异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷（ICE）在局部热疗作为补救治疗组合治疗局部晚期非转移性和转移性软组织肉瘤

抽象

患者蒽环类化疗后软组织肉瘤（STS）的局部复发有预后不佳，特别是当手术是不可能的。To facilitate resection and improve long-term tumor control, we applied an intensified perioperative treatment consisting of ICE (ifosfamide 6 g/m²，卡铂400mg /m²、依托泊苷600 mg/m²)，并结合局部热疗(RHT)，以最大限度地控制局部。在此，我们回顾性地评估了该策略的安全性和有效性。在一线蒽环类化疗失败后，年龄≥18岁的局部晚期高危STS患者，无论是否有转移，均接受ICE + RHT治疗。评估放射反应、毒性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。从1996年到2018年，有213名肉瘤患者在我们中心接受了冰敷治疗。其中110例患者符合本分析的选择标准(病情进展、适宜的高级别STS组织学、蒽环类预处理、RHT治疗)。54例患者为无转移的局部晚期疾病(LA-STS)， 56例患者为附加转移性疾病(M-STS)。59%的LA-STS患者和47%的M-STS患者实现了疾病控制。对于LA-STS, 21%的患者获得了影像学反应，4名患者(7%)便于切除，而M-STS患者为11%，5名患者(9%)便于切除。LA-STS组的PFS明显长于M-STS组(10个月vs. 4个月， )。LA-STS组的中位OS为26个月，M-STS组为12个月。多因素分析中，疾病控制是改善OS的唯一独立预后因素。毒性很高，25%的患者出现中性粒细胞减少热，3例治疗相关死亡(3%)。ICE + RHT在高危的STS中表现活跃，并在某些蒽环类药物失败后便于切除。疾病控制与改善OS有关。根据观察到的毒性，剂量应减少到75%。

1.介绍

在不断努力提高从软组织肉瘤（STS）的患者的结局，局部肿瘤复发后密集多的一线治疗管理极少有人论及[1]。对于所有的STS患者，局部复发发生在患者[约20％2-五，但在切缘不足和/或高危疾病患者中，这一比率可能显著更高[4，6，7]。复发性STS患者预后不佳[4，8，9，说明需要额外的治疗选择。对于在高危情况下应用先前(neo)辅助化疗和/或放疗失败的患者尤其如此。

包括(neo)辅助蒽环素/异环磷酰胺化疗联合局部热疗(RHT)在内的多模式治疗与(neo)单独辅助化疗相比，可提高局部疾病STS患者的无进展性和总生存期[10]。此外，RHT的加入使响应率提高了一倍[7]，且高于批准用于STS二线治疗的药物(如trabectedin、eribulin或pazopanib) [11-14]。对于不能切除或处于可切除边缘的STS复发患者，局部强化治疗结合无蒽环类药物联合RHT可能是一种有前景的治疗方法。

在这里，我们首次报道了在更大的患者队列中，在蒽环类药物失效后，这种强化的多模式治疗策略的结果。我们回顾性分析了异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(ICE)联合RHT联合化疗对复发/难治性STS患者的安全性、耐受性和有效性。我们纳入了蒽环类化疗后肿瘤局部复发或进展的患者。一个亚队列包括无转移影像学证据的患者(LA-STS)，而以局部复发为主并伴有转移性疾病的患者作为一个单独的患者队列(M-STS)进行分析。

2.患者和方法

2.1。病人

年龄≥18岁，经ICE + RHT治疗，组织学诊断为局部晚期高危STS，既往蒽环类化疗后病情进展或复发的患者纳入本回顾性分析。我们根据是否有转移对患者进行了分类:有局部进展的无转移的STS (LA-STS)和转移性疾病(M-STS)分别进行分析。然而，所有转移性疾病的患者也遭受了局部的、rht靶向性的STS复发。根据世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类，两个人群的组织学亚实体均包含成人型STS [15]。胃肠道间质瘤，透明细胞肉瘤，血管肉瘤和结缔组织增生性小圆细胞瘤的患者被排除由于疾病的管理和过程的差异。

仅选取具有疾病进展影像学证据的高危疾病(定义为美国国家癌症控制中心(FNCLCC) 2级或3级，肿瘤直径≥5 cm，位于筋膜深部)患者进行分析。未接受含蒽酚预处理或未接受RHT治疗的患者被排除在外。该分析得到了当地医疗伦理机构审查委员会的批准，并遵守了《赫尔辛基宣言》。

2.2。治疗

冰化疗包括异环磷酰胺(1500 mg/m)²，days 1–4), carboplatin (100 mg/m²和依托泊苷(150 mg/m)²天1 - 4)。在第28天重复治疗，直到疾病进展或持续8个周期。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持是必须的。如果血液计数恢复不足，则延迟治疗。如果发生严重的血小板减少或嗜中性粒细胞减少或反复延迟治疗，则减少剂量。

按已公布的质量及安全指引进行的“即时高温”[16]，在每个冰循环的第1天和第3天或第1天和第4天施用。我们使用BSD-2000热疗系统(BSD医疗公司，盐湖城，美国，UT，美国)诱导肿瘤温度40-43℃60分钟。在RHT治疗期间注入异环磷酰胺。RHT视野聚焦于肿瘤区域。对于转移性疾病的患者，局部转移(如果存在)包括在RHT领域。

2.3。成像

分期程序包括所有患者的计算机断层扫描(CT)和肢体肿瘤患者的磁共振成像(MRI)扫描，通常在3个、6个和8个周期的治疗后进行。在治疗完成后，每隔3个月进行一次放射线重新评估，持续2年，之后每6个月进行一次。根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)评价疗效1.1 [17]。只有在治疗开始时可测量疾病的受试者被列入反应评估。对于接受肿瘤切除的病人，放射线照相响应给予之前切除最新的时间点。

2.4。血液毒性和感染并发症的评估

由于分析是回顾性的，关于非血液学毒性的数据有限。然而，血液毒性的发生频率已被很好地记录为四级毒性(根据通用不良事件术语标准[CTCAE] 4.03标准[18]）和感染性并发症通常导致剂量减少。

2.5。统计分析

评估冰+ RHT的功效,无进展率(再生)3和6个月后的第一个政府冰+ RHT评估转移性疾病患者(M-STS),特别关注患者没有接受肿瘤切除+ RHT上下文中的冰。我们关注这个亚队列以评估ICE + RHT的疗效，因为这些患者与Glabbeke等人发表的研究中纳入的患者群体最为相似。19]，其中确定了STS患者有效的二线治疗方案的参考值。

3个月和6个月的PFS分别计算了在治疗开始后3个月和6个月存活的所有没有临床或放射学进展证据的患者(包括LA-STS组和M-STS组)。PFS和OS按Kaplan-Meier法计算，根据Greenwood公式估计95%置信区间CI [20.]。冰敷+ RHT治疗后无明确进展、复发或死亡的患者在最后评估时被审查。采用分层对数等级检验来评估生存率的差异。一个双边以确定显著性。多变量分析采用Cox模型进行计算。所有统计分析均使用R(版本3.5.2)及“Survival”软件包(版本2.35)[21]。

3.结果与讨论

3.1。病人的特点

1996年至2018年，有213名肉瘤患者接受了冰敷治疗。其中110例符合选择标准，纳入分析。LA-STS亚群包括54名患者，而转移性疾病M-STS亚群包括56名患者(补充数据)1)。病人的特点列在表1。值得注意的是，10例(18.5%)LA-STS和1例(1.8%)M-STS患者在术后复发切除后采用了ICE + RHT作为巩固方案(表)2)。

3.2。治疗

在LA-STS患者，ICE化疗四个周期中位数均适用，但七种RHT治疗中位数在一起。在M-STS患者中，ICE循环的位数为也4，结合六个RHT治疗中值施加。

对于所有患者，特别是LA-STS亚队列患者，在治疗过程中定期重新评估(重新)切除和/或放射治疗选择。表所示的程序2encompass surgical treatments and radiotherapy applied in between cycles or after completion of ICE + RHT.

关于ICE + RHT治疗时间、影像学结果和LA-STS患者手术过程的细节如图所示1。值得注意的是，肿瘤切除术是在31/54（57％）LA-STS患者的M-STS患者的执行和五十六分之十五（27％）。完全切除以足够的余量（R0）在所有患者中的13％（7/54）为可能的，而不转移和在所有患有转移性疾病（包括转移瘤），分别为9％（56分之5）。R1和R2分别切除在54分之10（19％）和54分之10（19％）的LA-STS患者和五十六分之四分别（7％）和56分之4（7％）M-STS的患者，进行。的切缘状态仍不清楚（Rx）的在54分之4（7％）的LA-STS和2/56（4％）M-STS的患者。In nine patients with radiographic response (8% of all treated patients), tumor resection was facilitated by ICE + RHT (four in LA-STS and five in M-STS patients, respectively).

3.3。对治疗的反应

在影像学反应方面，可以评估LA-STS亚队列人群中的40名患者，因为10名患者接受了冰敷+ RHT作为术后巩固方案，并且在冰敷+ RHT之前没有可测量的疾病。由于2例患者有早期疾病进展的临床证据，2例患者与治疗相关的感染死亡，5例患者在没有反应评估的情况下停止治疗，9例LA-STS患者没有进行放射治疗反应评估。在M-STS亚型队列中，有一名患者不能评估在ICE + RHT前因切除(包括转移切除术)而产生的反应。在四个病人中，由于疾病的早期临床进展而没有影像学反应评估是可能的，并且一个病人在没有反应评估的情况下停止了治疗。结果如表所示3。客观应答见于LA-STS患者的20％（44分之9），并在M-STS患者11％（55分之6）进行比较。在59％（44分之26）和的LA-STS和M-STS患者47％（55分之26）分别得到的疾病控制。Two patients with stable disease (SD) and three patients with initial partial remission (PR) progressed over continued treatment with ICE + RHT in the LA-STS cohort, whereas only one patient with initial PR achieved a (short-lasting) complete remission (CR) with further ICE + RHT therapy. In the M-STS subcohort, three patients with initial PR and eight patients with initial SD had progression of their STS with ongoing ICE + RHT treatment.

3.4。生存

中位随访时间为38个月(范围为0-188个月)。ñ= 12)在分析时LA-STS亚队列中，所有分析的LA-STS患者的中位观察时间为23个月。对于转移性疾病(M-STS)患者，所有截尾患者的中位随访(ñ= 6)，中位观察时间分别为7个月和11个月。

3.4.1。无进展生存期

在54例患者中LA-STS亚组（7％）的四仍然无进展以下多峰治疗。Out of these four patients, ICE + RHT was applied as postoperative regimen in two patients and as preoperative regimen in two patients. Within the subgroup of patients with metastatic disease, progression of disease occurred in all 56 patients.

3个月和6个月后的无进展率(PFR)见表4。无手术治疗的转移性疾病患者，与Glabbeke等人最初发表的参考人群最相似的患者亚群[19]，有41％的PFR三个月和六个月后的20％后，指示所述方案的活性。

所有LA-STS患者的中位无进展生存期(PFS)为10个月(95% CI为8-11个月)。对于转移性疾病患者(M-STS, 4个月[95% CI 2-5个月])， ，数字2)。这是由于远处转移的早期发展，如当地的PFS不是两组患者之间显著不同（6个月[95％CI 4-8个月]为M-STS患者对11个月[95％CI 9-13个月用于LA-STS患者， ，数据未显示)。

对于非转移性疾病(LA-STS)患者，中位PFS独立于年龄(>50岁vs≤50岁)、性别和治疗线(二线治疗vs >二线治疗;数据未显示)。在单因素分析中，分级、组织学亚型(脂肪瘤/平滑肌肉瘤与其他亚型)、进展类型(原发性难治性疾病与先前化疗后的进展)、对ICE + RHT的反应(SD/PR/CR与PD)和手术显著影响无进展生存。在多因素分析中，分级、复发类型和治疗反应仍有显著影响(补充表)1)。

对于M-STS患者，ICE + RHT (SD/PR/CR vs. PD)是单变量中唯一显著影响PFS的因素( ）以及多变量分析( ，数据未显示)。

3.4.2。总生存期

LA-STS患者的平均总生存期为26个月(95% CI 18-31个月)。转移性疾病(M-STS)患者的总体生存时间明显缩短(12个月，95% CI 10-17个月， ;数据未显示)。Factors significantly influencing overall survival in the univariate analysis for LA-STS patients were surgical resection of the tumor, type of progression (primary refractory disease vs. progression after response to prior chemotherapy), and response to ICE + RHT (SD/PR/CR vs. PD, 27 vs. 9 months, ，数字3)。后者仍是多变量分析中影响总生存率的唯一独立因素(表)五)。

与PFS相似，ICE + RHT的反应(SD/PR/CR vs. PD)仍然是单变量中唯一显著影响OS的因素( ）和多变量分析( ）对于M-STS例（补充表2)。

3.5。血液学毒性，剂量减少，以及感染性并发症

在冰+ RHT治疗后，血液毒性是常见的。根据CTCAE V4.03标准，在所有接受治疗的患者中，近三分之二表现为III级或IV级毒性(表)6)。治疗诱导的中性粒细胞减少导致与在110名治疗的患者的27发热感染并发症（24.5％;在54分之15LA-STS和在M-STS 12/56）。三LA-STS患者治疗相关的感染（LA-STS患者的6％或全部患者的3％，表因抢救无效死亡6)。

剂量减少是经常发生的。在大多数患者中，应用全剂量冰循环被认为是不可行的。超过50%的患者需要进一步减少剂量，包括从未接受过全剂量冰循环的患者。补充数字中报告了相对剂量强度2。

4.讨论

在过去的几十年中，STS患者的预后几乎没有改善[14]。广泛的肿瘤切除仍然是标准的治疗方法。对于高危疾病(G2/3，肿瘤直径≥5 cm，位置深于筋膜)患者，定期加强放疗和含蒽醌化疗。

然而，切除后复发，即使在强化预处理后，也经常发生，特别是在肿瘤位于腹膜后或内脏的患者。当复发局限于肿瘤的局部复发时，治疗方法是适当的。即使是低ometastastdisease，也应考虑转移性切除术，因为转移性扩散并不妨碍成功切除后持久的缓解[22]。然而，目前尚无针对这种情况的循证治疗策略[1]，并且有明确的医疗需求，以提高疗效。

在这里，我们报告的结果，多模式的治疗方法的病人先前的一个含蒽环类化疗失败。多模式的方法包括RHT以最大化化疗的局部疗效。与单纯化疗相比，RHT并行应用可提高高危STS患者化疗的有效率[10，因此可能有助于在其他无法切除的肿瘤中切除。ICE是一种联合化疗方案，据报道在小范围的STS患者中很活跃[23，24),使用。据我们所知，我们的分析是第一个报道了在复发或难治性STS中强化围手术期化疗方法的结果。除了LA-STS和M-STS的一般分析，我们还分别分析了我们机构在过去几年使用ICE + RHT治疗的转移性STS (M-STS)亚队列的结果，以评估治疗的疗效。该亚队列中的所有患者均以局部复发为主，因此接受了化疗联合RHT。然而，M-STS人群与Glabbeke等人建立参考值以确定对蒽环类难治性STS疗效的患者人群非常相似[19]。估计再生疗法开始后的三个月的冰+ RHT M-STS subcohort显示正在进行的对治疗的反应或进展逮捕在54%的患者中,表明积极的治疗方案(确定诱导再生治疗开始后的三个月内≥40%)/ Glabbeke等提出的标准。未接受肿瘤切除术的转移性疾病患者3个月后的PFR也符合活动标准(41%，表)4)。

LA-STS患者的有效率高于M-STS患者(21% vs 11%，见表)2)，较单剂疗法在难治蒽环类STS中的应用效果更好[11，12，25]。有趣的是，M-STS患者的无进展生存期短(4个月vs 10个月，图2)，因为转移的进展。LA-STS和M-STS患者的局部无进展生存期无显著差异，提示RHT治疗有助于改善疾病控制。

对ICE + RHT治疗的反应促进了一个亚组患者的切除，该亚组患者占无转移LA-STS患者的7%和M-STS患者的9%。肿瘤切除对于LA-STS亚队列患者的无进展生存和总生存在多因素分析中具有边缘性意义，因此ICE + RHT可能会改善由于无法充分切除肿瘤而预后不佳的患者的生存。然而，ICE + RHT有利活性的最有力证据来自于单变量分析中观察到的疾病稳定、CR或PR与改善的OS相关(图)3)，这仍然是多变量分析中提高总生存率的唯一重要预后因素(表)五)治疗LA-STS和M-STS患者。最近，Grunwald等研究表明，疾病进展的不存在是预测蒽环类化疗对晚期STS患者疗效的主要因素[26]。这与我们的研究结果一致，强调了疾病控制对改善STS结果的重要意义。

反应动力学表明，最好的反应通常在2 - 4个治疗周期内实现，因为在LA-STS亚队列中，只有一个4个周期的PR患者在6个周期化疗后达到了更深的缓解(CR)。相比之下，对于最初稳定或有反应的STS患者，持续ICE + RHT治疗期间的疾病进展在LA-STS亚组中有5例，在M-STS亚组中有11例。这些观察提示需要在2 - 4个周期的治疗后早期重新切除肿瘤。

多变量分析显示，无进展和总生存率独立于STS亚实体(脂质/平滑肌肉瘤与其他亚实体)，ICE + RHT可被认为是多种STS组织的挽救治疗(表)五和补充表1)。

然而，这种良好的抗肿瘤活性与相关毒性有关。超过60%的患者观察到III/IV级血液毒性，尽管超过50%的患者减少了剂量。常发生中性粒细胞减少热，并导致3例与脓毒症相关的死亡。与其他二线化疗方案相比，ICE + RHT常见血液学毒性和感染并发症[11，12，27-29]。We therefore adapted the starting dose of ICE + RHT and recommend a starting dose of 75% of the originally intended dose (cumulative doses per cycle: ifosfamide 4.5 g/m²，卡铂300 mg/m²，依托泊苷450 mg/m²)。

5.结论

ICE + RHT is an active salvage therapy regimen in the treatment of STS patients after the failure of an anthracycline-containing pretreatment. In patients with nonresectable localized relapse or with progression during anthracycline-based chemotherapy, ICE + RHT leads to disease stabilization in a significant proportion of patients and can facilitate resection in a subgroup of patients.

的use of ICE + RHT in patients with locally advanced relapse or progression under anthracycline-based pretreatment should therefore be evaluated in prospective clinical trials. Patients planned for re-resection should receive no more than four cycles of treatment, as patients without radiographic evidence of response are not expected to respond later on, and patients with initial stable or responding STS may have subsequent disease progression. If resectability cannot be reached, treatment with ICE + RHT should be continued nevertheless, as disease stabilization and response are associated with improved OS in these patients with otherwise dismal prognosis.

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

的利益冲突

比吸收率接收到的旅行支持和Pyrexar和Medtherm酬金。L.H.L.从Sennewald MEDIZINTECHNIK博士，从PharmaMar公司差旅支持，并酬金诺华，礼来，卫材，和EL Medconsult接待调研及差旅支持。所有其他作者宣称，有感兴趣的关于这篇文章的发表任何冲突。

补充材料

补充图1:选定的患者人群。缩写:STS，软组织肉瘤。补充图2:应用冰循环的相对剂量强度。4天的全剂量冰(如患者和方法段所述)被认为是100%。补充表1:LA-STS患者无进展生存的预后因素。值使用单因素分析对数秩检验计算。对于使用Cox模型，只能用参数的多变量分析在单变量分析中被考虑。缩写:HR, hazard ratio;莫月;NA,不应评税;操作系统,整体生存。补充表2:M-STS患者总体生存的预后因素。值使用单因素分析对数秩检验计算。对于使用Cox模型，只能用参数的多变量分析在单变量分析中被考虑。缩写:HR, hazard ratio;莫月;NA,不应评税;操作系统,整体生存。（补充材料）

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