对口腔依托磷脂的随机研究的长期随访者与槲寄生专辑FermentaTum Pini作为骨肉瘤患者的维护治疗，在重复后完全手术缓解

摘要

背景。在复发的骨肉瘤中，第二复发后的5 yr postrexapse无病的存活率（prdfs）率<20％。2007年6月，开始比较口腔依托皂苷Vs的随机研究槲寄生专辑Cermentatum Pini（来自寄生植物的提取物槲寄生专辑L.，欧洲槲寄生）作为转移性骨肉瘤患者的维护治疗，在第二复发后完全手术缓解。主要终点是12个月的PRDFS率（与历史控制率相比）。这是一个长期更新的结果。患者和方法。10名患者接受口服胸苷50 mg / m²每天21天每天28天，6个月，9名患者接受槲寄生专辑Cermentatum Pini 3次/周皮下皮下1年。由于招聘不足，2011年7月早期休息。在T0，T3，T6，T9和T12个月内分析淋巴细胞亚ppopulation。结果。于2019年6月30日，在83个月的中位随访（范围3-144毫秒），在106毫秒（2-144）中的中位数prdfs溃疡与依托泊苷组的PRDFS为7个月(3-134)相比(所有依托泊苷组的患者均复发)(风险比HR = 0.287, 95% CI: 0.076-0.884， ）。型号预测10年的总生存率为64％溃疡和33%的依托泊苷组。在治疗期间，Viscum组的淋巴细胞亚群计数(CD3、CD4和CD56)增加，而依托泊苷组观察到下降。结论。从审判开始时12年后，患者在溃疡与口腔依托磷脂相比，ARM继续显示相当长的PRDF，即使治疗患者的数量太小而无法得出结论，即使OS中的优势是明显的。溃疡作为在复发的骨肉瘤中完全外科治疗后的维护治疗，应进一步研究并与其他药物进行比较。

1.介绍

复发后骨肉瘤患者的整体存活仍然不满意，在过去三十年中，促进新型活性剂的努力通常会产生令人失望的结果[1那2］.复发患者存活的主要预后因素包括复发的位置（肺部骨骼的更好预后），进展时间（> 24个月与短期较短），肺转移数量（1-3 vs）3结节）[3.］.复发主要影响肺部，复发后达到完全手术缓解的患者复发后5年生存率延长[1］.随后的反复复发进一步降低了治愈的机会。在我们之前的研究中，235例复发骨肉瘤患者的5年PRDFS占29%，120例第二次复发的患者中只有14例(11.6%)从未第三次复发[1］.在第二复发后，2009年在249名骨肉瘤患者上发表的痛苦研究表明，五年的总体和无前活率分别为16％和9％[2］.最近的论文（2017年）[4.]对60例2003 - 2013年复发的意大利骨肉瘤患者进行了随访，结果显示，第二次复发后的中位复发后无病生存期(PRDFS)为6个月(42天至44个月)。大多数患者(84%)在第二次完全手术缓解后不到12个月复发。5年复发率为22%。肺复发作为一种独特的部位，与其他部位(5%; ）[4.］.通常使用可操作转移复发的患者。术后佐剂化疗通常不是复发后的标准，因为没有证据表明将超过化学治疗性毒性，并且最有效的药物在佐剂期中使用。复发患者中的化疗通常在晚期或不可操作的疾病中给药。肿瘤通过分泌来自免疫反应的各种细胞因子的分泌具有免疫抑制能力[5.］.通过在具有特异性抗体的T细胞上阻断免疫检查点（CTLA-4，PD-L1或PD-1）来使用治疗策略抑制肿瘤诱导的免疫抑制效果，从而恢复这些细胞的细胞毒性容量[6.］.骨肉瘤中的免疫疗法首先是在1891年将链球菌混合物注射到不可切除的骨肉瘤中的Coley，实现免疫反应和肿瘤回归[7.］.骨肉瘤中的免疫疗法有很少的研究，结果有限[8.］.干扰素被证明在欧洲欧洲欧洲欧洲局的局部骨肉瘤中的佐剂环境中的整体存活方面是不令人满意的[9.］.三肽（MTP），一种激活巨噬细胞的BCG衍生的药物，与IFOSCamide一起施用，从70％升高到78％（ ）在佐剂设置中局部骨肉瘤的患者[10.］.MTP已在欧洲国家获得许可，以获得局部骨肉瘤的辅助治疗。

抗PD-L1的免疫疗法在骨肉瘤以外的一些癌症中显示出有希望的固化优势。不到20％的骨肉瘤患者是PD-L1阳性。最近在12名高级骨肉瘤患者系列中使用的彭洛洛替卢比（抗PD-L1）的报告产生了不令人满意的结果[11.］.

槲寄生专辑槲寄生提取物(欧洲槲寄生)是综合医学的一部分，它在德语国家的癌症患者中很流行[12.那13.］.槲寄生专辑提取物含有各种免疫活性化合物，包括凝集素，毒素，寡糖和多糖，黄酮类化合物和三萜酸[14.］.抗肿瘤活动溃疡凝集素已经证明在体外和体内并且已经应该与单核细胞/巨噬细胞，粒细胞，天然杀伤细胞，T细胞和树突细胞的激活有关，并诱导各种细胞因子[5.］.此外，槲寄生专辑提取物似乎干扰肿瘤血管生成[15.］.

近年来，在异种移植模型中显示了a溃疡骨肉瘤提取物[16.]在尤因肉瘤中都在在体外和体内状况 [17.］.类似于以前对其他肿瘤的研究，表明溃疡通过Caspase活化，提取物在骨肉瘤细胞上具有促血凋亡活性，并且它还展示了通常用于骨肉瘤治疗（多柔比星，IFOSFamide和etposide）中使用的化学治疗药物的协同活性[16.］.进一步的临床前研究表明了细胞毒性活性溃疡不同儿童癌细胞的种类[18.］.

其他在体外研究证明了树突细胞的不同激活，并根据不同物种促进Th1免疫应答溃疡[19.］.

骨肉瘤的一些治疗方案主要使用依托泊苷（Topoisomerase II抑制剂）主要是与Ifosfamide的复发组合的IV。然而，也使用口服给药，并且通常在临床实践中，通常在复发性疾病中。最近的报告[20.]在28例转移性骨肉瘤患者表明，使用依托泊苷25mg T.D诱导15％的部分缓解。中位数PFS为3.7个月，中位数生存率为7.4个月。

血液学毒性是依托泊苷的主要限制特征之一，静脉注射后继发恶性肿瘤的风险增加[21.]或口服后服用[22.-24.］.

在上文[23.，我们提出了一项随机研究的结果槲寄生专辑在骨肉瘤患者中提取或口服Etoposide施用在第二复发后完全手术缓解。其中，报道了在治疗12个月后每项治疗的PRDFS率，生活质量和耐受性[25.］.

在本文中，我们在从研究开放后的12年后续期间，我们报告了P​​RDFS和整体生存（OS）的更新结果。

2.材料和方法

该单机构、前瞻性、随机、开放标签研究由意大利博洛尼亚的itituto Ortopedico Rizzoli (IOR)伦理委员会批准，在欧盟临床试验注册中注册(EudraCT编号2006-002676-18)，并根据《赫尔辛基宣言》进行。2007年6月开始纳入骨肉瘤第二次复发后手术完全缓解的患者，20名患者中有18名在第二次复发后接受了肺转移切除术;肺转移灶各有1-3个结节，均由同一组外科医生切除，如果发生在正常肺组织，则认为切缘较宽。2例患者有骨转移，边缘较宽。

研究特征仅以总结形式呈现。有关整个研究和患者的纳入标准，样本量和患者随机化的详细描述，请参见Longhi等人。[25.］.

2.1。治疗

依托泊苷以每天50mg / m 2的剂量为每28天的剂量为50mg / m 2给药，6个循环。槲寄生专辑fermentatum Pini(瑞士Iscador AG公司生产的“Iscador P”)每周3次皮下注射，持续12个月。的槲寄生专辑抽提物皮下(腹部)注射，每周3次。的起始剂量是2箱系列0 14瓶(每个箱子包含2瓶0.01毫克,2瓶0.1毫克,和3瓶1毫克),其次是2箱系列我14瓶(2瓶0.1毫克,2瓶1毫克,10毫克)和3瓶瓶,和随后的治疗系列二世(1、10和20毫克)进行了持续到12^TH.月 [25.］.

2.2。临床评估

在筛选访问和3,6,9和12个月后完成临床和放射性评估[25.如果没有进展，则每4个月进行一次，直到3年，然后每6个月进行一次，直到5年^TH.一年，然后每年至少到第十年。均计划在T0，T3，T6，T9和T12个月内进行血液检验进行血液检测。通过特定单克隆抗体进行不同淋巴细胞亚ppopulation的表型（CD3 =裤，CD4 =辅助，CD8 =抑制剂，CD56和CD16 =天然杀伤，CD19 = PANB）。

２.３.统计方法

对于这里提出的长期评估，使用log-rank检验对治疗组之间的PRDFS和OS进行了统计比较。风险率和95%置信区间(CI)是由相应的Cox比例风险回归得出的，治疗组是唯一的独立因素。10年OS率的预测已经使用具有生存时间的对数正态分布、指数分布、对数-逻辑分布或威布尔分布的参数比例风险回归模型进行估计(Klein和Moeschberger, 1997)。lognormal模型最适合数据(最小值为−2∗log-likelihood);因此，给出了这些估计。由于每个研究分支的样本量从18个减少到10个，没有做其他的调整，特别是为了不违反统计测试程序及其解释的有效性，全球alpha误差水平保持5%不变。由于每个研究组的样本量从18个减少到10个，单组二项检验对给定治疗优于历史PRDFS率12%的能力从81%下降到61.8%。但是，一旦有统计学上的显著差异(此处，PRDFS率的优势为55.6%)溃疡已经发现，(计划的)检验的力量变得无关紧要(即，统计显著差异是有效的独立于样本量)。依托泊苷1年PRDFS为27.3%，预期为35%，无统计学意义。总之，长期随访显示PRDF对溃疡在依托泊苷臂上。

结果

2007年6月至2011年7月，随机选取20例患者。11名患者被随机分配到依托泊苷组，9名患者被分配到溃疡手臂。在随机化后拒绝接受依托泊苷的一名患者拒绝接受依托泊苷，他已经退出了试验;在意向治疗方法后，他被分析为依托妥索网。

由于招募不足，与计划相比(3年36例患者，每组18例)，该研究在纳入20例患者(11例依托泊苷和9例依托泊苷)后，通过方案修改，在48个月后提前终止溃疡）。2013年7月更新的数据已发布[25.］.继续定期遵循患者。这里提出的分析已于2019年6月30日，研究开始后12年，并在19个治疗患者的106个月（范围3-144）的中位随访或考虑到83个月（3-144）对20例随机患者的意向治疗（ITT）分析。男性是11人和女性9;基线的平均年龄为33.9岁（范围11-65）。武器均衡均衡为危险因素，如复发部位，第二次复发的病变数量和从化疗结束的间隔和第一和第二复发，原发性肿瘤坏死百分比（坏死> 90％=好响应者;坏死≤90％=响应不良）（表1）。还在先前在骨肉瘤中作为阴性预后因子进行治疗的转移标本对ABCB1 p-糖蛋白阳性进行评价[26.］.4例患者中有2例在转移性组织中显示ABCB1阳性溃疡组(另外2例PgP阴性)和依托泊苷组中1 / 4的患者。1年PRDFS和OS已经有报道:仅1年PRDFS率溃疡手臂与历史12％的速率显着不同（ ）[23.］.在学习参与结束后，两个患者溃疡手臂继续使用溃疡分别为12个月或在6个月的on / Off计划中。在切断肺转移后的依托泊苷臂的一名患者随着第三次复发而横过溃疡并发持续3年，他活着，没有疾病。在骨肉瘤（肺转移，切除）的第三次复发后，胸甲醛臂的一名患者在切除（胃部的GIST）之后开发了第二次癌症。患者在2019年6月患者活着和无癌症。5年的PRDFS率溃疡甲臂的臂在依托皂岩臂中为55.5％（95％CI 21-86％）和9％（95％CI 0，2-43％）。5 yr OS为66.7％（95％CI：28.2-87.8）溃疡相对于依托泊苷组的40% (95% CI: 12.3-67)。2019年6月30日，9名入组患者中有5名溃疡自方案开始以来，该组患者从未复发，而依托泊苷组的所有患者均复发;中位PRDFS为106个月(范围2-144)溃疡ARM与7个月的中位数（范围1-84个月）的中位数（危险比HR = 0.287,95％CI：0.076-0.884χ² = 4.714, ）（数字1）。

在埃托普塞德·臂中，在3例后，11名患者中有4名患者中没有疾病，其中3例^rd.复发，中位OS为43个月(范围3-134)，9例患者中有6例复发溃疡ARM在120个月的中位数（范围为14-144）。

参数比例危险回归模型时间预测10年的OS速率溃疡假设存活率的逻辑分布（图）分别为64％和33％的依托皂苷臂（图2）。

2019年6月30日，五个长期幸存者的PRDF溃疡对照组分别为144、140、134、121和106个月。

淋巴细胞群的计数在7例患者中进行溃疡ARM（其中5个在T12个月至T12个月内的5次）和7名患者在T0，T3 MS，T6 MS，T9ms和T12ms中，它们显示CD3，CD4的增加和6毫秒后的nk溃疡治疗，而在依托普甙组治疗的前3个月内观察到这些淋巴细胞亚群的净降低（图3.和4.）。三种T淋巴细胞亚群（CD3，CD4和NK）中的每种变化之间的相关性证明了同类的同意修改溃疡相反，在依托泊苷组中，它们的组织结构是紊乱的2）。患者在进行12个月后，继续进行简单的血统每次访问，而不是淋巴细胞亚群计数，并且在下列对照中的总白细胞或总淋巴细胞中没有报告异常变化。

4。讨论

复发的骨肉瘤患者的治疗仍然不令人满意，特别是在第二次进一步复发后，手术是可行的最佳治疗方法，并且可以延长PRDF（1,2和3）。复发患者完全手术缓解后，在没有可测量的疾病的情况下，化疗治疗通常是非标准的。在骨肉瘤的维持治疗中公布了很少的研究。2016年出版了对局部骨肉瘤的维护治疗的随机研究。298例局部骨肉瘤患者随机接受口服环磷酰胺+甲氨蝶呤73周的核心化疗，以维持治疗在常见的Neoadjuvant化疗疗法中与地图中没有治疗：没有报道了疾病存活或整体存活的益处[27.］.它与随机患者中的35％的患者拒绝了。

槲寄生专辑Cermentatum历史悠久历史超过80年作为互补的一体化医学，毒性有限的安全性;它已在几项研究中受雇于生存期报告的一些福利[28.[QoL，但这些研究中的许多研究都有方法论缺陷。溃疡已雇用静脉注射[29.]，intratimoral [30.[还在儿科癌症病例报告中静脉内。来自Essen儿科肿瘤的最近的案例系列报告了静脉注射治疗的严重预处理先进的儿科癌症患者中的一些好处溃疡（4/10患者报告了部分反应和2/10稳定疾病），并要求住院治疗副作用[31.］.

我们的研究开始12年后，患者接受了槲寄生专辑与口腔依托铜臂相比，Cermentum Pini继续具有显着且统计学的较大的PRDF。此外，用EORTC QOL30测量的副作用和生活质量是有利的溃疡arm如先前报道的[25.］.溃疡可以在没有严重的副作用的情况下安全地皮下给药，而长时间使用依托泊苷可以增加第二癌症的风险。本研究具有小的样本大小的限制。患者主要是肺部的肺部，所以这是一套有利的患者，但它们在两个臂上均匀平衡，差异很大。5年的PRDSF结果（55.5％）溃疡该小型研究的结果优于此前报道的[2那4.］.事实上，如果我们将结果与Tirtei等人的另一份报告进行比较。[4.]，肺转移患者只有5岁的后第二复发性DF，33.6％，肺结节的那些只有5英镑的PRDF比我们研究结果低42％。

此外，10年总生存率预测的结果令人鼓舞(64%为溃疡相对于依托泊苷33%)。那些在第三次复发后能够达到第3次完全手术缓解的患者在两组中均有较好的OS，这表明手术切除转移瘤对于延长生存期的重要性。两个治疗组的淋巴细胞亚群在时间上的变化分析，表明两组间淋巴细胞分布不同，在6个月时，几乎相反( ）（数字3.）随着T亚流量（CD3，CD4和NK）增加溃疡而依托泊苷组则出现净下降(图)4(一)和4 (b)）。溃疡可以在患者中使用患者在疾病的高疾病中作为维护治疗，并在随机试验中与其他药物或生物反应改性剂进行比较。如果我们认为到目前为止的细胞毒性维持治疗在骨肉瘤中没有有效，那么廉价的维护治疗溃疡应鼓励在复发后骨肉瘤进一步评估。

到目前为止，科学界和制药公司对随随访试验没有兴趣溃疡与其他传统疗法相比。我们希望这项研究的结果将鼓励未来的多中心、国际研究。

数据可用性

如果要求，有关本研究的数据将可用。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者谨此感谢Marcus Reif博士在统计分析和Federica Magagnoli博士和Silvia Luppi博士的贡献中，他们在PGP分析中的贡献。他们还感谢Alba Balladelli进行翻译。2007年的研究是由Iscador AG支持的支持溃疡如前报道的成本和学习费用。

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