文摘

客观的。评估的有效性和安全性nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂(ndl DoceAqualip)肉瘤患者的化疗。方法。中心在此回顾,多中心(6),观察性研究中,我们分析了医学图表的成年患者的性行为,他们对待ndl(75毫克/米2在三周的周期)为基础的化疗治疗肉瘤。疗效结果总体响应率(或者:完全缓解(CR) +部分响应(PR))和疾病控制速率(DCR: CR + PR +稳定疾病(SD))在病人NDLS-based在新辅助化疗和转移性设置。总生存期(OS)所有设置和安全进行评估。结果。11例(新辅助:1、辅助:3,转移性:7)在这项研究中,多数有平滑肌肉瘤(63.6%,7/11)其次是extraskeletal黏液样软骨肉瘤(EMC),优质下颌骨的多形性肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤右腿,股骨的骨肉瘤(9.1%,1/11)。ndl +吉西他滨联合用于10位病人(90.9%),和ndl +环磷酰胺与EMC用于一个病人(9.1%)。疗效评价进行7例(新辅助:1/1;转移性:6/7)。完整的反应是发表在一个病人(下颌骨软组织肉瘤)在新辅助治疗。在转移性设置,或者是50%,DCR是66.7% (CR: 16.7%(1/6),公关:33.3% (2/6),SD: 16.7% (1/6))。在平均随访6.5个月(范围:0.06 - -20.2个月),平均操作系统没有达到在新辅助和辅助设置,但它在转移性是15.8个月。至少1 AE报道7例(63.6%)患者。中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少和贫血是血液学的AEs,而恶心、呕吐,腹泻最常见的nonhematological AEs。 NDLS treatment was well tolerated without any new safety concerns.结论。Nanosomal多烯紫杉醇脂质suspension-based化疗有效,耐受性良好治疗肉瘤。还需要进一步的前瞻性试验来确认数据。

1。介绍

肉瘤是一种罕见的实体肿瘤的异质群体,大致分为软组织肉瘤(STS)和骨肉瘤(1,2]。肉瘤的发病率是2-4/100,000人2]。是常见的儿童∼占所有癌症的15%,而占∼1%的癌症病例在成人(3]。STS∼10%按印度的发病率报告(4]。STS最常见肿瘤类型,最常见的网站STS四肢(下肢>上肢);大腿是最常见的网站(2]。> 50可用的子类型,最常见的STSs多形性肉瘤,胃肠道间质瘤(GIST),平滑肌肉瘤,滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、恶性周边神经鞘肿瘤(3]。骨肉瘤是最常见的其次是尤文氏肉瘤,骨肉瘤,这些可以出现在所有的骨头5]。

多峰性治疗方法,包括手术、放疗、化疗,建议肉瘤(6]。众多方案用于临床实践,多西他赛(7)或与吉西他滨(8,9)推荐的几个准则(10,11]。多西他赛治疗肉瘤显示活动,但毒性过敏反应等问题,液体潴留,感觉神经毒性、过敏反应的反应中观察到这些患者(7)是已知的与承运人在传统的多烯紫杉醇聚山梨酯80配方。无溶剂lipid-based配方”nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂(ndl DoceAqualip)”开发(12),这表明治疗一些癌症包括疗效和耐受性肉瘤(13]。我们在这里报告一个多中心、回顾现实实践经验评估的有效性和耐受性ndl肉瘤的治疗。

2。方法

2.1。研究设计、病人选择和端点

在这个多中心(中心)6日,回顾性观察研究,我们分析了医学图表的肉瘤病人NDLS-based化疗作为他们的日常临床护理在2016年2月和2019年3月之间。研究终点包括总反应率(或者:比例的患者达到完全缓解(CR)和部分响应(PR))和疾病控制速率(DCR:实现CR + PR +稳定的疾病的患者的比例(SD))在新辅助治疗的患者和转移性设置,而总生存期(时间从治疗到死亡由于任何原因)评估患者的所有设置。治疗反应是评估在实体肿瘤中使用响应评估标准(RECIST) 1.1 (14]。美国国家癌症研究所(NCI)常见的不良事件(CTCAE)标准术语标准版本5 (15)被用来等级(可用)不良事件的发生率(AEs)记录治疗图表。死亡和中止数据是从病人的医疗记录图表。研究由于伦理委员会的批准后,按照协议。

2.2。统计方面的考虑

使用描述性统计人口和基线特征进行了综述。分类变量进行了综述与频率和百分比。综述了连续变量与计数,意思是,标准差,值,最小和最大。响应速度提出了频率和比例的病人。χ2测试是用来比较患者在每个类别的分布。生存分析衡量寿命或执行的时间,直到一个事件的发生(死亡的总生存期)。生存数据分析使用非参数过程执行PROC LIFETEST SAS(版本9.4)来衡量时间的时间到指定的事件发生。操作系统计算和分析使用kaplan meier方法和生存率较治疗后生存函数的估计寿命数据。综述了AEs频率和百分比的类型的反应。

3所示。结果

3.1。病人性格和人口

十一个肉瘤患者,他们对待NDLS-based化疗,进行回顾性分析。多数患者平滑肌肉瘤(63.6%,7/11)。Extraskeletal黏液样软骨肉瘤(EMC),优质下颌骨的多形性肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤的右腿,被诊断出优质股骨的骨肉瘤1例(9.1%)。患者的基线特征总结表1。

表1
病人性格和基线特征。

ndl作为1小时在抓捕周期注入剂量75毫克/米2。ndl作为二线治疗大多数病人(8 72.7%);2例患者(18.2%)接受了作为一线治疗,和一个病人(9.1%)为三线治疗。大多数(9 81.8%)患者实施术前用药法;地塞米松术前用药法是管理病人的54.5%。所有的患者都接受了g - csf / Peg-GCSF初级预防。ndl结合使用吉西他滨(剂量范围:600 - 1100毫克/米2)在90.9%的病人和环磷酰胺(剂量:600毫克/米2)在9.1%的病人。表2介绍了病人与化疗方案细节和有效性评估使用。

表2
病人的细节与化疗方案和疗效评估。
3.2。功效

病人NDLS-based作为辅助化疗方案(n= 3)被认为是安全性和整体生存分析。8例新辅助和转移性设置,疗效评价可供7病人(新辅助:1和转移性:6)。在新辅助治疗一个病人显示完整的响应(奥尔和DCR: 100%)。在转移性设置,NDLS-based化疗导致50%的奥尔(CR: 16.7%(1/6),公关:33.3%(2/6)和DCR 66.7% (CR: 16.7%(1/6),公关:33.3% (2/6),SD: 16.7%(1/6))(图1)。2患者的疾病进展报告转移设置。


图1
功效NDLS-based化疗治疗肉瘤转移设置(n= 6)。克雷格:完整的响应;DCR:疾病控制速度;ndl: nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂;奥尔:总体响应率;公关:部分反应。2患者的疾病进展报告。
3.3。总生存期

总的来说,病人的生存数据收集管理的第一剂量NDLS-based治疗直到最后随访日期活着的病人和病人死亡的死亡日期。在平均随访6.5个月(范围:0.06 - -20.2个月),有3例(18.18%)死亡(转移性设置:3例),操作系统中值为没有达到在新辅助和辅助设置,但这是在转移性设置(图15.8个月2)。


图2
kaplan meier估计总体存活率的肉瘤转移(n= 7)设置。
3.4。安全

至少1 AE报道7例(63.6%)患者。1级AEs被报道在45.5%(5/11)患者中,36.4%(4/11)患者2级;年级3/4 AEs没有报道。中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少和贫血是血液学的AEs,而恶心、呕吐,腹泻最常见的nonhematological AEs(表3)。

表3
基于安全性的ndl化疗在肉瘤(n= 11)。

4所示。讨论

目前的多中心回顾性研究证明了有效性和耐受性肉瘤患者的无溶剂ndl配方。ndl(75毫克/米2)的不同化疗方案(ndl +吉西他滨/环磷酰胺)演示完成反应1例新辅助治疗设置和显示50%的奥尔和DCR 66.7%,分别转移患者的设置。平均15.8个月报道的操作系统转移,而操作系统中值没有达到在新辅助和辅助设置。

ndl,多西他赛的lipid-based配方,意图开发,避免毒性与运营商相关的问题(聚山梨酯80和乙醇)中使用传统的配方。ndl开发基于专利(全球(WO2008127358),欧洲(2076244)、日本(5917789),和加拿大(CA2666322))“NanoAqualip”技术(16通常被认为是安全的)与(GRAS)脂质由美国食品和药物管理局。(合成nanosomal粒子(< 100海里)16]可能允许多烯紫杉醇渗透和截留在削弱肿瘤血管和肿瘤坏死组织胶原材料,从而导致增加保留(增强渗透性保留(EPR)效应),导致更大的系统可用性的多西他赛(16,17),并最终改善结果(12),这可能难以治疗的潜在治疗肉瘤等癌症。

ndl有效性和耐受性治疗各种癌症,如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、阴茎,激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌,肉瘤(12,18- - - - - -22]。ndl肉瘤患者的疗效(n= 3)演示了在之前的单中心回顾性研究[18]。当前多中心回顾性研究进一步加强疗效和耐受性ndl治疗肉瘤的数据。传统的多烯紫杉醇配方在肉瘤在先前的研究已经证明有效性7- - - - - -9]。基准研究EORTC软组织和骨肉瘤组,单药多西他赛证明或者17%高级肉瘤的治疗患者(n= 29)。过敏,过敏反应的反应、液体潴留和感觉神经毒性随着血液AEs(中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和白细胞减少)是在本研究报告(7),经常报道AEs与传统多烯紫杉醇配方。

ndl是最常用的结合吉西他滨在当前的研究中。NDLS-gemcitabine组合在一个病人的新辅助治疗,这证明反应完成。这个结果类似于以前的病例报告,在新辅助治疗与多西他赛和吉西他滨联合显示几乎完全病理反应局部晚期患者膀胱平滑肌肉瘤(23]。

在辅助设置,45%阶段I-IV优质子宫平滑肌肉瘤患者无进展在2年docetaxel-gemcitabine组合在一个研究(n汉斯莱和同事= 25);OS中值没有达到这个研究在49个月,中位随访24]。第三阶段NRG肿瘤/妇科肿瘤组研究相比,辅助吉西他滨+多西他赛之后,阿霉素或观察高档子宫平滑肌肉瘤和显示类似的治疗结果的组织(25]。在我们的研究中,与平滑肌肉瘤3例接受ndl /吉西他滨联合辅助设置,和所有的患者在最后随访还活着。

在转移性设置,docetaxel-gemcitabine组合的有效性和安全性评估的III期随机GeDDiS研究转移性肿瘤患者(n= 128),这表明,46.4%病人还活着,在平均随访无进展在24周后治疗的22个月26]。肉瘤研究联盟通过合作研究显示16%的奥尔和OS 17.9个月的中位数docetaxel-gemcitabine治疗转移性软组织肉瘤患者(n= 122)[8]。汉斯莱和他的同事们展示了一个奥尔17.9个月的53%和平均OS和多西他赛联合吉西他滨治疗不可切除的平滑肌肉瘤(n= 34)[9]。患者的转移或复发平滑肌肉瘤(n= 24),docetaxel-gemcitabine结合导致了奥尔24% TAXOGEM研究[27]。两个回顾性研究低浓缩铀et al。(n= 35)和湾et al。(n= 114)或者利率的43%和18%,和中位数OS 13个月和12.1个月,分别与docetaxel-gemcitabine组合治疗肉瘤(28,29日]。上述证据表明-53%或者16%和平均OS 12.1个月- 17.9月docetaxel-gemcitabine组合在肉瘤病人转移性设置。

ndl是最常见的管理与吉西他滨在转移性设置在我们的研究中。NDLS-based化疗了奥尔50%和平均OS 15.8个月的转移性设置,与上述类似的数据。在我们的研究中,ndl +吉西他滨是管理4平滑肌肉瘤患者转移设置。反应是在3例,显示CR,公关,和SD在一个病人;相应的或者是66.7%(2/3),比得上,由汉斯莱et al。(9]。

总的来说,NDLS-based方案被发现是肉瘤患者的耐受性良好。ndl的安全性与先前的文献[在这个研究是一致的12,13,30.]。中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少和贫血是血液学的AEs,而恶心、呕吐,腹泻最常见的nonhematological AEs。所有的AEs I或II级。肉瘤研究通过合作研究联盟002年报道,最常见的等级III / IV AEs与多西他赛和吉西他滨联合转移性软组织肉瘤患者(n= 122)血小板减少症(40%)、发热性中性粒细胞减少疲劳(16%)、和(5%)(8]。不仅III期研究显示由于毒性更高的停药率仅在患者接受多西他赛和吉西他滨联合与吉西他滨( )(31日]。在当前的报告中,等级III / IV AEs和ndl没有报道和吉西他滨的组合。本研究的主要限制由于其回顾自然是数据可用性对生存和病人的安全性和小池。

总的来说,NDLS-based管理肉瘤化疗有效,耐受性良好。这些真实的数据提供有价值的见解ndl作为一个潜在的治疗的有效性和安全性选项肉瘤的管理,而这些结果需要建立在一个更大的人口在未来的试验。

数据可用性

数据集进行分析,以支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

Drs。阿查图尔维迪Mujtaba a .汗,迪帕克他们,和Nisarg Joshi inta制药有限公司的员工,印度。伊姆兰博士。艾哈迈德是胜者制药公司的一名员工,美国。

作者的贡献

麦,AC, DB、新泽西和IA的构思和设计研究,收集和分析/解释数据,对稿件;党卫军,SKDM和GB /解释数据和回顾了手稿。所有作者达到了国际标准,所有那些满足标准列为作者。作者所获得研究数据和本文的贡献。所有作者阅读和批准了手稿。所有的特约作者批准提交这个版本的手稿。

确认

我们要感谢Shreekant Sharma先生,MPharm, ISMPP CMPP™(λ治疗研究有限公司,古吉拉特邦艾哈迈达巴德,印度)提供援助和写作博士Venugopal Madhusudhana,面交,EPBM, ISMPP CMPP™(λ治疗研究有限公司,古吉拉特邦艾哈迈达巴德,印度)额外的社论的发展援助这个手稿。作者还要感谢λ治疗的临床数据管理和生物统计学部门研究有限公司,为他们的贡献在这个回顾性统计分析报告的准备的数据整理和分析。这项研究是由一个无限制的科研补助金由国际制药有限公司,艾哈迈达巴德,印度古吉拉特邦。