RMS可以出现在许多不同的网站,分为三个主要组织学亚型:多形性横纹肌肉瘤(人口、难民和移民事务局),胚胎性横纹肌肉瘤(erm)和肺泡横纹肌肉瘤(武器)。多形性亚型目前定义为一个高档肉瘤由未分化的梭形细胞。相比之下,梭形细胞胚中描述通常卵圆形,圆形和卵圆形细胞是肺泡RMS,也以一个可能FOXO1-PAX3/7易位和攻击行为1- - - - - -3]。

尽管横纹肌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤,是最常见的软组织肉瘤在儿科患者中,超过50%的病例诊断之前十年的年龄。相比之下,这是极其罕见的成人。由于这种罕见的成人型横纹肌肉瘤,其临床和生物特征信息是有限的,没有专门为成人横纹肌肉瘤的临床试验执行(4,5]。

目前新诊断儿科患者的治疗方法概述了在群际横纹肌肉瘤的研究v族(IRS-V)研究和欧洲儿科软组织肉瘤研究小组(EpSSG),一个多学科risk-adapted治疗建议(6]。因此,儿童横纹肌肉瘤的预后有了较大的改善。目前,5年总体生存率增加了约70%的儿童nonmetastatic疾病(2,7]。

不幸的是,这些结果还没有被翻译成更好的长期存活率为成人患者回顾性研究持续演示下生存4,8]。5年总体生存率从单一机构的研究都是在21%到53%之间(表的范围1)。

这种持续恶化的原因结果仍主要是未知的。存活率低的原因之一出现在成人的发病率增加的不良预后因素等不利的主要网站和较高的区域和遥远的传播(2]。因为这些因素,成年人已经从诊断的时间分配到高风险和高危人群与劣质预测根据EpSSG [6]。成人横纹肌肉瘤的组织学也被描述为不利的多形性组织学的优势,这是一个罕见的疾病,主要的成人,与一个潜在的积极的临床过程。这个很难比较小儿和成人RMS的数据,当有一个不相称的成年人(人口、难民和移民事务局的发生率17]。多形性RMS的组织学特征可能会提供一些解释其侵略行为和不良反应常规化疗(18]。最近的研究也集中在肺泡分子描述基于复发性染色体易位,融合两个转录factor-encoding基因(PAX3/7和FOXO1),已与转移,复发和抵抗治疗(19,20.]。值得注意的是,fusion-positive病例显示更高的年龄关系诊断和预后意义较低(6,21]。

迄今为止,没有标准化的协议建立了专门为成人患者主要是因为这个群体的数量有限的研究,因此成年人目前根据儿科治疗方案(5,6]。问题在容忍这密集的方案可能有一个角色在不同的结果根据年龄,它已经表明,恰当的治疗成人比儿童占成人正畸横纹肌肉瘤(总体存活率较低3,5,13]。因此,贫困成人横纹肌肉瘤的生存可能是多因子的(4,16,18]。

这个回顾性队列研究的目的是分析案例记录从奥尔胡斯肉瘤登记处获得确定成人患者的临床病理特征和结果在西方丹麦横纹肌肉瘤。

2。材料和方法

2.1。数据收集

回顾性队列研究是由搜索奥尔胡斯肉瘤寄存器2020年春天以识别患者诊断为横纹肌肉瘤1979至2018年12月(n= 92)。这些数据库包含所有肉瘤患者的临床和生存数据从西方丹麦。

入选标准是≥18岁和一个RMS诊断。因此,所有18岁以下的患者被排除在研究(n= 35),17岁是切割点在我们机构用于儿科患者。我们排除了7个患者疾病被错误地贴上RMS。

这让50个病人符合条件的研究。我们收集的数据在基线特征包括年龄、性别、原发肿瘤位置、肿瘤大小、疾病阶段,转移性参与网站,和结果。疾病阶段是由x光,CT、MRI、磁共振。没有远处转移定义了局部的疾病。所有情况下贴上转移性疾病CT成像后被举行。因为每个公民在丹麦是一个独特的个人登记号码,完成后续的启用,除非病人移居国外。

2.2。病理学

奥尔胡斯大学医院的两个三级肉瘤中心位于丹麦和欧洲中心参考肉瘤。自1979年建立中心,只在分类肉瘤病理学家进行必要的专业知识一直在中心工作。我们相信患者得到最精确的组织学分类时的诊断和病理数据集不是rereviewed。

2.3。统计分析

本研究中使用的主要结果是整体的生存。总生存期之间的时间被定义为诊断和死亡或审查的日期。总体生存曲线建立了使用kaplan meier方法评估没有事件后续期间的生存概率。病人还活着的最后研究或失访审查在最后随访日期。病人评估结果根据以下临床病理的变量:性别、年龄、疾病阶段,肿瘤大小、组织学亚型,主站点。肿瘤大小与肿瘤<分为两组分别5厘米和≥5厘米,最近EpSSG表明< 5厘米是有利的(6]。年龄是视为连续变量。单变量分析是使用Cox比例风险回归的方法进行的。预后因素的多变量分析才可能因为样本量有限数量的因素。一个值< 0.05被认为是显著的。所有价值观是双面的。所有统计分析与占据软件15.1版本(占据公司,大学城,德克萨斯州,美国)。

3所示。结果

3.1。病人的人口统计

队列包括50例,18岁以上,横纹肌肉瘤的诊断报告。年龄中位数为46.5年,18 - 78的范围,而55%的患者40岁或以上。的平均年龄为45.4岁(标准差19.4)。女性和男性同样表示。50岁的患者,20例(40%)有转移性疾病的诊断。平均随访时间为48个月。

3.2。肿瘤的特点

主网站头部和颈部肿瘤5例(10%),肺部、腹部,和腹膜后腔器官在14个(28%),在24(48%)、肢体和泌尿生殖器的七个(14%)。肿瘤分类的有利或不利预后网站(根据最近的EpSSG出版)29名患者),有利的网站,和40例不利的网站。33的肿瘤患者> 5厘米,第三个是局部的四肢,归类为一个不利的网站。平均肿瘤大小为7.5厘米(范围、外墙面厘米)。

多形性横纹肌肉瘤是最常见的组织学亚型,占22名患者(平均年龄54岁;18 - 77)范围。相比28患者肺泡的子集,胚胎,或未指定histotype,性别比例没有区别。

多形性亚型主要在四肢(43%)和三分之一的内脏肿瘤多形性亚型。患者对疾病和肿瘤特征阶段列于表2。没有可用的寄存器信息易位。

3.3。治疗

大多数患者(n= 35 70%)治疗的治疗策略包括一个模式或组合的两个以下形式:手术、放射和化疗,因此留下一群11名患者接受多重方法(包括所有三个模式)和四个进行治疗的患者。这四个病人出现不利的组织学亚型,而四分之三与肺转移性疾病的介入。

手术是主要治疗(n= 8)患者中,他们只接受一个形态。

大多数患者组(n38岁的= 76%)进行了手术切除。十二个子集的患者没有接受手术,四人不治疗;四个病人接受化疗和放疗和其余四个用化疗或放疗。

化疗是管理27例(54%)。最常用的chemotherapeutical特工被长春新碱,放线菌素D、异环磷酰胺、阿霉素。接受化疗的患者的年龄中位数为32年(范围、18 - 75)和56年(范围,24 - 78)对那些没有。只有6个人口、难民和移民事务局患者治疗与全身化疗组群。

体外放射疗法是包含在治疗24例。中等剂量50 Gy和35.5 Gy为患者接受治疗治愈或缓和意图,分别。

3.4。管理本地化和转移性疾病

3.4.1。局部的疾病

56%的病人(n= 18)与局部的疾病治疗的组合两个以上以下形式:手术、化疗和放疗。手术是治疗的一部分在90%以上(n= 27)患者的局部,nonmetastatic疾病。

六个病人接受所有三个模式。病人接受多峰性治疗平均比那些没有年轻(平均年龄40对51年)。

局部的疾病患者的治疗一个形态(n= 11),9(73%)接受手术。相比之下,化疗政府有限的局部的疾病患者,19个病人(63%)没有收到它作为治疗策略的一部分。

3.4.2。转移性疾病

大多数病人转移性疾病(n66%)= 14日处理多个模式和五个接受治疗的结合这三个模式。16个病人(80%)接受了化疗;9(43%)接受辐射;和11例(52%)进行了手术。化疗和手术或化疗和放射治疗几乎是同样利用(5和3例)。

三个患者只接受一个形态,化疗或手术切除的原发性肿瘤。数据对肿瘤化疗反应只有在四种情况下可用。

3.5。生存分析和结果

21 50(41%)的患者在研究期间复发:6和15 nonmetastatic疾病患者。八患者局部复发的主要肿瘤网站;两个区域性站点有局部复发;和11个(52%)病人转移复发。第一次复发的平均时间是14个月(范围3 - 168个月)。平均随访26个月(范围0 - 343)为所有患者和152个月(范围57 - 343)搜寻幸存者。三个病人第二次复发。在分析的时候,40个病人死于疾病。没有患者失访。

5年期和10年期总体存活率为整个群体分别为30%和18%,分别为(图1)。没有结果的患者之间的差异之前和之后的2000年。

中位总生存期是2.3年(95%可信区间:1.5 - -3.6)。五年操作系统组的15%转移性疾病和患者20增加到40%的患者组内出现局部的疾病诊断(图的时候2)。接受化疗的患者,平均随访时间是40个月,65年对于那些没有。

我们分组队列根据不同的治疗方法。我们的数据表明,病人接受手术和放射治疗手术患者表现好于单独或复合疗法。同样,大手术患者利润率估计有更好的生存。然而,重要的是要注意,可能会有不同,例如,组织学亚型,疾病阶段,性能状态,解剖位置和年龄选择病人多模式治疗与手术或放射治疗。

改善针对疾病的生存的预后因素单变量分析(表3)组织学( )和疾病程度( )。

队列时除以解剖网站(最近的有利与不利的遵循EpSSG),没有统计上的显著差异( )。最初的报告的时候,小肿瘤(< 5厘米)与更长期的生存(没有关联 )。

年龄是视为连续变量。表4介绍了结果。数据表明,年龄每增加1年,死亡的风险增加了1.015倍。然而,p价值未能达到显著水平。

3.5.1。多变量分析

表4提出了多元逻辑回归分析的结果为生存,但年龄和组织学亚型(武器和erm与NOS和人口、难民和移民事务局)没有达到显著水平在这个多元模型。

4所示。讨论

这个回顾性队列研究包括50成年人的年龄18 - 78年诊断为横纹肌肉瘤,在奥尔胡斯肉瘤登记处获得注册的人从1979年到2018年。在50个病人,5年总体存活率在30%的范围内。这个速度低于利率在儿科试验报告但密切与先前发表的研究结果表1。表中的研究与人口、难民和移民事务局还包括成人,预后很差。我们的分析证实,成人横纹肌肉瘤患者的不良预后的一个原因是一个不利的临床表现,如远处转移的诊断、不利的组织学和高度异构的治疗方法。我们没有找到任何患者之间的整体存活率差异之前和之后的2000年,这可能是由于病人的人口统计,肿瘤的特点,以及缺乏治疗策略的进化。这也可以解释为什么病人接受手术和放射治疗手术患者表现好于单独或复合疗法。从以前的成人研究众多人口特征是不同的,也就是说,一个年长的患者人群,更多的复发,男女比例相等。在我们的分析中,成人横纹肌肉瘤患者没有表现出偏爱男性,如儿科文献中提到的,但性对生存的影响尚不清楚在儿科文献[11]。大多数的研究列入表中1报道的中值年龄< 30,而46岁是我们的队列中。年龄本身曾被与贫穷疾病有关的结果,作为显著提高IRS-V研究报告3年无故障存活率不到10岁儿童(7]。仍有成人横纹肌肉瘤的研究报道相互矛盾的结果关于年龄预测生存(2]。小et al。8)和Esnaola et al。11)指出,年龄增加与生存无关,而最近的研究。杜蒙et al。(10和格柏等。2)报道,年龄对nonmetastatic成人患者的总生存期的重要意义。这种年龄效应的原因仍不清楚,但可能是由于不同的组织学亚型的分布或降低成年病人对密集化疗(8]。在我们的研究中,年龄不是一个重要的预测整体的生存为整个群体。肿瘤大小之前一直与贫穷有关生存(7]。在我们的研究中,越来越多的肿瘤大小没有明显恶化生存相关的单变量分析。样本大小限制可能导致肿瘤的大小没有达到统计学意义。符合当前的文献说明人口、难民和移民事务局主要亚型在adults-RMS病人,也是最常见的组织学亚型在我们的研究中。这似乎是一个不良预后因素在儿科和成人横纹肌肉瘤。在我们的经验中,组织学亚型似乎也显著影响生存( ),当分组成有利的和不利的亚型,根据最近EpSSG。此外,组织学亚型根据不同解剖部位和年龄与先前的协议发表评论。需要进一步调查的组织学亚型的预后重要性由于小样本大小在这个研究。患者由于小数量的武器,我们没有分析是否年轻患者erm与武器统计上有一个更好的结果,但是我们相信年轻患者有利的组织学亚型理论上最有可能有更好的结果。之前的研究在文献中指出,成人横纹肌肉瘤主要出现在四肢(1,4]。这些研究结果与我们的结果调整,作为主要的肿瘤主要是位于四肢,占了我们44%的病例。一般来说,成年人横纹肌肉瘤的四肢已经与不良预后相关,因此,算作一个不利的网站(1]。在我们的分析中,解剖位置分为“优惠”和“不利”未能达到统计学意义;这也是在霍金斯的研究等。1]。然而,主要的肿瘤位置仍有临床意义,作为肿瘤发生,例如,腹膜后腔,可以产生症状和体征(之前成为相当大22]。接受化疗的患者所占比例较低的原因在我们的研究中(54%)(表5)多形性亚型的优势在我们组(44%),大部分的这群只会被视为nonrhabdomyosarcoma手术或放射治疗的结合,如多形性横纹肌肉瘤已被证明不一样对化疗胚或肺泡亚型18,22]。其次,患者化疗作为治疗的一部分几乎平均比那些没有年轻25岁。因此,这些老年人可能是更容易接受开始剂量的化疗比年轻患者由于毒性和并发症。可能会有共病疾病和器官功能丧失解释使用的模式(23]。辅助治疗的差异也可能指向缺乏统一的治疗这些年来,但它也可能是一个经过深思熟虑而不是包括化疗的政权。平衡的生活质量和潜在的副作用和短寿命可能被考虑。这反映了迫切需要新的治疗选择成人RMS病人为了优化治疗的成本之间的平衡和RMS治疗的潜在好处21]。同样,不同作者报道,成人横纹肌肉瘤往往是处理各种化疗方案(从可替换主体儿科化疗计划单药阿霉素),反映出缺乏共识的标准化方法成人横纹肌肉瘤(2,3]。这也是在我们的研究中,很难比较不同群体对化疗和治疗方法一般来说,很难与统计学方法分析数据。变异可以解释为长时间研究期间反映不同的治疗方案,缺乏共识。不幸的是,当前数据集不提供详细的化疗方案,因此这些指导方针是否影响操作系统是未知的。然而,在最近的一项研究Bergamaschi et al。16),作者强调成人患者的想法符合儿科策略可能改善成人横纹肌肉瘤的结果。法拉利的研究等。12和斯拉et al。15)展示了一个更好的生存和局部控制在成人治疗多峰性疗法对儿科的行横纹肌肉瘤,还提高了问题的成年人是否会容忍治疗为孩子设计一个较小的程度上(12]。因此,它一直质疑横纹肌肉瘤患者可能受益于分子靶向和免疫治疗方法,可能减少目前的化疗和放射治疗引起的治疗引起毒性(19,21]。横纹肌肉瘤的异质性的管理可能影响研究结果的病人。最近,出现了越来越多的关注对理解横纹肌肉瘤的分子生物学,帮助完善风险分层和适当地调整治疗这些患者。特别是,识别PAX / FOXO-1融合分子测试现在推荐对所有患者肺泡或胚组织学,结果可能会影响治疗决策,因为融合状态取代组织学作为分层因素(18]。在我们的例子中,有关基因融合状态信息并不可用。仍然是不合理相信患者的一些报道alveolar-subtype fusion-positive可以想象,从而为这些病人解释结果,融合基因产物具有转录活动和参与的tumourigenesis肺泡横纹肌肉瘤(6]。

5。偏见

如前所述,我们没有rereview组织学诊断。因此,可能有一个潜在的肿瘤组织学的误分类,导致不准确的诊断。应该有任何误分类,它被认为是nondifferential,作为个人被错误分类的概率等于所有组的研究。不过,这将是风险的潜在影响包括病人的记录,在组织学分类不是RMS。这可能引入偏差和偏差的观察整体存活率和因此威胁估计的内部效度。

选择性偏差被认为是一个小问题。首先,是一个基于数据库的数据源,这意味着所有肉瘤患者吸收区域将被称为不管他们的疾病的严重程度。其次,nonresponse选择性偏差被认为是几乎不存在的患者作为治疗的一部分注册协议和不要求注册的一部分(毛边的机会),防止偏差的风险。

6。限制

回顾我们的研究首先是有限的自然和少数患者长期治疗。明显的缺陷是缺乏信息融合基因状态的数据,细节基因易位,剂量的辐射,和化疗治疗周期和影响。由于小样本大小,进一步划分成更小的组常常产生团体不到10事件。不过,我们进行多元分析,但由于样本容量,在解释研究结果时还是应该谨慎。相对较少的患者在我们的研究中可能确定预后变量有限,导致众多的子组≤2例。我们不能报告关于这些患者额外的数据由于丹麦法律规定和要求。有限制关于基于寄存器的所有研究的可靠性,但据报道,奥尔胡斯肉瘤寄存器是一个有价值的以人群为基础的流行病学研究工具(24]。

7所示。结论

在目前的研究中,我们确认结果与横纹肌肉瘤似乎不如成人与儿童相比,这是符合先前发表的研究。可能多因子的,可能的原因包括多形性横纹肌肉瘤的群体,缺乏临床试验,和穷人坚持积极的治疗方案。额外的研究治疗方法、变量和成人横纹肌肉瘤的生物学仍需要进一步澄清成人和儿科横纹肌肉瘤之间的差异。

数据可用性

由于可用的数据没有道德限制。由于本研究的性质,本研究的参与者不同意公开他们的数据共享,它可以研究参与者的隐私和同意妥协。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。