文摘
软组织肿瘤诊断上具有挑战性的,建议这些报告或软组织病理学家通过专家审查。我们给我们的经验第二意见(咨询)病例三级肉瘤专家中心。本研究的目的是确定区域的软组织病理学诊断困难。综述了我们评估了581例第二意见,由两名有经验的病理学家在一段时间的一年。有62%原始之间的一致性和第二意见诊断,诊断差异在38%。最大的软组织肿瘤收到第二意见是成纤维细胞的/肿瘤染色,和大多数主要诊断问题中遇到adipocytic和所谓的“fibrohistiocytic”肿瘤。主要诊断错误影响管理中发现了148例(25%)。形态学评估肿瘤的分子技术的合理使用,新的应用和他们的解释,以及知识的重要性少见的实体是最有用的在避免错误。
1。介绍
软组织肿瘤诊断上具有挑战性由于其罕见,swiftly-evolving病理和分子诊断分类、形态和immunophenotype重叠与其他肿瘤,以及依赖辅助免疫组织化学和分子调查对许多病症。英国国家健康和保健研究所(NICE)的指导方针表明所有软组织肿瘤应报告或软组织病理学家看过的定期报告,参与英国国家软组织病理学外部质量保证计划,和肉瘤多学科小组的核心成员1]。恶性软组织肿瘤的发生率大约是25 - 50每百万在一般人群2,3]。肉瘤单位皇家马斯登医院,三级,综合癌症治疗中心接受总共大约每年3500例软组织肿瘤(4,5),包括活检或切除术中心,推荐材料,和第二意见/咨询情况。从其他医院转诊情况下通常是以前报告病例,当病人被送到软组织专家进一步管理或临床中心的意见。第二意见情况不同于一般直接推荐,因为他们通常寻求病理学家少和诊断上具有挑战性的情况下。我们中心曾诊断差异率和审计的原因称为例软组织肿瘤(4,5),但很少有研究评估软组织第二意见病例病理诊断差异(6- - - - - -9]。这是很重要的,尤其是现在的时代有广泛的常规使用的辅助分子诊断方法和免疫组织化学分析,可以作为相关的分子基因改变(10- - - - - -12]。在这项研究中,我们评估领域的诊断差异报告提及的软组织肿瘤专家意见,评估之间的具体差异模式一般和专业软组织病理学家。
2。材料和方法
回顾审计执行第二意见情况下收到的肉瘤皇家马斯登医院单位。例从病理学第二意见检索数据库。接收到的病例作为石蜡块、幻灯片、或两者的结合,根据当地的政策所指的机构,通常所指的求职信病理学家和原始报告。第二个意见的形式给出了一封写给所指的病理学家。从每个细节情况从医院电子病历获得,或者从医院病理完成文档扫描文档检索系统。原始报告或所指的病理学家的描述与第二意见诊断的不同诊断相比,可比的地方,其他参数,如评分和记录使用额外的辅助技术。在这种情况下,鉴别诊断是指提供的病理学家,最青睐的诊断是用于分析的目的。分级被分配根据系统由法国癌症中心联合会肉瘤组(FNCLCC) [13,14]。
病例分类根据分化,和行为被归类为恶性,中间,或者基于世界卫生组织良性肿瘤的分类(2013)软组织和骨3]。较小的差异,可以诊断的分类、分级,在差异并不认为引发重大的管理变化,而主要差异是指那些可以煽动临床管理上的重大改变,导致不足或过度治疗。主要的差异可以分为六大类:(1)恶性⟶恶性(导致重大管理变化),(2)恶性⟶良性的,(3)良性⟶恶性,(4)间充质⟶nonmesenchymal,(5)其他(如良性⟶良性,但导致重大的管理变化),和(6)主要评分差异,包括肿瘤中有交换、成绩之间2 - 3年级1(这可能导致改变管理)(4,5]。组在本研究中被分为(1)恶性恶性,(2)恶性良性,恶性中间,(3)(4)良性良性,(5)良性恶性,(6)良性的中间,(7)中间中间,(8)中间良性,恶性(9)中间。差异的原因进行了分析,和具有挑战性的情况下讨论了组的一些诊断陷阱。结果也比前两个审计从这个中心解决转诊情况下(4,5]。
3所示。结果
总共581例待第二意见评估一年(2012年)时期。360例(62%)显示没有变化在诊断和221例(38%)显示区别原始诊断和第二意见诊断(总结表1)。与成纤维细胞的肿瘤/染色分化由最大的肿瘤组织收到第二意见(99例,17%)。65例诊断是一致的,不同意见34例(34%)(表2)。Adipocytic肿瘤由第二大组软组织肿瘤之间的第二个观点,显示重要不整合收到最初的诊断和第二意见。有74例,其中32例(43%)显示诊断差异(表3)。平滑肌肿瘤代表第三大组35例,其中差异被认为在10(28%)(表4)。下一组的血管肿瘤32例,其中差异在10(31%)(表5)。神经鞘瘤也由32例,11例(34%)(表的差异6)。下一组骨骼肌肿瘤14例,差异在两个(10%)。的良性纤维组织细胞瘤被诊断为梭形细胞形态表象横纹肌肉瘤。第二例肿瘤鉴别诊断的孤独的纤维(SFT)和滑膜肉瘤被诊断为梭形细胞在形态学和消极TLE1免疫横纹肌肉瘤。这群所谓的“fibrohistiocytic”包括25例,肿瘤的诊断是16(64%)(表不符7)。不确定的诊断,在一个案例中,第二次意见fibrohistiocytic肿瘤诊断恶性潜力是不确定的。
分析也进行大类之间的恶性,中间,和良性软组织肿瘤分类行为的变化可以影响病人管理(总结如表8)。285例(49%)获得第二意见从学术/大学教学医院,而242(42%)来自社区(区)医院、38从私人诊所,和从海外大学16 /教学医院。和谐的比例基于引用的类型的诊断研究所如表所示9。
4所示。讨论
软组织肿瘤是肿瘤的异质群体广泛的临床行为。预测和适当的治疗,包括与靶向治疗依赖于准确的诊断和行为分层。因为越来越subspecialization的外科病理学家,有一个倾向于不经常接触一般软组织肿瘤的病理学家。作为肉瘤由只有1%的成年人癌症,甚至有经验的病理学家看到数字获得熟悉或经验不足。软组织肉瘤的组织病理学诊断的错误率在最近的文献在14%和47%之间,这重申的重要性获得进一步的意见从软组织病理学家对这些肿瘤专家6- - - - - -9]。
Arbiser等人回顾500例软组织病变称为第二意见。有68%的诊断协议,主要差异在25%和7%上的轻微差异,和总诊断差异的32%6]。他们的分布有差异的情况下良性间质病变诊断为肉瘤的45%,肉瘤良性肿瘤的23%,20% nonmesenchymal病变诊断为肉瘤,12%的主要评分差异。在我们的研究中,我们发现差异率为38%(表1)。第一组包括梭形细胞脂肪瘤和脂肪坏死的病例诊断为脂肪肉瘤,筋膜炎诊断为肉瘤,肿瘤细胞fibrohistiocytic tenosynovial骨巨细胞瘤诊断为肉瘤。第二组包含肉瘤(不是另有规定)(NOS)和平滑肌肉瘤误诊为良性病变。Nonmesenchymal病变,如黑色素瘤、癌和淋巴瘤被误认为是肉瘤在第三组,尤其是多亲神经的黑色素瘤误诊为恶性周围神经鞘瘤(对于)。在他们的经验以及我们的,除了nonmesenchymal病变,诊断为所有主要有差异的情况下可以根据苏木精和伊红())彩色幻灯片,和诊断错误是由于缺乏熟悉的非专业人士与罕见的和不寻常的肿瘤外科病理学家6]。在他们的研究中,80.4%病例来自社区医院,9.6%来自学术医疗中心和5.6%来自国际医院,4.2%来自商业实验室,只有不到1%来自政府机构。
Lehnhardt et al ., 603年他们审查软组织肿瘤患者接受第二意见在七年内分析病变的类型提出挑战,在等级差异,影响标本类型和引用研究所原诊断的准确性(7]。他们最频繁的第二意见诊断脂肪肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤(瘤)/肉瘤(NOS),滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤。他们报道的整体差异率为38.3%。他们最低的协议在平滑肌肉瘤为25.8%的情况下,对于在21.6%,并没有在这项研究中(表共享1)。在他们的研究中,在1.4%的情况下,诊断了从7.6%良性恶性良性和恶性的。他们报道整合初步诊断病理学家在私人诊所在28.3%,29.6%医院病理学家,36.8%大学医院病理学家,70.5%为自己的部门(7]。在当前的研究中,和合率为60%的情况下从学术/从私人诊所大学教学医院和60%,相比之下,54%的地区综合医院。这可以解释从当前实践在英国,在更复杂的情况下,通常是在较大的转诊中心管理,也是大学教学医院,和许多这样的软组织病理学病理学家特别感兴趣。这通常不是地区综合医院的情况,这就可以解释和合率越低。
Al-Ibraheemi和Folpe最近分析了第二意见差异率小儿骨骼和软组织肿瘤。71%的病例有协议,21%有轻微和8%有重大差异8]。他们的研究没有包括这个审计未分化肿瘤病例报告,反映了更高的肿瘤发病率的成年人(表1)。
在一个更近期的研究中,来自法国、毕雷矿泉水等人报道的差异率为14%,具有较高的概率不整合最终硬纤维瘤的诊断相比,脂肪肉瘤(9]。他们进行了成本分析,发现集中组织学检查可能会提供成本节约的成本相比,额外的治疗对于错误的诊断。研究中的不一致率为38%,主要诊断148例中的错误,错误的诊断意味着不必要的治疗患者额外的财政负担的国家卫生服务。
有不足的情况下,在这项研究中,分析评分差异,特别是因为第二意见咨询的重点是诊断而不是报告评分等预后因素。评分并不适用于465例(80%),良性或中间软组织肿瘤,nonmesenchymal肿瘤,诊断和未分化的恶性肿瘤或显示差异之间最初的诊断和专家第二意见,使分级不合适。虽然评分差异评估将是相关的恶性软组织肿瘤116例(20%),许多肉瘤类型与攻击行为有关,这样评分没有提到在原始或第二意见报告。评分给出了(在原始或第二意见报告)26例(5%)。其中,分级匹配只有在9例和原报告中没有提到在四13或第二意见报告。
这个研究包括了20 melanocytic病变,14间皮瘤能够,33癌在第二意见中的其他nonmesenchymal病变诊断(表1)。9例黑色素瘤/透明细胞肉瘤的诊断差异,施皮茨痣的原始诊断一个案例中,一个是平滑肌肉瘤,在7例广泛的差异作为最初的诊断。中7例间皮瘤的诊断差异,四个有一个最初的诊断癌,低分化的两个小细胞肉瘤,1例胸膜的滑膜肉瘤的诊断。在15例低分化癌的第二个观点,13最初诊断为间质肿瘤低分化上皮肿瘤,和上皮样血管内皮瘤。对于某些病变(如pericytic肿瘤,肌上皮肿瘤,angiomatoid纤维组织细胞瘤,肢端的fibromyxoma,和生殖器基质间质肿瘤),高水平的诊断差异可能是由于缺乏熟悉通用这些肿瘤的病理学家,以及它们的重叠形态与其他肿瘤。24杂项良性非肿瘤的病例(4%)在第二个意见包括组织血肿(2),瘢痕组织(1)纤维化(5),脂肪坏死(1),肉芽组织(5),皮肤骨化(1),(2)良性囊肿,5例为不确定是否一个特定的病变是代表。这个组只有两个显示诊断差异。韦格纳肉芽肿病的病例被诊断为木村病,和另一种情况下可能的性腺瘤样肿瘤诊断为反应性间皮的扩散在第二意见。
转诊情况下那些被称为三级中心进一步的临床管理。这些需要强制性的原始组织学的审查,因此,通常不像第二意见诊断挑战。在2009年,我们评估诊断差异称为病例从349年的标本在一年,发现总差异率为26.6%包括93例38(11%)主要55(15.6%)和次要差异(4]。2009年最大的差异是恶性诊断恶性(15例)和最不符诊断胃肠道间质瘤(GIST)(7例),主要原因是误解的CD117免疫组织化学。下一组的主要差异是平滑肌和adipocytic肿瘤然后评分差异。203名(58%)来自地区一般医院(社区),120(34%)来自教学医院,26(8%)从海外大学医院。2014年,类似的研究评估350转诊标本在一年5]。有71.8%的诊断协议,轻微差异率为11.8%,包括分级差异和16.4%的主要差异。有7例要点和19平滑肌肿瘤与差异,虽然只有五adipocytic肿瘤诊断的差异。230名(66%)来自地区综合医院、教学医院83(24%),8例(2%)来自私人实验室,27(8%)来自海外。
第二意见情况下一段的数量在本研究明显大于数字出现在前面的转诊情况审计(表10)。这将反映在这三级中心整体工作负载增加,也可能会由于越来越subspecialization的病理学家,导致请求更多的第二意见为假定的软组织肿瘤的诊断。有73%和71.8%的整体诊断协议在前面推荐的研究相比,62%在这个审计,符合大诊断第二意见情况下的复杂性。这由一大群89甚至是很困难的情况下确定肿瘤血统,而这些通常被描述为未分化的恶性肿瘤或分类的主要形态特征,例如,未分化的多形性,梭形细胞或小细胞肉瘤。大多数情况下(49%),本研究从教学医院和42%来自社区医院(表9)。这可能是由于更复杂的情况下,在英国被大型教学医院治疗。在所有这些研究中,之间没有相关的发病率差异和所指的机构的类型。在这项研究中,148例(25%)肿瘤称为重大差异,包括差异,被安置在不同类别的良性/中级/恶性行为,大大改变管理表2- - - - - -8)。这更高比例的重大审计差异,相比11 16.4%,前审计转诊情况下,强调获得专家的重要性对软组织肿瘤第二意见。40例(7%)被认为是较小的差异,导致小管理变化,而对33例(5%),尽管有一个改变的诊断,这并不影响进一步管理。
有九个诊断要点后,本研究第二意见(1.5%),诊断差异指出四;改变了这些,诊断间皮瘤(形态),平米(DOG1积极但没有工具包或PDGFRA第二意见引起突变),血管病变(DOG1消极,PDGFRA突变阳性),平滑肌瘤(工具包突变阳性)。这表明尽管要点是常见肿瘤之一推荐实践,并不经常发送第二意见;这些似乎并不构成的诊断意识的挑战,因为要点在一般的病理学家。同样,在这项研究中,平滑肌肿瘤也显示较低的差异率相比fibrohistiocytic和adipocytic肿瘤。虽然成纤维细胞的肿瘤/染色法形成肿瘤的最大发送第二意见,他们总体表现出较低的差异率相比其他组的肿瘤。
效用的第二意见诊断,免疫组织化学的梭形细胞肿瘤被发现是特别具有挑战性由于重叠的形态学特征,以及某些肉瘤如低级fibromyxoid肉瘤(LGFMS)通常会乏味的细胞形态,可以错过如果诊断意识缺乏。执行MUC4 20黏液样梭形细胞肿瘤,其中六这帮助LGFMS的诊断。13例纤维瘤病,七被证实与积极的β连环蛋白免疫组织化学。相反,可以overcalled纤维瘤病,β肿物连环蛋白可以积极的疤痕组织,被认为在一个案例中。在9例滑膜肉瘤,TLE1积极在7。TLE1是用于其他14例,发现局部积极在其他肿瘤包括对于癌,平米。在未分化癌2例,除上皮样肉瘤INI1是积极的和有用的,同时在两种情况下,缺乏核INI1是用来证实上皮样肉瘤的诊断。然而,大多数诊断是推翻了仅基于形态学依据。
分子基因检测的效用,这是执行190例(32%),与测试的选择依赖于肿瘤的形态和immunophenotype。大群的未分化的恶性肿瘤(表所述1),一个更广泛的分子小组测试是用来排除特定实体之前把它们的类别下未分化肿瘤。例如,在16这样的情况下,rt - pcrEWSR1融合转录本进行10,荧光原位杂交(鱼)MDM2放大四、分子调查SS18-SSX1/2四、易位PAX-3/7-FOXO1易位在两个,BRAF和工具包在两个突变分析,PDGFRA突变分析。
在与主要的梭形细胞肿瘤形态学、分子检测62例。排除黏液样脂肪肉瘤的各种测试FUS-DDIT3融合转录本与rt - pcr(1例),MDM2基因扩增与鱼在所有三个案例(负),FUS-CREB3L1/2融合转录本与rt - pcr(13例,诊断LGFMS被确认在四个),各种EWSR1融合转录本与rt - pcr(- 11例),碱性基因重组(11例,确认诊断炎症肿瘤染色法(IMT)在三个),工具包突变分析(其中13例要点确认在四个),PDGFRA突变分析(10例被证实在一个要点),JAZF1-SUZ12融合转录本在所有三个案例(负)SS18-SSX1/2融合成绩单(17例)。后者,7例滑膜肉瘤的梭形细胞形态学与积极分子被证实的结果。另一个证据充分的诊断上具有挑战性的实体是结节性筋膜炎,那时经常导致混乱与肉瘤及其他染色法,特别是在免疫组织化学(通常独自SMA表达)并不总是有用的。我们有两个这样的情况下,最初的诊断是低级的梭形细胞肿瘤和非典型结节状梭形细胞病变,诊断与评估改为基于形态学出现结节性筋膜炎。之前的研究表明,在困难的情况下,鱼分析USP6与检测基因重排是有用的,74.4%15]。一个骨化的筋膜炎呈阳性USP6在我们的研究中基因融合和鱼。的梭形细胞肿瘤号确认angiomatoid纤维组织细胞瘤的发现EWSR1-CREB1融合与rt - pcr成绩单。
在与小圆细胞肿瘤形态、9例横纹肌肉瘤,在八,rt - pcrPAX3/7-FOXO1融合成绩单并积极执行在一个案例中,诊断为肺泡横纹肌肉瘤。三个尤因肉瘤病例证实了这一发现EWSR1-FLI1融合与rt - pcr成绩单。在低分化两例滑膜肉瘤与圆细胞形态、诊断是基于积极的SS18-SSX1/2融合转录本,两种情况也TLE1阳性。
Adipocytic肿瘤代表软组织肿瘤诊断上面临的最大挑战之一,一般的病理学家。鱼的MDM2放大状态进行61/74 adipocytic肿瘤病例,发现最有用的技术确认或排除诊断为高分化脂肪肉瘤(世界)或肉瘤脂肪肉瘤(DDL)。这个测试失败3例。9例脂肪瘤收到请求排除数字图书馆,其中鱼MDM2放大了八个,发现是负的。一个纺锤形细胞脂肪瘤被诊断出形态学依据。在26日的情况下,MDM2鱼帮助证实脂肪肉瘤的诊断,有16个数字图书馆和10例DDL,所有的腹腔。的四个肿瘤最初认为是脂肪瘤与鱼,是数字图书馆的两例最初的诊断是多形性脂肪瘤,突出的困难解释多形性小花型细胞。最初7例诊断为数字图书馆的结果是良性的,三是脂肪瘤脂肪坏死,炎性细胞和纤维化周围脂肪坏死被误解为典型的基质细胞和纤维隔膜的数字图书馆。差异化adipocytic病变可以构成甚至软组织病理学家和专家诊断挑战MDM2放大与鱼代表着诊断金标准区分数字图书馆从良性adipocytic病变(16- - - - - -18),应该有一个低阈值来执行鱼MDM2放大。报道1例,原是nondiagnostic然后诊断为基于发现的DDLMDM2放大与鱼第二意见。rt - pcr对FUS-DDIT3基因融合在一个案例中执行不可归类的adipocytic肿瘤和lipoblastoma的两种情况。在18例,到免疫组织化学也表现并与之密切相关MDM2鱼在16但是矛盾的两个结果。p16在5例执行到,但到更有用的adipocytic肿瘤领域的p16也可以积极的脂肪坏死。
分子诊断是利用在最初诊断为黑色素瘤14例。两例接受请求BRAF突变分析,发现在一个案例中。七、分析EWSR1-CREB1和EWSR1-ATF1融合转录或EWSR1基因重排进行排除透明细胞肉瘤(CCS)。两个诊断改为CCS基于积极分子发现,而在剩下的5例突变分析BRAF执行,确认为黑色素瘤在三个突变被发现的地方。在一个案例中,材料不足,其他情况下仍然是诊断为黑色素瘤形态。在一个案例中,恶性PEComa,BRAF和工具包突变被发现是负的,黑色素瘤排除在外。在6例癌与肉瘤样的类上皮形态、SS18-SSX1/2在不包括滑膜肉瘤是有用的。3例间皮瘤,两种滑膜肉瘤的鉴别诊断,SS18-SSX1/2分子分析,在一个案例中鱼碱性基因重排进行排除IMT。在一个案例中,软骨瘤,rt - pcrEWSR1-NR4A3基因融合进行排除extraskeletal黏液样软骨肉瘤。在3例myoepithelioma,鱼EWSR1基因重排是执行,但在所有负面,诊断了形态。
从讨论很明显,在大多数咨询诊断病例主要是基于形态独自专家软组织病理学家,与后续的选择一个适当的确认immunopanel辅助分子调查具体的诊断通常是有用的排斥与确认。确认为特定的肿瘤分子调查是靶向治疗的重要使用如BRAF或到抑制剂(确认病人的黑色素瘤患者而不是CCS和DDL,分别)和病人登记到适当的临床试验。此外,有越来越多的认可的重要性histology-tailored疗法在治疗软组织肉瘤,做出准确的组织学诊断的基础治疗选择(19]。一直在强调这个介绍要点的酪氨酸激酶抑制剂,包括伊马替尼、舒尼替,regorafenib。但是,某些要点已知突变抵抗这些代理(PDGFRAD842V),可用的新代理在临床试验中,显示效果对这些难治性亚型(20.]。这强调了多学科专家的重要性照顾罕见的癌症患者。此外,有很多正在进行的subtype-specific试验各种肉瘤亚型包括上皮样肉瘤、血管肉瘤、未分化的多形性肉瘤、脂肪肉瘤。准确的组织病理学诊断也是至关重要的不仅对讨论治疗方案还对预后与患者和他们的家庭。
总之,第二意见的诊断差异率为38%情况下突出获得意见的重要性专家软组织病理学家在具有挑战性的情况下,尤其是在中心工作,新的抗体和分子检测并不可用。获得一个精确的诊断,第二意见将在管理诊断的影响至关重要。
数据可用性
数据通讯作者的要求。
的利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
所有作者的贡献同样这个手稿。