文摘
靶向治疗癌症治疗已经彻底改变了。完善,改变染色质的配置和修改影响肿瘤发生的,可能大多数,骨骼和软组织肉瘤。表观遗传监管机构发挥重要作用在骨与软组织肉瘤的发展,表观遗传药物提供了一个新颖的潜在途径为这些积极理性的靶向治疗癌症。现在回顾总结了表观遗传药物临床使用的应用程序在骨与软组织肉瘤和临床试验概述目前评估表观遗传疗法在这个空间。
1。介绍
历史上,骨和软组织肉瘤治疗的组合手术,化疗和辐射。尽管最优局部区域治疗,40%的患者软组织肉瘤发展转移,转移性疾病患者和结果仍然贫穷(1,2]。因此,新的治疗策略显然是这个病人所需。
几行临床数据表明,表观遗传变化包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用导致发病机制通过修改基因转录3]。事实上,改变染色质的配置和相关的表观遗传修饰符都牵连到骨骼和软组织肉瘤的肿瘤发生,和这些结果开放新药物瞄准表观遗传修饰的可能性在这个病人的人口4- - - - - -8]。现在回顾旨在提供epigenetic-related靶向药物的临床前开发的概述和各自的临床应用在骨与软组织肉瘤。我们分析治疗靶点涉及到表观遗传控制的每一层,包括DNA水平上的组蛋白,酶复合物,染色质。我们也强调调查使用表观遗传疗法的临床试验在骨与软组织肉瘤(表1)。
2。DNA甲基转移酶抑制剂
DNA甲基转移酶(DNMTs)是一个家庭的酶负责DNA甲基化通过添加甲基胞嘧啶5号碳原子(C5)。鉴于DNMTs的角色在细胞分化、修改DMNT函数也与肿瘤发生相关(9- - - - - -12]。五DNMT亚型已确定,包括DNMT1 DNMT2, DNMT3a DNMT3b, DNMT3L。在这些亚型中,只有DNMT1种能阻碍DNMT3b DNMT3a, DNA甲基化能力。尽管DNMT1提供维护甲基转移酶活性DNA复制后,种能阻碍DNMT3b DNMT3a和新创DNA甲基转移酶,启动DNA甲基化标记unmethylated [9- - - - - -11]。DNA甲基化的司机一直在探索肿瘤发生软骨肉瘤(尤因肉瘤和中部13,14]。
在过去的十年中,胞嘧啶核苷类似物5-Azacytidine / VIDAZA(阿扎)和5-Aza-2′脱氧胞苷/ DACOGEN (DAC或decitabine)已被证明导致癌细胞hypomethylation,但大多被用于血液恶性肿瘤的上下文。下一代DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi) sgi - 110 (guadecitabine)是一个新的小分子DNMTi剂的抗胞嘧啶核苷脱氨酶导致更长的半衰期在水溶液中与第一代DNMTis相比。guadecitabine的渐进的乳沟decitabine导致更长期和稳定释放的药物,而不是decitabine短期在血浆浓度峰值。阿扎和decitabine半衰期较短,而guadecitabine夫妇decitabine和脱氧鸟苷,有longer-acting后生脱甲基作用效果。由于其优越的药代动力学特征,小说DNMTi代理guadecitabine一直猜测展示优越的抗肿瘤活性。迄今为止,guadecitabine临床活动鼓励表现出I / II期临床试验患者的急性髓系白血病(15]。适度的临床活动guadecitabine据报道在第二阶段试验以前治疗的高危骨髓增生异常综合征的患者,慢性myelomonocytic白血病,low-blast-count急性骨髓性白血病(NCT02197676)[16]。
建筑的基本原理在液体中使用guadecitabine恶性肿瘤,费舍尔等人阿扎的影响相比,decitabine, guadecitabine抑制肿瘤增殖的平滑肌肉瘤细胞系。作者发现guadecitabine是最有效的减少细胞生存在这个临床前模型(4]。在肺泡横纹肌肉瘤(RMS)细胞株,Darvishi等人发现,治疗guadecitabine减少细胞增殖以及表达FGFR4, RMS的关键受体酪氨酸激酶(5]。
超出其能力影响DNA甲基化,guadecitabine也也已被证明能够诱导肿瘤细胞促炎抗原的表达,为其提供理论基础作用结合免疫治疗药物(17- - - - - -19]。的确,珊瑚等人分析了几种肿瘤细胞系包括骨肉瘤细胞株,MG63,结果证明的能力guadecitabine诱导的表达不同的免疫细胞在人类癌症细胞的抗原。这种效应可以提高这些肿瘤的免疫原性,与潜在的应用在组合在chemoimmunotherapy肉瘤基于这些临床前研究骨肉瘤模型(19]。在临床,guadecitabine目前正在评估实体肿瘤患者与SDH损失包括软组织肉瘤(NCT03165721)。
联合治疗方案包括DNMT抑制剂在评估另一个潜在的新的治疗策略。阿扎的多中心II期试验调查组合与组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)执行entinostat女性高级hormone-resistant或三阴乳腺癌(TNBC)。不幸的是,临床受益最少的只有一个部分响应27个参与者。亚组分析,病人存活> 20个月了全球更大程度的脱甲基作用相比,那些有更糟糕的结果。这一发现指向脱甲基的可能性作为生物标志物的应对这些代理(20.]。几个临床试验显示,这种方法在乳腺癌的治疗效果有限,结肠,血液恶性肿瘤(20.- - - - - -22]。进一步在肉瘤设置机械的研究和临床调查需要为了评估这两个后生靶向药物类的组合在骨与软组织肉瘤。
3所示。EZH2抑制剂
增强剂的Zeste 2 (EZH2)是一种组蛋白甲基转移酶同系物的核心酶亚基polycomb压制复杂2 (PRC2)。EZH2催化的组蛋白H3 trimethylation赖氨酸27 (H3K27me3),负调节基因的表达。它还可以调节细胞周期调控、DNA损伤修复,细胞分化,细胞凋亡。发现EZH2的异常表达在不同的肉瘤亚型和也与不良预后相关23- - - - - -25]。Changchien等人报道,低分化的滑膜肉瘤有较高表达EZH2与单相和两相的滑膜肉瘤和EZH2水平被发现与ki - 67的表达,正如所料,H3K27me3 [25]。此外,土耳其等人验证这些发现和显示,突变或超表达EZH2的软组织肉瘤与更大的肿瘤大小和糟糕的临床结果(26]。
的潜在临床应用这些发现在上皮样肉瘤的设置,一种罕见的软组织肉瘤组织学亚型最常发生在青少年和年轻人倾向高的局部复发和远处转移。局部疾病,手术切除包括截肢可以治疗无病生存和总生存率为54.5个月和71%,分别。然而,局部复发和远处转移仍居高不下27]。在高级设置,结果可怜的平均无进展生存从3到6个月(28,29日]。INI1 (SMARCB1)是一种肿瘤抑制基因位于染色体22 q11编码单元的瑞士/ SNF染色质重塑复合物[30.]。失去INI1常见的上皮样肉瘤和起着至关重要的作用在其sarcomatogenesis损害瑞士/ SNF函数导致异常PRC2活动和肿瘤依赖激活剂的zeste同族体2 (EZH2)活动30.]。EZH2抑制剂(EZH2i)已证明,它能减少肿瘤的生长,促进细胞凋亡和自噬在临床前模型在不同肿瘤组织学类型以EZH2-activating突变的存在或改变EZH2表达式。早期活动在临床试验中被证实tazemetostat实体肿瘤患者窝藏EZH2的失调31日,32]。最近第二阶段试验证明临床效益(肿瘤反应或稳定的疾病)在26%的患者中,有19个月的中位总存活数(33]。这导致FDA批准tazemetostat转移患者或局部晚期上皮样肉瘤没有资格获得完整的切除34]。在脊索瘤之低分化Tazemetostat也证明活动,异常罕见的子集INI1-negative肿瘤。在儿科患者进行第一阶段研究,持续反应曾被观察到在脊索瘤患者2的435]。NCT04705818(未打开)将评估的durvalumab tazemetostat在实体肿瘤患者群,包括anthracycline-resistant软组织肉瘤患者。
有趣的是,一些患者异常的EZH2或INI1似乎对EZH2i疗法。在一项研究中,提出了自噬作为一个可能的耐药机制EZH2抑制剂治疗(36]。另一个潜在的阻力EZH2抑制疗法可能是表观遗传机制甲基化和乙酰化之间的串扰。黄等人报道,增加H3K27乙酰化作用(可能MLL1-mediated)和致癌重组影响EZH2i响应和有限的抗肿瘤活性EZH2抑制剂(37]。增加H3K27ac表达式也看到EZH2i治疗后,可以在此设置(负责治疗抵抗31日]。
4所示。LSD1抑制剂
KDM1A (LSD1 / BHC110)是第一个黄素腺嘌呤二核苷酸——(时尚)依赖lysine-specific demethylase识别催化脱甲基的mono - dimethylated K4或K9组蛋白H3 (H3K4me1/2和H3K9me1/2) (38]。异常的超表达LSD1已经观察到在不同的人类癌症和肉瘤与分化密切相关,增殖,迁移,入侵,预后不良39]。Bennani-Baiti等人调查LSD1表达式的作用超过500肉瘤肿瘤样本。使用基因表达分析和免疫组织化学,作者证明了LSD1可能在几个骨肉瘤和STS的组织学亚型,包括软骨肉瘤,尤因肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤,滑膜肉瘤,这种过度的LSD1主要显示核本地化(40]。使用小分子抑制LSD1表达式结果抑制肿瘤细胞分化,增殖,入侵,和迁移38- - - - - -40]。尤因肉瘤的特征是EWSR1-FLI1融合,作为异常转录因子。这种融合是至关重要的表观遗传发病机理尤因肉瘤通过其参与染色质重塑异常,通过DNA结合域的EWSR1-FL1识别与GGAA微卫星重复,,反过来,导致招聘的核小体组蛋白乙酰转移酶,导致放松DNA的三级结构,使基因转录(41]。LSD1 associates EWSR1-FLI1改变基因表达和导致疾病进展(41]。到目前为止,多个LSD1抑制剂开发治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤,包括RG6016, gsk - 2879552, INCB059872, img - 7289 cc - 90011 sp - 2509和sp - 2577 (42,43,临床试验研究sp - 2577复发尤因肉瘤(NCT03600649)目前正在招募的病人。在临床前设置,抑制KDM1A / LSD1使用sp - 2509,一个可逆抑制剂,抑制细胞生长在尤因肉瘤细胞系(44,45]。然而,另一组研究人员发现抑制KDM1A催化demethylase活动作为尤因肉瘤的治疗策略不足3 d球体组织培养(46]。在分析耐药机制在尤文氏肉瘤LSD1抑制剂,Pishas Lessnick报道,细胞对sp - 2509种代号为ABCB1的多药耐药性基因过表达,ABCC3, ABBC5 sp - 2509治疗后(47]。甚至几个月后sp - 2509撤军,sp - 2509阻力仍明显,指向的不可逆的特性药物引起的表观遗传状态。Pishas和Lessnick得出结论,sp - 2509电阻在尤因肉瘤没有完全可逆或由直接在KDM1A突变,因此,可能是由于其他表观遗传机制47]。LSD1抑制剂的组合方案和其他表观遗传药物可能比LSD1抑制剂单独活动。海顿等人发现,伴随LSD1和HDAC抑制协同诱导细胞死亡在RMS细胞转移赞成的比率和凋亡BCL2家族蛋白的细胞凋亡,与内在的凋亡途径。这些发现提供了一个理由评估LSD1抑制剂的组合与软组织肉瘤(HDAC抑制剂48]。
5。乙酰化修饰
组蛋白的乙酰化是一个重要的修改在基因表达的控制37]。肿瘤抑制基因沉默是主要是通过增加HDAC活性和/或减少活动的组蛋白乙酰转移酶(帽子)49]。帽子的差别Upregulation HDAC活性和对这些活动也可以控制apoptosis-related基因(50]。几个HDAC抑制剂(HDACi)存在,作为pan-HDAC抑制剂或特定个人类化合物1和2 HDAC酶(51]。许多临床试验的表观遗传acetylation-related已经推出了血液疾病的药物和实体肿瘤。因此,大量的HDAC抑制剂已经开发和广泛调查的抗癌潜力。值得注意的是,美国食品和药物管理局已批准Zolinza (vorinostat) Istodax (romidepsin)和Beleodaq (belinostat)治疗皮肤和外周t细胞淋巴瘤和Farydak (panobinostat)对多发性骨髓瘤。虽然HDACi治疗骨与软组织肉瘤的发展落后于应用血液恶性肿瘤,有几个临床试验评估软组织肉瘤的治疗中使用HDACi(例如,NCT02282917,NCT01175109,NCT03345485,NCT00918489,NCT01294670,NCT04308330,NCT01879085,NCT01132911,NCT00937495)。
5.1。Vorinostat和EDO-S101
Vorinostat是使用最广泛的HDAC抑制剂之一。HDAC抑制剂可能会引起DNA损伤,然后废除DNA双链断裂修复。具体来说,vorinostat可以放松染色质结构通过增加组蛋白的乙酰化作用,给染色质dna有害更容易访问。耐火材料的多中心II期试验软组织肉瘤患者招募了40耐火STS接收vorinostat失败后1 (n= 8 20%),2 (n= 10,25%)或≥3 (n(55%)= 22日之前行化疗52]。在这项研究中,中位无进展生存和总生存期分别为3.2和12.3个月,分别。PFS利率3和6个月分别为58%和29%,分别和一群六名病人有长期稳定的疾病十周期。虽然客观反应vorinostat很低的大量人口,预处理的一小群患者长期稳定的疾病(52]。二期试验结合vorinostat和蛋白酶体抑制剂bortezomib没有演示STS(患者重要的活动53]。然而,由于一些病人受益于治疗vorinostat,组合方案继续探索(54,55]。几个临床试验寻求评估vorinostat组合方案的疗效正在进行中(NCT00918489,NCT01294670,NCT04308330,NCT01879085,NCT01132911,NCT00937495)。
EDO-S101 (tinostamustine)是一种新型first-in-class融合分子由alkylator bendamustine和HDAC-inhibitor vorinostat [56]。到目前为止,EDO-S101一直主要研究血液恶性肿瘤,早期临床前和临床结果的使用在多发性骨髓瘤是鼓舞人心的57,58]。EDO-S101固体恶性肿瘤的调查正在进行,例如I / II期临床试验的患者EDO-S101固体癌症,包括软组织肉瘤,小细胞肺癌,三阴性乳腺癌,卵巢癌和子宫内膜癌(NCT03345485)。
5.2。AR-42 (OSU-HDAC42)
AR-42 (OSU-HDAC42)是一种新型phenylbutyrate-based IIB类I / HDAC抑制剂,主要用于治疗血液恶性肿瘤(59,60]。临床前研究表明,AR-42可能是活跃在肌肉骨骼肉瘤。Murahari等人分析了AR-42在骨肉瘤的治疗效果在体外和显示,它是一种骨肉瘤细胞生存能力的有效抑制剂(60]。此外,该代理还发现通过激活诱导细胞凋亡的内在线粒体通路通过激活半胱天冬酶和抑制一种蛋白激酶信号和BCL-XL 3/7。Murahari等人两个HDAC抑制剂相比,vorinostat (suberoylanilide异羟肟酸(萨哈))和AR-42,对骨肉瘤细胞,发现AR-42更强有力的(60]。AR-42迄今为止没有评估临床治疗骨与软组织肉瘤虽然概念验证研究(NCT02282917),招聘前庭神经鞘瘤和脑膜瘤患者,已经启动。
5.3。Panobinostat (LBH589)
Panobinostat (LBH589)是一种新型的肉桂异羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂,活跃HDAC I和II类亚型在摩尔浓度61年]。疾病控制与panobinostat首次观察到病人尤因肉瘤(62年]。法国肉瘤集团启动了二期试验panobinostat晚期患者47 STS预处理的各种亚型。在这个试验中,9例(20%)进展免费3个月和6在6个月没有任何进展。不幸的是,没有一个病人局部反应,只有17个病人(36%)显示稳定的疾病作为他们的最好的回应63年]。这些结果表明,尽管一些病人可以显示疾病稳定,治疗效果的单panobinostat发达STS是有限的。
组合设置,鲍尔等人探讨养生的panobinostat伊马替尼在11耐火材料转移性胃肠道间质瘤患者在研究的第一阶段。11可评价的患者之一部分响应(PR)和7有稳定的疾病(SD),而3进步疾病(PD) (64年]。托马斯等人调查panobinostat和表柔比星组合方案在第一阶段试验中包括20肉瘤患者。12/20的患者受益(1公关,11 SD,中位数OS 8.3个月),其中8/14的人曾在蒽环霉素治疗进展。这个试验证明panobinostat结合表阿霉素的治疗方案是耐受性良好,可以展示活动在anthracycline-resistant肿瘤(NCT00878904)[65年]。
尽管一个强有力的理由使用表观遗传修饰的药物在骨与软组织肉瘤,这些药物的治疗潜力尚未得到充分利用。此外,这些药物抵抗的机制仍有待阐明,和最佳组合策略需要定义。探索组合方案是特别感兴趣的,相关生物标志物的研究更好地定义子组的患者将受益于表观遗传治疗方法。总之,表观遗传治疗正在成为一个活跃的和有前途的面积精度在骨与软组织肉瘤肿瘤。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
JW, AE进行文献综述和参与了手稿。毫升作者手稿和监督。所有其他作者最终稿件的写作和修改。
确认
作者感谢珍娜迪克斯女士广泛编辑援助。这项工作是由国家卫生研究院/ NCI癌症中心支持格兰特P30 CA008748。