文摘
肉瘤是由来自间质肿瘤的异质群体。肉瘤也回应第一肿瘤免疫治疗药物通常称为“绿青鳕的毒素。“然而,免疫疗法尚未建立其在肉瘤。复杂的肿瘤和肿瘤微环境中免疫细胞之间的相互作用起到至关重要的作用在应对免疫疗法。有一个动态平衡产生的免疫细胞浸润肿瘤,肿瘤逃避的基础。操纵瘤内微环境将有助于克服肿瘤逃避。
1。介绍
综述,首先探索的特定致癌蚀变特征不同亚型的肉瘤。这是紧随其后的描述机制,肿瘤浸润淋巴细胞影响预后和特定的免疫细胞的数量,可以有针对性的和操作在不同亚型的肉瘤。我们还审查各种免疫抑制的机制包括免疫检查站,受体,在肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞及其相关性。然后,我们专注于瘤内免疫治疗,免疫机制相互作用,限制,和类型的瘤内疗法包括溶瘤细胞的病毒,免疫细胞和细胞因子。我们预见瘤内免疫疗法能够管理目标和影响未来的肉瘤。
软组织肉瘤是由间充质细胞谱系,包括肌肉、脂肪、血管和神经。50岁以上的组织学类型已确定。局部肿瘤通常是好的控制手术。局部肿瘤有高档组织学和那些超过5厘米,然而,有超过50%的复发风险。高危患者局部肿瘤通常是手术的处理组合,辐射,和/或化疗。这些方法并没有大幅提高整体生存。化疗并未显著影响转移性软组织肉瘤患者的结果。这些患者的预后很差。平均总生存期是8到12个月(1]。
免疫疗法治疗难治性癌症一直是一个有吸引力的方法。肉瘤被认为是第一个癌症的免疫治疗是有效的。基于观察患者的肿瘤回归的伴随的链球菌感染,威廉·b·Coley链球菌生物注入肿瘤,特别是肉瘤,在19世纪的最后十年(2]。超过50%的不实用的肉瘤Coley得到治疗的患者被报道完全响应。此外,约有20%存活超过20年(2]。与他们不准备和不可预知的毒性特征,“绿青鳕的毒素”从未成为临床上有用的。免疫治疗方法已经在软组织肉瘤患者进行测试。结果没有其他实体肿瘤一样壮观。与抗体免疫检查点封锁这一目标细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1通路(PD-1 / PD-L1)导致持久的临床反应越来越多的癌症。然而,反应患者的软组织肉瘤是罕见的(3- - - - - -6]。
免疫疗法的反应依赖于复杂的肿瘤和肿瘤微环境中的免疫细胞之间的相互作用。几个因素决定是否会促进或抑制免疫反应。这些包括肿瘤固有的抗原性。突变蛋白质和/或异常的蛋白质表达的肿瘤细胞和“neoantigens”他们的主要目标是生成T-cell-mediated破坏。肿瘤突变负担已成为定量标记可以帮助预测反应在不同的癌症免疫抑制检查站。免疫治疗的反应也依赖于渗透到肿瘤的免疫效应细胞。特定模式的肿瘤浸润淋巴细胞(尖)在肿瘤微环境与改善结果在许多类型的癌症患者,无论治疗管理的类型。最重要的是,各种流程内的微环境可以抑制肿瘤和免疫效应细胞之间的相互作用和促进肿瘤逃避免疫监视。免疫检查点配体和受体的主要通道机制已成为肿瘤的免疫逃逸。可溶性,其他几个分子和细胞因素有关,这些因素是否被处理也将确定免疫治疗的敏感性。
理解软组织肉瘤微环境不仅是至关重要的免疫疗法相对于提高当前的效率也发展的更有效的方法。在本文中,我们关注最近的进步在理解免疫微环境在软组织肉瘤。我们还讨论的基本原理建立在绿青鳕的工作和直接修改使用瘤内的软组织肉瘤微环境免疫活性物质。
2。肿瘤免疫微环境
2.1。肿瘤的抗原性
软组织肉瘤基因通常分为两类:“简单”和“复杂。“简单的肿瘤往往有特定致癌变化和有限数量的突变。这些包括滑膜细胞肉瘤,特点是一个特定的易位(t(X; 18)(赛;q11)],和脂肪肉瘤的特征是12个问题∼15放大。还包括胃肠道间质瘤(GIST),这是通过激活突变的特点工具包受体酪氨酸激酶。“复杂”肿瘤,如未分化的多形性和平滑肌肉瘤,有大量的基因突变,但没有明确的致癌的司机。癌症基因组图谱研究网络最近报道的基因组特征206软组织肉瘤7]。超过3000软组织肉瘤中有100000癌症分析目标基因分析报告的查尔默斯et al。8]。这些研究以及研究报告207年Barretina等人肿瘤(9),确认突变在软组织肉瘤负担不是那么高,在传统的“免疫原性”肿瘤,如黑色素瘤。体细胞中位数利率大约每megabase 2 (Mb)的DNA已经被观察到。在黑素瘤,这速度是大约14 / Mb。突变频率不同的亚型。一些人,包括血管肉瘤、平滑肌肉瘤和未分化的多形性肉瘤,体现更高的频率,2 Mb。大多数,包括myxofibrosarcoma、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤,表现非常低的频率,小于2 Mb。尽管如此,高肿瘤突变患者负担可以确定在几乎每一个类型的软组织肉瘤。例如,大约13%的血管肉瘤表现突变频率超过20 Mb (10]。应该注意的是,肿瘤微卫星不稳定,这是一个指示与PD-1抑制剂治疗,因为增加相关的突变,不考虑软组织肉瘤肿瘤发生中发挥重要作用[9]。
结果的融合蛋白染色体易位代表潜在目标。尽管会有公差对在这些蛋白质抗原表位,融合实际上代表一个neoantigen的面积。沃雷等人研究了这些地区的免疫原性肉瘤亚型以特定的易位,包括滑膜、透明细胞,多圆细胞(11]。肽融合蛋白对应的设计和评估各种HLA类我分子结合的能力。这些多肽是有效地使用在体外产生抗原T细胞与细胞毒性作用与肿瘤细胞表达融合蛋白。
几个软组织肉瘤亚型也自然有睾丸高表达的肿瘤抗原,免疫疗法被认为是目标,因为在成年人这些蛋白质表达只有生殖细胞,例如,在睾丸组织,而不是通过体细胞组织细胞(11,12]。NY-ESO-1是最引人注目的肉瘤中描述的睪丸癌抗原(13,14]。NY-ESO-1滑膜肉瘤,通过免疫组织化学方法评估,表现在20的25例(80%)(15]。
表达式也被观察到在超过90%的黏液样和圆细胞脂肪肉瘤。值得注意的是,滑膜肉瘤,黏液样和圆细胞脂肪肉瘤是易位驱动的恶性肿瘤与非常低的突变负担。
2.2。肿瘤浸润淋巴细胞(尖)
每克组织肉瘤尖较少和较低的比率直到渗透,相比,癌症如黑色素瘤和肾细胞癌(16]。在一些研究中,包括患者的研究要点,血管肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤,和未分化的多形性肉瘤,尖的存在与改善预后有关(17- - - - - -19]。其他多种软组织肉瘤组织学的研究,包括要点,平滑肌肉瘤,和未分化的多形性肉瘤,糟糕的生存或不影响生存(20.- - - - - -22]。在一些癌症类型,CD3+和CD8+尖与改善生存最密切相关(23]。Issels等人一个分析报告341高危局部软组织肉瘤患者新辅助化疗和高热。高直到计数与增强有关无进展和无病生存24]。
Sorbye软组织肉瘤等人分析了249,主要是未分化的多形性脂肪肉瘤,CD3+,CD4+,CD8+,CD20+、CD45+使用免疫组织化学淋巴细胞浸润。只有CD20+B细胞分别与有关提高无病生存期(20.]。出乎意料地,CD3低+和CD4+t细胞的渗透与更好的整体存活率有关。
基因表达分析被用来评估瘤内免疫反应,反映t细胞活化和特定的签名已被证明有预后和/或预测价值(25]。最近的两项研究应用分子技术提供了更多的信息关于免疫细胞渗透到软组织肉瘤。波拉克等人进行基因表达和T细胞受体Vβ基因测序81软组织肉瘤(26]。未分化的多形性和平滑肌肉瘤相关基因表达水平高和T抗原呈递细胞浸润。未分化的多形性肉瘤被发现有最高的检测T细胞浸润T细胞受体应承担的测序的基础上,大大超过滑膜肉瘤,最低的。量T细胞浸润在未分化的多形性肉瘤也更寡克隆与滑膜肉瘤、脂肪肉瘤。在癌症基因组图谱研究网络研究中,无监督聚类识别变量表达式的203个基因参与免疫反应(8]。免疫渗透得分基于他们的各种免疫细胞基因表达签名了。CD8细胞分数与改善生存在妇科平滑肌肉瘤。树突状细胞(DC)的分数与改善生存myxofibrosarcoma /未分化的多形性肉瘤,表明抗原的作用表现在这些肿瘤的免疫反应。分数与自然杀伤(NK)细胞与特定疾病相关的生存平滑肌肉瘤和myxofibrosarcoma /未分化的多形性肉瘤。NK细胞的渗透,一个antigen-nonspecific免疫效应,很少注意到在人类实体肿瘤,包括软组织肉瘤(18,27]。在肉瘤脂肪肉瘤,辅助2签名,与抑制t细胞细胞毒性有关,与短针对疾病的生存。
2.3。免疫抑制的机制
特异性免疫的作用检查点,包括PD-L1 / PD-1,软组织肉瘤并不成立。肿瘤的表达PD-L1已经在大多数癌症预后差(28]。金等人报道的表达PD-L1软组织肉瘤预测预后不良(24,29日]。此外,直到PD-1积极性的程度显示出类似的结果。德安杰洛等人指出肿瘤、淋巴细胞和巨噬细胞PD-L1表达为12%,30%,和58%,分别与患病率最高,为29%,在要点30.]。与金正日的工作等,没有临床特征之间的联系,整体存活率,PD-L1表达在肿瘤或免疫浸润。软组织肉瘤亚型之间的差异已经指出。波拉克的研究报告等,未分化的多形性肉瘤,T细胞浸润应承担的最高基于T细胞受体应承担的测序,发现有更高水平的PD L1和PD检测1免疫组织化学,大大超过滑膜肉瘤,最低的。再次PD-L1和PD 1表达与无进展无关整体的残留。不同肿瘤PD-L1也与生存无关的分析高危局部软组织肉瘤由Issels et al。24]。在研究网络分析,PD-L1得分最高,也不是与生存相关,在平滑肌肉瘤(8]。描述的恶性周边神经鞘肿瘤免疫微环境导致缺乏PD1,低PDL1表达式,和最小CD8渗透以及不影响生存(31日]。
它已经在老鼠纤维肉瘤模型指出,适度anti-PD-1疗法的抗肿瘤活性是独立于PD-L1染色(32]。活动明显增强当anti-PD-1抗体与抗体结合coinhibitory受体LAG-3 [33]。
信息表达的软组织肉瘤LAG-3和其他免疫检查点配体和受体是有限的。差异基因表达被发现在癌症基因组图谱研究的网络分析coinhibitory配体B7-H3 coinhibitor受体TIM3,最高表达在肉瘤脂肪肉瘤,未分化的多形性肉瘤,myxofibrosarcoma [8]。肿瘤逃避巨噬细胞吞噬作用通过antiphagocytic信号的表达在肿瘤微环境。其中包括CD47-SIRPα通路(34]。针对CD47蛋白抗体治疗是有效的在转移性平滑肌肉瘤模型(35]。ti - 621,重组融合蛋白CD47-SIRP块α轴,是处于临床试验阶段,34]。肿瘤抑制细胞的作用也不成立。肿瘤相关巨噬细胞和调节性T (Treg)细胞抑制抗肿瘤免疫反应的几种机制,并已被证明是负在几个癌症的预后因素。肿瘤相关巨噬细胞在子宫与消极结果和nonuterine平滑肌肉瘤和黏液样脂肪肉瘤36- - - - - -38]。最丰富的浸润要点包括M2巨噬细胞的免疫细胞,一个immune-suppressive表型(39]。在癌症基因组图谱研究网络分析中,未分化的多形性,肉瘤myxofibrosarcoma,脂肪肉瘤中巨噬细胞分数最高(40]。增加招聘的巨噬细胞恶性周边神经鞘肿瘤(对于)表明,这些肿瘤可能与某些免疫治疗药物(候选人的反应41]。
大多数的肿瘤浸润Treg细胞,表达FoxP3,已发现要点而不是non-GIST肉瘤(8]。高FoxP3+浸润已报告与高风险的要点(42]。肿瘤浸润FoxP3的差异+细胞生存分析的不相关高危本地化non-GIST软组织肉瘤由Issels et al。
几个可溶性因素牵连其中。转化生长因子的表达(TGF)β由几个细胞因子,抑制抗肿瘤免疫机制,已经与贫穷有关生存在软组织肉瘤43]。更高的immune-suppressive细胞因子基因的表达TGFB1myxofibrosarcoma,未分化的多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤中指出癌症基因组图谱研究网络分析31日]。proangiogenic细胞因子,血管内皮生长因子(VEGF)是一个重要的调停人的肿瘤微环境中的免疫抑制,主要作为DC函数的抑制剂。VEGF是经常在软组织肉瘤(44]。
Indoleamine-2 3-dioxygenase,催化氧化分解的必需氨基酸色氨酸,通过犬尿氨酸通路,是一种抑制剂的t细胞增殖与免疫抵抗几种癌症,包括软组织肉瘤(45]。
这些程序可以运行。彭等人最近报道的分析原发肿瘤和转移病人的唯一难治性转移子宫平滑肌肉瘤回应anti-PD-1抗体,pembrolizumab。他们发现了PTEN突变和基因表达降低编码neoantigens作为潜在的抗免疫介质检查点疗法(46]。指出,这两种肿瘤染色广泛PD-L2和显示稀疏PD-L1染色。PD-1+耐药肿瘤细胞浸润明显减少。肿瘤抑制基因PTEN在黑色素瘤模型导致immunoresistance诱导VEGF和其他免疫抑制细胞因子(47]。的增加VEGFA基因表达在难治性肿瘤(48]。
最后,肿瘤微环境的生物物理性质也可以促进免疫治疗抵抗和免疫抑制。微脉管系统的结构和功能异常,描述实体肿瘤和肿瘤间质流体压力的增加,导致肿瘤微环境作为生理障碍的治疗药物。异常血流量也可以作为免疫障碍因素和免疫细胞迁移进入肿瘤实质。有证据表明,这一障碍可能导致有限的免疫疗法的功效[49]。在肿瘤缺氧微环境,部分由于多血管异常,被认为发挥核心作用的免疫效应细胞的抑制和增强肿瘤逃避免疫监视(50]。软组织肉瘤的特点是高微血管密度(51),非常高的肿瘤间质流体压力(52),和严重缺氧53]。
3所示。瘤内免疫疗法
瘤内管理免疫活性代理是直接寻址方法之一的限制缺乏肿瘤的抗原性和效应淋巴细胞浸润和多个软组织肿瘤微环境中的免疫抑制的机制。瘤内免疫疗法是不仅杀死肿瘤治疗的一种方法,也是一种便利的方法产生系统性的抗肿瘤免疫力。免疫affector机制以及免疫效应机制可以被激活,所以发布的肿瘤抗原肿瘤死亡原位处理与扩大适应性,提出系统以及抗肿瘤T细胞产生免疫记忆(图1)。局部注射允许更高浓度的肿瘤微环境中的免疫刺激性产品比系统性注资,这可能是重要的免疫抑制机制。此外,当地的交付immunostimulating药物应该阻止他们在血液中高浓度的循环。因此,瘤内免疫治疗应该提高疗效和降低毒性。瘤内免疫疗法已被应用于管理可以在几个癌症病变和诱导系统性免疫。瘤内卡介苗(BCG),用于40年,是常用的治疗nonmuscle浸润性膀胱癌。最近,一个瘤内治疗talimogene laherparepvec (T-VEC)减毒单纯疱疹病毒,1型(1型单纯疱疹病毒)设计来表达人类集落刺激因子(gm - csf),经批准治疗黑色素瘤患者。
瘤内免疫疗法治疗的使用不仅支持肉瘤的治疗观察绿青鳕和其他人也被其他临床观察。刘易斯等人相比685肉瘤病人最初确定的最终re-excision患者切除407类似以前的前置后切除(54]。但出乎意料的是,re-resected患者5年无病生存率明显高于的患者中,88%和70%。这种生存差异不能被解释为推荐的偏见。根据分析阶段时,所有re-resected患者对结果相比,改进的趋势明确治疗组。这些观察超越当地recurrence-free生存,还有改善metastasis-free生存re-resected集团提出一个可能的系统性影响。已经假定局部炎症反应感应与不完整的初始切除可能主要免疫反应对残留的肿瘤细胞。
几个现象可能会限制瘤内免疫疗法(图的系统性影响1)。负面反馈循环旨在减轻局部炎症状态矛盾可能导致系统性免疫抑制(55]。原位肿瘤细胞发生凋亡的间隙,这一过程称为efferocytosis,程序导致胞内自体抗原的划分和消炎处理。Efferocytosis防止泄漏死亡细胞的细胞毒性或抗原细胞内的内容和结果在抗炎细胞因子的释放,如TGF -β,抑制促炎介质局部和全身的生产,导致减少DC成熟和抗原T细胞(56]。任何组织创伤刺激高度管制的炎症反应,导致限制损伤局部和全身。虽然最初的侮辱的程度成正比,甚至轻微的创伤与全身免疫抑制有关,包括减少T和NK细胞反应。的upregulation PD-1炎症造成组织创伤,都会涉及到一些可溶性介质,如TGF -β和补充产品,细胞介质,如Treg细胞和myeloid-derived supressor细胞(MDSCs),一直牵连(57,58]。
4所示。临床研究
瘤内免疫疗法是否能影响的肉瘤尚未建立。主要试验和第一阶段的研究涉及少量的病人已经执行。没有随机研究。尽管如此,抗肿瘤活性已被观察到。多个方法被调查肉瘤在临床前研究模型但尚未被先进的临床试验。瘤内免疫治疗方法,临床试验或测试过程中临床总结如下。
4.1。病毒载体
病毒改造利用其固有的抗原性和免疫原性以及表达免疫刺激性分子成为临床相关的癌症疗法。而直接杀死肿瘤细胞的感染是其抗肿瘤效应,核心能力增强免疫反应生成肿瘤抗原释放通过这一过程也被认为是关键。瘤内治疗病毒不仅可以诱导免疫浸润注射肿瘤还在遥远的肿瘤(59]。运载体,它可以容纳较大的DNA片段,有一个广泛的宿主范围,没有致病性,疱疹病毒,也可适应相对较大的DNA片段,强烈的人类癌症细胞,细胞溶解的最好的研究(表1)。
几个策略被用来增强肿瘤特异性。缟玛瑙- 015是一个E1B-55Kgene-deleted腺病毒。缟玛瑙——015年最初被设计成有选择性地复制和溶解p53-deficient癌细胞(64年,65年]。肉瘤表现高频率的p53突变和p53功能失活(66年]。然而,缟玛瑙- 015后来发现是有效的不管p53状态,表明其他机制负责其肿瘤特异性(67年]。oncos - 102与改造腺病毒衣壳为增强癌症细胞转导和E1A基因的缺失,也促进扩散,结合肿瘤抑制,视网膜母细胞瘤蛋白(Rb),呈现细胞缺乏Rb的病毒复制,通常还观察到在软组织肉瘤68年,69年]。因为删除RL1基因和γ134.5基因,分别编码毒力因素和疱疹病毒向量HSV1716和1型单纯疱疹病毒M002,无法复制:细胞,并优先感染、复制,溶解快速分裂的细胞如肿瘤细胞(70年,71年]。
的免疫刺激细胞因子也被使用。强有力的免疫刺激性细胞因子gm - csf,员工和激活抗原递呈细胞,已经包含在几个构造,包括oncos - 102 (68年],Ad5/3-D24-GMCSF [72年],jx - 594 (pexastimogene devacirepvec),一个溶瘤细胞的牛痘病毒(73年]。TNFerade是replication-deficient腺病毒表达肿瘤坏死因子α,这不仅直接抑制肿瘤,也有多个免疫效果,包括T细胞活化和直流(74年,75年]。肿瘤坏死因子-αTNFerade表示下游的radiation-inducible Egr-1启动子基因,它提供了空间和时间的控制TNF -提供的细胞毒性α瘤内注射时辐射(76年]。1型单纯疱疹病毒M002也设计表达白介素- 12 (IL)的主要激活T细胞和NK细胞(71年]。
几个因素可以限制病毒治疗癌症。中和抗体非常流行,可以减少重复注射的效果虽然antivector免疫力如何影响瘤内病毒治疗的临床或生物反应尚不清楚。组织坏死的细胞外基质和地区可以看到中高档肿瘤,可能损害的传播病毒(77年]。缺氧,肿瘤微环境的主要监管机构,已经被证明可以减少传染性和HSV的细胞毒性78年]。通过炎性刺激巨噬细胞可以支持溶瘤病毒治疗的抗肿瘤反应的成本阻碍直接溶癌作用或通过免疫抑制病毒复制保护的成本阻碍了抗肿瘤免疫反应(79年]。
4.2。免疫细胞
DCs瘤内管理已经在几个癌症临床试验(80年]。第一阶段研究是在18高危患者进行局部软组织肉瘤DCs的瘤内注射结合辐射(81年]。18一个令人鼓舞的11个(61%)病人还活着,没有系统性的复发2到8年。10的18(56%)证明证据的系统性免疫反应肿瘤细胞溶解产物或生存素,肉瘤相关抗原。冻存同种异体直流准备,称为INTOVAX,直流源自血液的健康的捐赠者与gm - csf和il - 4是17激活toll样受体受体激动剂(TLR) 7/8 R848and TLR3受体激动剂聚我:C和重组人干扰素γ正在调查中82年]。
4.3。细胞因子
细胞因子是许多恶性肿瘤常用来治疗。如上所述,开发了病毒载体表达一些细胞因子瘤内,包括gm - csf、TNF和il - 12。- 2,瘤内管理的主要激活淋巴细胞细胞毒性,也被推荐作为在途的黑色素瘤转移患者的治疗方案。尽管肿瘤回归没有观察到6的十五肉瘤患者纳入研究直接基因转移的瘤内政府的DNA - 2 / DMRIE /涂料脂质复杂有稳定的疾病持续3到18个月,持续83年]。的三个患者软组织sarcoma-treated IL-2-transfected异基因的细胞(Vero-IL-2)显示耐用减少两个遥远,noninjected转移(84年]。
4.4。微生物产品
瘤内注射卡介苗肉瘤患者进行了测试在几个试验进行了1970年代(60]。肿瘤回归也报道的瘤内注射棒状杆菌以及在1970年代,这种方法还测试了(61年]。抗肿瘤活性观察并不认为足以保证监管部门的批准。种梭状芽胞杆菌细菌是著名的为他们的溶解肿瘤细胞在低氧环境中生长的能力。最近,孢子的减毒株梭状芽胞杆菌的新世界(c的新世界作为一个治疗- nt)已经开发出来。先进的平滑肌肉瘤患者被报道的瘤内注射做出回应c的新世界- nt孢子(62年]。其分子模式(pamp),包括模拟化合物的合成结构表达的几种类型的微生物,是强有力的免疫调制剂。合成的顺序瘤内和肌内注射PAMP时,polyinosinic-polycytidylic acid-polylysine-carboxymethylcellulose (Poly-ICLC),据报道已经活跃在肉瘤(63年]。
5。未来前景
基本原理的可行性和安全性以及瘤内注射的免疫治疗肉瘤肿瘤在几个研究已经建立。几个临床试验正在进行中(表2)。
需要进一步的临床研究,以更好地定义如何瘤内抗原的表达和演讲是软组织肉瘤的监管。仍然存在许多悬而未决的问题的免疫细胞可能决定预后,迄今为止,没有可用的数据关联与应对现代免疫治疗肉瘤免疫渗透。在软组织肉瘤免疫检查点操作进展并不成立。更好的评估特定的t细胞表型,激活状态和其他抑制免疫细胞和因素的存在需要优化瘤内免疫疗法。尽管产生系统性抗肿瘤免疫力是瘤内免疫治疗的主要目标,很少有研究进行系统性的免疫反应。高风险的局部软组织肉瘤患者新辅助方法考虑手术候选人将是一个理想的系统来检查这些。
几乎没有显示瘤内免疫疗法,只关注一个方面的免疫效应激活将高效的局部或系统。单药治疗通常不是完全有效的,即使在临床前模型。研究不同的治疗免疫治疗结合需要继续。全身化疗可以增加瘤内免疫疗法的抗肿瘤活性85年,86年]。辐射也被有效地应用于提高瘤内免疫疗法(87年]。有许多问题需要解决有关免疫的影响软组织肉瘤患者的化疗和放疗。其他组合方法值得研究。Efferocytosis可能修改的(56]。扰乱肉瘤基质通过瞄准方法,例如,基质金属蛋白酶,血管生成因素,肿瘤和透明质酸,提高氧化正在调查(88年]。这些方法可能有免疫治疗应用。
自传统的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI),可能就没有足够的确定免疫疗法的反应,更多的功能成像的效用,如正电子发射断层扫描,diffusion-weighted成像,动态对比增强磁共振成像、灌注CT,应该调查。此外,细针注射技术并不一致,甚至癌症中心之一。开发特定的设备,包括针适合免疫制剂的管理,需要解决的是另一个问题。新系统,如三维ultrasound-CT双重成像,应该测试计划和监控免疫药物输送。
最后,小说动物模型是必要的。大多数研究已经进行使用化学诱导小鼠的肿瘤。啮齿动物的免疫系统,然而,认识不同的人。应该注意的是,大多数研究应用瘤内治疗皮下而不是原位肿瘤。目前尚不清楚,即使是原位啮齿动物肿瘤的微环境模拟人类的情况。免疫治疗研究需要鼠标模型与一个完整的免疫系统。免疫功能不全的异基因的小鼠模型与人类肿瘤细胞和细胞移植行不允许评估抗肿瘤的免疫反应,但可以提供信息,例如,瘤内注射的药物代谢动力学。人源化小鼠模型已经开发的上下文中允许异种移植的研究人类免疫系统(89年]。转基因小鼠肉瘤模型已经开发出来。发展中这些模型的过程,然而,也显著改变免疫原性。需要提醒您的是,除非肿瘤和骨髓来自相同的病人,会有HLA不匹配,因此不会概括免疫忠诚。最近几个转基因模型被创建为主旨,脂肪肉瘤,一些translocation-related肉瘤。的肉瘤亚型,其中包括未分化肉瘤、血管肉瘤,很少或没有可用的模型90年]。
6。结论
治疗软组织肉瘤代表肿瘤面积巨大的未满足的需求。系统性免疫疗法未能证明重要的临床活动由于肿瘤微环境特点是肿瘤的抗原性低,有限的渗透效应细胞,和几个过程,抑制免疫细胞的功能。瘤内免疫疗法能增强肿瘤的抗原性,促进尖,并生成一个系统性抗肿瘤免疫反应。因为肿瘤通常是容易和免疫机制与规范其发展,免疫调节剂的瘤内应用一直是一个有吸引力的治疗肉瘤。尽管瘤内免疫疗法尚未建立一个标准的选项在肉瘤的治疗,其可行性、安全性和生物活动已被证明在临床试验中。免疫治疗策略的原理设计需要改进的理解在软组织微环境调节免疫反应。鉴于Coley早年间,令人失望,软组织肉瘤的免疫生物学研究已经低于在其他癌症。最近已经取得进展。小说,更有效的免疫治疗策略应该即将到来。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者感谢道格拉斯·莱尔博士帮助建议手稿。