文摘
背景。大多数患者局部尤因肉瘤仍将长期无病,但是对于那些遭受复发,成功的治疗仍然是一个挑战。临床病理的因素的识别预测复发可能建议治疗优化领域。我们试图描述我们的经验关于预测复发和模式第一次失败的患者接受现代系统性治疗nonmetastatic尤因肉瘤。方法。儿童和成人患者的医疗记录治疗局部尤因肉瘤约翰霍普金斯医院1999年至2019年之间进行回顾性分析。局部控制是手术,放疗,或两者兼而有之。Recurrence-free生存(RFS)使用kaplan meier方法计算。单变量和多变量Cox比例风险模型进行获取风险比率(人力资源)的复发。结果。94年最初局部疾病,患者有21复发:4当地14遥远,3的总和。5年和10年期RFS分别为75.6%和70.5%,分别。多变量分析包括诊断和肿瘤大小、年龄< 95%新辅助化疗后肿瘤坏死(南京;14.3人力资源,p= 0.028)和放射肿瘤大小变化在南汽(HR 1.04每降低1%大小的变化,p= 0.032)是复发的独立预测指标。患者经历遥远的复发,肺转移存在于82%,是唯一可识别疾病的53%。结论。可怜的病理或NAC放射反应预测局部尤因肉瘤患者的复发。次优的肿瘤大小减少化疗后提供了一种方法risk-stratify病人不接受明确的切除。孤立肺复发是一个公共事件。
1。介绍
尤因肉瘤(ES),第二个最常见的原发肿瘤骨在儿童和青少年,是一种罕见的、激进的neuroectodermal倾向高的恶性肿瘤转移到肺、骨、骨髓(1,2]。大约有25%的患者ES有明显转移诊断,而其余临床局部疾病(3]。尽管病人转移性疾病有悲惨结局4],系统性疗法强化与本地化深刻的个人提高治愈率。5年总体存活率与ES儿童和青少年现在达到70 - 75%5- - - - - -7),只有在成年人略低8]。
化学治疗在美国,搭配适当的局部控制是完善当前的治疗模式本地化ES在儿童和青少年5,6,9]。在儿童肿瘤协会的方案测试AEWS0031试验区间压缩,被很多美国网站视为标准,六两周的间隔周期压缩新辅助化疗(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺交替与异环磷酰胺和依托泊苷[VDC-IE])是紧随其后的是明确的局部控制(手术切除、放疗(RT),或手术后辐射)和八个额外的整合VDC-IE周期。类似的方案曾在成年ES患者(10]。
而局部复发率低的管理(11,12),遥远的治疗失败仍然是一个临床的挑战和影响30 - 40%的患者最初局部疾病(10]。抢救治疗往往无效,复发后生存仍然贫困(13,14]。患者年龄在18年,那些主要盆腔肿瘤,这些肿瘤较大,未用异环磷酰胺治疗/依托泊苷已确定为复发(风险特别高15,16];然而许多这样的回顾当代ES系列包括患者治疗前治疗模式。
组织学反应新辅助化疗(NAC)已经被认为是一个预测因子在局部ES (17]。几项研究相关的劣质肿瘤坏死程度与局部复发风险ES(南京之后18- - - - - -20.]。量化阈值定义最优组织学坏死没有采用统一研究,然而。此外,肿瘤坏死的病理评估有限的病人手术和肿瘤可能因此被检查薇芙交货o。因为最终RT被认为是可以接受的方法,选择患者的局部控制(21- - - - - -23),其他容易应税复发的临床预测因素可能是很高的实用价值24,25]。
因此,我们进行了尤因肉瘤患者的回顾性研究约翰霍普金斯医院接受治疗(JHH),为了确定局部复发的相关因素ES在当代的儿童和成人患者现代系统性治疗方案和任何形式的局部控制。我们试图描述网站的第一次复发患者的遥远的失败。改善患者的危险分层nonmetastatic,无论手术状态,可能会建议risk-directed治疗升级潜力。
2。材料和方法
2.1。研究人群
我们回顾了病人的医疗记录治疗尤因肉瘤(JHH)约翰霍普金斯医院。研究入选标准病理证实尤因肉瘤或尤因sarcoma-family肿瘤(ESFT),没有临床和放射的证据转移性疾病、肿瘤和第一协商1999年1月1日和2019年6月30日。合适的入选标准的病人使用数据库的儿科肿瘤学,医学肿瘤学和放射肿瘤学治疗团队以及通过诊断编码“尤因肉瘤”电子医疗记录。回顾数据收集是JHH机构审查委员会批准(IRB # 00227515)。
临床数据收集包括诊断,病人年龄诊断,患者性别、EWSR1易位地位,解剖位置和大小原发肿瘤的诊断、红细胞沉降率(ESR)和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平诊断,明确当地的治疗方式,南汽后原发肿瘤大小变化百分比,%坏死的肿瘤切除标本南汽后,第一次复发和日期,适用。
2.2。放射学
所有患者接受专门的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的界定主要治疗前肿瘤范围,以及新辅助化疗后但之前明确手术或沿转移分期进行了在同一时间点,包括,至少,CT成像的胸部。全身骨骼扫描technicium - 99或氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(正)扫描也可在病人的一个子集,但是那些缺乏全身成像模式并不排除在分析之外。证据转移性疾病的患者在任何成像形态的表达分析中遗漏了。评估放射反应后NAC是基于最大的肿瘤尺寸收缩时表示,尽管问题举行的维度(即一致。最大,如果肿瘤是沿着前后轴,这也是南京后的轴,重新度量界限,即使它不再保持最大的肿瘤尺寸)。
2.3。化疗
大部分患者(93%)接受系统性的治疗方案,包括长春新碱、阿霉素和环磷酰胺交替与异环磷酰胺和依托泊苷(VDC-IE)。6个周期的VDC-IE交付之前明确手术或沿剂量和频率通常反映了目前公认的标准治疗/当代儿童肿瘤协会协议。
2.4。放射治疗
明确的RT对原发肿瘤患者接受要么RT或三维适形调强RT中等剂量的55.8 Gy 31分数(范围52.2 - -57.6 Gy)。整个肺辐照(WLI)交付给中等剂量的15 Gy 10分数(范围15—18 Gy)使用反对前后字段覆盖整个单边或双边hemithoraces。
2.5。统计分析
摘要统计信息计算为所有的病人。在延长无复发生存方面进行了生存分析(RFS),风平浪静的生存(EFS)和总生存期(OS)使用kaplan meier方法,在临床特点分层时,使用生存率较差异比较。事件感兴趣的RFS包括第一次失败模式(本地、遥远,或者两者兼而有之)和解剖的第一次失败,和事件感兴趣的EFS包括任何局部或远处复发,第二恶性肿瘤的发展,或死亡。进行了单变量Cox回归分析来确定临床变量与RFS。优势比射线大小变化定义相对减少100%射线(即大小。成像),没有残余肿瘤,减少在大小变化因此反射更少的肿瘤收缩。协会较高的变量进行单变量分析包含在多变量模型中,允许大约每10一个变量的事件。地方和遥远的放射检查现有的经济增长评估病变复发或出现新病灶后确定的治疗。所有统计分析进行使用R(版本操作)。值小于0.05被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。病人和治疗特点
共有94名患者局部ES遇到研究入选标准确定。病人识别过程详细图1。病人和治疗特点归纳在表格1。51%的患者是男性和ES诊断时的平均年龄为18.0岁(范围0.1 - -70.4年)。81%的患者接受了手术切除(有或没有RT)的局部控制。
3.2。临床结果
平均随访44个月整个队列和平均随访患者53个月生活。21个(22%)患者在研究期间复发。四个病人经历了孤立的局部复发,14个经验丰富的孤立的遥远的复发,和三个结合地方和遥远的复发。kaplan meier块RFS和操作系统为整个群体在图所示2。RFS和操作系统在5年分别为75.6%和79.0%,70.5%和79.0%在10年,分别。
(一)
(b)
经历了复发的患者中有12人死亡,所有归因于疾病进展。有三个病人死亡仍然recurrence-free,两个归因于发展第二恶性肿瘤(SMN)和患者不明原因之一没有证据表明残留或复发。有六个SMNs:两个骨肉瘤,三个急性髓系白血病,滑膜肉瘤。
3.3。复发的危险因素
单变量Cox回归分析来确定临床、放射和病理变量与ES复发(图有关3)。肿瘤生长在成像后NAC(或8.38, ),变化百分比最大的肿瘤尺寸后NAC(或每下降1%,1.03 ),外科病理学和<肿瘤坏死95% NAC后(或26.1, )是每一个单变量分析的一个重要预测复发。
肿瘤大小的变化和< 95%的肿瘤坏死病理标本保持重要预测因子多变量Cox回归分析将年龄在最初诊断和肿瘤大小(或1.04每降低1%, 或14.3, ,分别)。之间有很强的正相关程度的增加射线响应和良好的坏死(95 - 100%)病理反应皮尔森分析(r= 0.435, )。
kaplan meier块RFS分层肿瘤生长在南汽与没有增长或萎缩( 由95 - 100%生存率较)和肿瘤坏死和肿瘤坏死(< 95% 生存率较)如图4。
(一)
(b)
较大的初始肿瘤大小在诊断有一个趋势下的结果,但没有达到意义(或1.09每增加1厘米, )。年龄诊断、病人性别、原发肿瘤的解剖部位,收到RT权威疗法(与手术±RT)也未能证明重要的协会与当地或遥远的递归在我们的队列。
3.4。失败的模式
21例患者在我们的本地化ES群经验丰富的疾病复发,其中17遥远衰竭患者与伴随局部复发(3)。肺是最常见的遥远的复发,与肺转移指出14例(82%)(表时失败2)。九个病人(53%)没有证据表明局部或远处疾病除了肺转移。骨头是第二个最常见的网站初始遥远的失败,发生在五个病人(29%)。5年post-recurrence生存患者最初本地化ES是25%。
我们进一步比较了这些模式的失败的网站第一次进展或复发在34个额外ES患者出现转移的早期诊断。20例(59%)开发进展或复发后治疗,其中19有远处转移的第一次失败。肺又遥远的失败,最常见的网站在9个患者(47%),4名患者(21%)与pulmonary-only复发。
3.5。整个肺辐照对肺转移
4名患者在我们的群局部ES收到救助整个肺辐照(WLI)后肺复发:两个(50%)有间隙的肺病和仍然活着,无病在118年和138年个月后复发。11个患者最初肺部转移性疾病包括单边或双边接受" WLI作为明确的治疗的一部分:8(73%)有间隙的肺病和7(64%)仍然活着。
4所示。讨论
识别局部尤因肉瘤患者最有可能经历复发仍然是一个临床的挑战。在这里,我们描述我们的制度经验对预测患者的疾病复发和故障模式的本地化。我们的工作表明,新辅助化疗反应差,要么缺乏影像学评估的肿瘤收缩或小于95%的肿瘤坏死手术病理标本,是高度与复发有关。我们进一步表明,绝大多数的病人经历遥远的第一次出现肺转移复发,其中许多人没有其他疾病的影像学证据。
协会不完全反应与劣质化疗结果ES军团之前认识几个人。特别是,提高病理标本与肿瘤坏死程度降低地方和遥远的最初局部复发。多样的短裤已经利用定义不良反应,然而,包括任何少于完整(100%)肿瘤坏死(20.]。我们的工作加强了这些发现,表明ES 95%或更大的坏死切除术患者标本已大大改善了recurrence-free生存比那些认为坏死是观察不到95%。强烈的病理反应是否预测RFS即使在贫穷患者影像学改善的反应是一个有趣的问题。由于非常低的复发患者中95 - 100% NAC后肿瘤坏死,我们不能得出一个明确的结论关于病理反应的优越性在射线响应预测在这类患者治疗成功。这个问题将会是很有趣的研究多在一个更大的群体。
使用放射评估计ES患者的全身治疗和预测复发仍然是有争议的。虽然一些尤因肉瘤在应对新辅助化疗可能大幅倒退,缺乏收缩并不总是与治疗效果评估的坏死。但是我们展示,一个简单的减少射线测量肿瘤大小之间的最大肿瘤尺寸(百分比减少prechemotherapy CT或MRI和后续成像立即之前明确当地疗法)与降低复发风险相关。这个措施可以提供更好的机会risk-stratify无手术适应症的患者根据肿瘤位置或医学并存病。
超过80%的病人在我们的研究中经历过遥远的最初局部复发疾病(有或没有伴随局部失效)出现肺转移的第一次失败。虽然这个数字是惊人的,多个研究和临床试验也表明肺失败的优势(26- - - - - -30.]。重要的是,53%的病人患有遥远的失败没有可识别的肺外疾病。肺患者相对较少复发或肺转移诊断经历了整个肺照射;然而,那些有良好的持久的肺间隙。
有趣的是,我们没有观察到任何有统计学意义的关联复发的风险,病人在诊断时年龄或原发肿瘤的解剖位置。骨盆的原发肿瘤患者更有可能比局部出现转移性疾病,但在局部,患者之间没有复发的风险差异轴向和附属物的,骨性和extraosseous,肋骨与nonrib或骨盆与nonpelvic主要疾病。Extraosseous肿瘤代表意外的我们的队列(22%),也许反映了ES患者的年龄范围广包括在分析中。
附近的优势的分析,反映出统一的当代儿童和成人化疗治疗协议,健壮的成像评估之前和之后首次系统性治疗,肿瘤坏死决心由大容量肉瘤病理服务,和一些患者失访在研究期间。限制包括缺乏先进的成像,如宠物对于大多数我们的队列,可变性的放射治疗技术应用在研究期间,和宽阔的入选标准,可能减少适用于一个特定的年龄范围。进一步,更大比例的病人发现从2009年到2019年,治疗建议患者在研究期间可能是不完全捕获进行分析。
的重要性,及时启动新辅助化疗患者即使在放射学本地化尤因肉瘤部分是由于循环肿瘤细胞的识别和放射学检测不到micrometastatic疾病的网站经常出现在诊断(31日]。孤立肺复发的频率在我们的队列和其他表明肺部微转移可能是一种有效的治疗目标。事实上,它已经表明,宏观肺转移患者的诊断有所改善的结果当他们收到consolidative WLI [32,33]。此外,其他组已经确定了需要加强本地化ES与高危患者的治疗预后等特性可怜的组织学反应肿瘤可行性(≥10%)和尺寸≥200毫升,如实施大剂量化疗联合自体干细胞解救Euro-E.W.I.N.G下执行。和尤因- 2008试验(7]。预防性的前瞻性临床试验" WLI结合现代多峰性治疗复发的高危患者,评估下射线或化疗病理反应,可以帮助确定结果是否可以改善这些患者的治疗目标强化肺部。
数据可用性
生成的数据集和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
伦理批准
伦理批准这项研究被授予由约翰霍普金斯医学机构审查委员会,IRB00227515参考号码。本研究进行了符合赫尔辛基宣言。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
g . c . s .概念化,数据管理,正式的分析、调查、可视化、和草稿准备。j·a·l·负责数据管理,调查,和准备初稿。j . V。,A. S. L., N. L., B. L., C. F. M., S. A. T., and C. D. M. were responsible for resources and review and editing. M. M. L. was responsible for conceptualization, resources, and review and editing. C. A. P. was responsible for conceptualization, resources, and original draft preparation.
确认
作者要感谢马修博士Deek有用的讨论中分析和准备的手稿。