文摘

背景。复发尤文氏肉瘤(RES)是一种积极的生存较差的恶性肿瘤。虽然高剂量化疗(HDCT)与自体干细胞移植(ASCT)鉴于常规化疗后(CC)表明生存利益,这不是在美国通常用于我们进行系统性回顾》评估的好处HDCT RES。方法。相关文献检索Medline和Embase,和Cochrane数据库。我们包括研究与RES HDCT / ASCT治疗的患者。结果。24研究总报告的345 RES病人得到HDCT包含在最终分析中。17个研究多种恶性血液病患者包括RES,而七只RES的病人。在2和3 - 5年,风平浪静的生存(EFS)研究只有RES患者42 - 47%和20 - 61%不等,总生存期(OS) 50 - 66%, 33 - 77%不等。研究中结合患者报告的结果分别RES, EFS在1 - 3和4年36 - 66%和17 - 50%,分别。操作系统1 - 2和3 - 4年40 - 60%,50 - 70%。结论。大多数研究使用HDCT / ASCT整合方案显示改善生存利益而CC。随机对照研究需要确定真正的临床益处HDCT患者ASCT RES紧随其后。

1。介绍

本地化主要尤文氏肉瘤患者(ES)有60 - 70%的5年总生存期(OS)和多峰性治疗(1]。主要转移尤文氏肉瘤患者,OS率与治疗(20 - 40%1]。大约有30 - 40%的初级尤文氏肉瘤患者最初取得缓解一线治疗后疾病复发的经验,和这些患者的预后是惨淡的(2]。穷人在复发预后因素包括复发时间不到2年从最初的诊断、复发的位置在肺外的网站,结合当地以及系统性复发,和高乳酸脱氢酶(LDH)水平在早期诊断(3- - - - - -5]。没有批准的标准化治疗复发。当地治疗复发的网站包括激进手术证明是有益的(5]。传统救助(CC)化疗方案在复发导致响应率高达29 - 68.1%取决于所使用的类型的方案和站点的复发6- - - - - -10]。风平浪静的生存(EFS) 10.3 months-2年指出在文献[22.7 - -26%8,9]。操作系统速度1 - 2年被证明是28 - 61% (7,8]。五年操作系统据报道20 - 24.5%的回顾性研究[11]。尽管其报告的生存利益,大剂量化疗(HDCT)和自体干细胞移植(ASCT)不是经常在美国用于复发尤文氏肉瘤。在过去的15年里,有两个系统评价进行评价的好处HDCT尤文氏肉瘤,但这些研究主要集中在局部晚期和主没有主要关注尤文氏肉瘤复发转移性疾病(12,13]。我们进行了一个全面的文献检索和执行系统的审查评估的角色HDCT连同ASCT作为感应或整合方案尤文氏肉瘤患者的复发。

2。材料和方法

2.1。的信息来源和搜索策略

进行了全面的文献检索利用Medline (PubMed和奥维德SP), Embase,科克伦的数据库系统回顾(CDSR) 2017年4月。搜索策略包括各种组合的文本单词和受控词汇表时可用。我们使用下面的搜索关键字而建设;尤因肉瘤复发/难治性,化疗,大剂量化疗,移植,移植,治疗。没有语言或限制搜索。三个审稿人(Umar Zahid Pavan Tenneti,艾哈迈德·伊夫蒂哈尔)独立应用包含和排除标准的文章被搜索策略和使用标准化的数据提取提取数据的形式。此外,添加了更多的文章从书目的数据发现通过搜索引擎搜索的文章。完整文章综述了潜在的有用的文章之前确认入选标准。

2.2。包含和排除标准

我们包括所有临床研究,尤文氏肉瘤复发患者服用HDCT紧随其后ASCT使用骨髓或外周血干细胞拯救不管治疗设置。我们排除了研究患者只有尤文氏肉瘤主要本地或转移性或其他软组织肉瘤,没有复发的疾病。作为我们的主要目的是比较长期的结果病人有HDCT那些没有,我们也排除了十个案例报告和案例系列,并未提及长期复发ES在他们研究的结果。个人研究的数据提取:人口、病理、疾病阶段,治疗反应,和生存的结果数据。当没有明确陈述,结果被计算基于包含在发布的信息记录。结果数据作为意味着或中位数,和所有的值表示为1小数位,除非原文没有提供这种程度的准确性。例外的是值,表示为报道的发表记录。

2.3。结果测量

主要结果措施包括完全缓解(CR),部分缓解(PR),进步的疾病(PD),稳定的疾病(SD),没有响应(NR)、总生存期(OS),风平浪静的生存(EFS)。

3所示。结果

3.1。搜索结果

系统搜索确定共有1005条记录。这些记录筛选基于他们的标题和摘要的相关性。这些研究,64被认为可能有资格和全文检索审核。详细审查后,总共有43项研究进一步排除以下原因:重复的研究数据,不专注于肉瘤复发,或不接受ASCT。共21篇文章满足我们的入选标准。此外,3发表摘要还包括(图1)。

3.2。研究人群

所有的研究包括与病理证实年长儿童和年轻成人尤文氏肉瘤复发。7个回顾性研究患者只接受HDCT尤文氏肉瘤复发()(表1)。14个研究尤文氏肉瘤复发好坏参半,主要转移性疾病,和其他软组织肉瘤。在这些研究中,总共至少有140患者复发ES收到HDCT / ASCT。10这些研究报道分别复发患者ES(表的结果2)。四个研究报告只累积的结果所有病人包括(表3)。此外,三个组成的回顾性研究摘要尤文氏肉瘤患者复发和主要转移性疾病包括(表4)。

3.3。回顾性研究只包含复发患者数据

我们发现只有一共有七个回顾性研究复发ES病人HDCT / ASCT ()。McTiernan et al。15]研究了33个地方和转移性疾病患者复发(表1)。所有患者接受CC(显示CR /公关/ SD /小响应后CC) HDCT / ASCT紧随其后。两年期和五年期EFS率分别为43%和39%,分别。操作系统利率在2和5年分别为51%和43%,分别。在一项研究中由法拉利等。17),20例显示疾病的反应与CC (CR /公关)被给予HDCT / ASCT,和五年OS率为50%(表1)。类似优越的结果HDCT / ASCT(如果有疾病的反应与CC) CC ()相比,CC ()是由Palmerini指出et al。18]。操作系统在前3年是33%组和22%后组(表1)。49个月,中位总生存期和16个月平均复发存活率在另一项研究指出Shankar et al。19有些病人)()和复发ES显示响应与CC (CR /公关),随后收到HDCT / ASCT(表1)。减速等功率。3)研究了195名患者复发,其中35个病人收到HDCT。结果33例在这项研究报告。EFS的5年是21.2%。其中33名患者,13个十八岁的患者手术或放疗前HDCT显示响应接收HDCT之前(CR /公关)。相比之下,没有其他的15个患者复发ES之前没有收到任何治疗(手术/辐射/打捞化疗)显示响应即使HDCT / ASCT。这就是HDCT暗示可能不是非常有效的疾病,不响应一线抢救治疗复发(表1)。

巴克et al。16]研究55本地和转移复发患者(表1)。所有患者采用CC,其中27显示化学敏感性(公关/ CR)。13这些27病人随后继续接受HDCT ASCT紧随其后。这一组的五年EFS和OS率是61%和77%,分别,而21%和22%的患者(CC)显示反应但没有收到HDCT (EFS和操作系统)。锉刀et al。14)研究了239名患者转运注册(尤文氏肉瘤合作学习小组)与当地和转移复发(表1)。所有患者都接受了CC。此外,73名患者接受HDCT / CC后ASCT。结果被报道为53名患者,治疗白消安/美法仑或treosulfan /美法仑方案。结果没有报告病人服用财团的其他方案()。病人的两年期和五年期EFS对待HDCT 44 - 47%和20 - 24%,分别根据方案的HDCT使用。相应的EFS 2和5年的患者只有CC是10%和6% ()。病人的两年期和五年期OS率得到HDCT 53 - 66%, 40 - 42%,分别是22%和10%相比,患者只有CC ()。

总而言之,大多数研究只包括复发患者接受HDCT / CC ASCT之后,EFS利率两年期和五年期远程42 - 47%和20 - 61%,分别。操作系统利率两年,在三到五年内范围50 - 66%,33 - 77%,分别根据研究。患者在减速等功率。3]HDCT之前没有收到抢救治疗没有任何临床反应(CR / PR)。

3.4。研究包含主要复发和转移尤文氏肉瘤病人的数据(结果复发ES单独报告)

有9 1(8回顾性和前瞻性)的研究,105年,复发ES患者接受HDCT / CC后ASCT。在大多数研究中,只有病人显示响应(CR /公关)HDCT CC进行。CC后响应状态不明确2中概述的研究(27,28]。Frohlich et al。27)研究了131名患者中包括52复发疾病患者的一个注册表。所有患者接受CC额外HDCT / ASCT紧随其后。ES病人在2年内复发的最初的疾病,病人的EFS在四年了HDCT是17%。这项研究结果相比历史控制病人EFS在四年只有CC (2%)(表2)。布达赫et al。22]研究了17名,其中10有复发。所有患者接受CC HDCT / ASCT紧随其后。复发患者EFS和操作系统的每个(表4年是50%2)。搜索引擎优化等。25患者9日进行了类似的研究,其中5疾病复发。在两年内,EFS复发患者为40%。操作系统1和2年是60%和40%,分别对复发患者(表2)。操作系统是70%报告在三年Juergens et al。28(表11)在他们的研究复发患者2)。同样,罗森塔尔等人。26]研究了20名,其中14复发的疾病。所有复发患者接受HDCT CC和显示EFS / OS在1年后是36% / 50%。

Ekert et al。20.)和Parentesis et al。23小群复发病人报告结果。操作系统在2年复发患者在前研究(CC HDCT紧随其后),50%,66%三年3复发患者CR (CC)后HDCT / ASCT之前在后来的研究中。Jahnukainen et al。24)指出,唯一复发ES病人在他们的研究中接受thiotepa-based HDCT CC后存活了8.5年。在相同的研究中,累计OS与复发3例尤文氏家族肿瘤(原始neuroectodermal肿瘤和尤文氏肉瘤)2年为100%(表2)。Graham-Pole et al。21研究了8名,其中6疾病复发。在这项研究中,HDCT被诱导方案。没有复发ES病人存活超过3个月。这项研究在1984年执行transplant-related死亡率高,和病人收到HDCT作为感应方案未经CC;这些因素会导致糟糕的结果(表2)。

3.5。研究包含主要复发和转移尤文氏肉瘤病人的数据(结果复发ES不是单独报道)

5研究(2前瞻性和3回顾性)组合的结果所有病人在他们的研究报告。至少35复发患者接受HDCT。在大多数研究中,患者继续得到HDCT / ASCT显示最初反应与CC (CR /公关)。响应状态的患者中没有明确提出一项研究(31日]。Al-Faris et al。29日]研究了45名,其中19有复发的疾病。所有患者都接受了CC。20个患者接受额外的HDCT / ASCT复发患者(其中包括6 ES)。one-and-half-year EFS和三年的EFS病人HDCT 60 - 39%,分别而对于病人只有CC, EFS 36和32% (),分别。半和三年OS的病人HDCT是70%和59%,分别,而这是44 34%,病人只有CC ()(表3)。佩普et al。31日]给出结果的39例患者,主要转移和复发。所有患者接受CC HDCT / ASCT紧随其后。操作系统在整个集团三年半是31%(表3)。在另一项研究通过弗雷泽et al。30.),由16个病人,六复发的疾病。病人得到了CC HDCT和ASCT紧随其后。患者ESW (ES)和多小圆细胞肿瘤在一到三年,分别操作系统是69和54%(表3)。Ladenstein et al。33)执行注册表31例复发患者组成的研究EFT(尤因肉瘤的肿瘤)患者组成的尤文氏肉瘤和原始neuroectodermal肿瘤。24这些都复发。所有患者都接受了CC HDCT和ASCT紧随其后。EFS所有复发患者五年是32%。此外,所有患者(累积的结果)包含在研究(主要转移EFT和复发EFT) 5年以上是27%(表3)。Kavan et al。32]报道一年半OS 58% 31例(先进的混合主要ES /复发ES)研究接受CC HDCT和ASCT紧随其后(表3)。

总结,对于大多数只研究报道相结合的结果患者复发/主要转移ES连同其他恶性肿瘤(HDCT / CC后ASCT), EFS 1.5 3和5年39 - 60%和27%,分别。操作系统在1 - 1.5和3 - 3.5年58 - 70%和31 - 59%,分别。分别研究报道结果ES复发患者(接受HDCT / ASCT CC)后,EFS 1 - 3和4年36 - 66%和17 - 50%,分别。操作系统1 - 2和3 - 4岁是40 - 60%和50 - 70%,分别根据研究。病人Graham-Pole et al。21]做特别差可能由于缺乏使用CC HDCT之前。三个患者复发EFT(包括一个患者复发ES)以及先进的患者主要ES Jahnukainen et al。24)做得特别好三胺硫磷HDCT方案,原因不是很清楚。

3.6。回顾性研究(摘要)包含主要复发和转移尤文氏肉瘤患者的数据

我们还发现三个抽象()发表的泰尔et al。36),Cristofani et al。35],Elhasid et al。34]。所有的研究有一个混合组患者复发和主要组成转移性疾病。结果也被报道为合并后的集团,而不是单独对复发患者。总而言之,这个操作系统在三到六年(表范围从33 - 62%4)。

3.7。尤文氏肉瘤复发的比较研究

五个研究对比结果复发病人HDCT后连同ASCT CC那些只收到了CC (3,14,16- - - - - -18]EFS 2和5年以上的患者有HDCT / CC后ASCT 44 - 47%和20 - 61%,而这是10%和0 - 7%,分别为病人只有CC。操作系统在2 - 5年33 - 77% HDCT / ASCT (CC),而只有CC是5 - 22%。此外,减速等功率。3]报道mOS HDCT / ASCT(手术后/辐射)23个月相比,11.1个月只有CC。两项研究证明了优越的结果HDCT / ASCT敏感的复发ES (CC)通过直接比较的生存结果的病人,HDCT (CC)之后,没有收到它14,16]。他们报道EFS和OS HDCT在2 - 5年后22 - 61%,41 - 77%。EFS和OS CC(没有额外的HDCT) 2 - 5年18 - 31%和22 - 45%,分别为(14,16]。这些比较研究清楚地表明,HDCT / ASCT作为consolidative测量后最初的救助方案显然有一种生存(表中获益5)。

4所示。讨论

尤文氏肉瘤患者的复发,没有建立标准治疗方案。关于传统疗法抢救选项,很多方案已经尝试与变量的结果。第二阶段的研究与异环磷酰胺mesna连同依托泊苷显示,十六岁的17尤文氏肉瘤复发患者显示响应(CR /公关)。研究中的病人只随访10周;因此,长期生存(不知道37]。第二阶段的另一项研究使用冰方案(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)显示和响应率为51%,1年以上2年以上操作系统的49%和28%,分别为(7]。nonifosfamide方案中,多西他赛与吉西他滨显示总体响应率(ORR)的29%,平均响应时间为4.8个月(6]。环磷酰胺和topotecan显示44%的反应率和EFS 26% 2年以上研究54尤文氏肉瘤复发患者(8]。伊立替康和temozolomide导致63%的反应率和时间的8个月(10]。研究患者接受维特方案(长春新碱、伊立替康和temozolomide)显示奥尔68%与22.7%的疾病的患者活着,没有证据表明在10.3个月9]。在另一个回顾性研究107例尤文氏肉瘤复发与依托泊苷和顺铂或依托泊苷和卡铂EFS的6.5和14个月,分别与5年期OS利率的20%和24.5%,分别为(11]。总的来说,这些数据表明需要进一步改善尤文氏肉瘤患者的治疗结果。

HDCT ASCT救援紧随其后的使用是基于观察,结果在许多恶性肿瘤化疗敏感的依赖于剂量的使用。陡峭的剂量反应是注意到毒性和治疗效果。临床前研究线性日志记录的剂量与肿瘤细胞毒性之间的相关性。三到十倍剂量的增加,特别是对烷化剂,可能导致多个日志增加肿瘤细胞的死亡。Myelosuppression是主要的副作用之一在这个剂量(38]。ASCT有助于救援骨髓和允许进一步剂量升级(39]。HDCT连同ASCT表明受益治疗各种恶性肿瘤包括高档生殖细胞肿瘤(40,41),新诊断多发性骨髓瘤(42,43),复发霍奇金和非霍奇金淋巴瘤(44]。HDCT ASCT还显示福利改善生存在敏感的软组织肉瘤包括复发骨肉瘤患者(45,46]。HDCT / ASCT表明效益改善操作系统和EFS尤文氏肉瘤复发的单一研究所研究[15,16,22]。

我们比较的结果与ASCT HDCT作为整合方案在CC结果只从历史研究使用CC。在大多数研究中,患者复发接受HDCT ES / ASCT显示初始化学敏感性CC (CR /公关)。操作系统在1 - 2年20 - 60%和20 - 25% 5年只有CC是历史研究中使用7,8,11]。EFS在一到两年的25%左右(8,9]。对于大多数研究利用HDCT / ASCT提出只有复发患者的治疗结果,2和5年的EFS是42 - 47%和20 - 61%,分别。操作系统对这组2和3 - 5年从50 - 66%,33 - 77%不等,分别。研究利用HDCT / ASCT由数据混合患者(复发,主要转移性疾病,和其他软组织肉瘤)分别为复发报告结果ES,累计EFS 1 - 3和4年36 - 66%和17 - 50%,分别。操作系统1 - 2和3 - 4年40 - 60%,50 - 70%。混合组成的其他研究病人报告结果为整个集团。EFS 1.5 3和5年39 - 60%和27%,分别。操作系统从同一组1 - 1.5和3 - 3.5年58 - 70%和31 - 59%,分别。对数据提出了抽象的格式,累积操作系统(不分离复发ES)三到六年30 - 60% (34- - - - - -36,47]。明显,操作系统和EFS HDCT紧随其后ASCT CC比后给结果从历史研究只使用CC。

复发患者的五个研究比较结果ES后收到HDCT和ASCT CC与那些只收到了CC显示改善生存HDCT / ASCT [3,14,16- - - - - -18]。病人在两个研究虽然没有显示与HDCT改进的结果。患者的工作钢管等。21没有收到CC HDCT之前,这可能会导致糟糕的结果。这也可能造成不良结果的子群15例(没有得到手术或放疗前HDCT)没有显示响应(CR / PR)即使HDCT / ASCT减速等功率做了一项研究。3]这两个研究的结果表明,HDCT可能不是非常有效的疾病,不是对最初的救助治疗(化疗或其他疗法)复发。

在所有积极的OS生存结果,HDCT方案用于八个研究(巴克et al。16)、法拉利等。48),Juergens et al。28),布达赫et al。22),Elhasid et al。34),Al-Faris et al。29日),Jahnukainen et al。24),括号等。23]),似乎已经导致最好的操作系统等。这七个研究中使用的HDCT方案中列出表1- - - - - -3。大多数方案包含美法仑结合其他细胞毒性药物。鉴于研究间异质性HDCT使用,很难确定是否有优越的方案与其他相比更好的结果。实现有限的数据,所有三个患者复发EFT Jahnukainen et al。24]研究收到thiotepa-based HDCT和做得特别好,幸存的两年半的末尾。

优越的成果的研究也一直受到许多因素的影响,如选择偏见的年轻,HDCT提供适合病人。大多数研究在我们的分析中是天生的回顾,和病人没有回应CC没有继续接收HDCT,因此添加一个进一步选择性偏差敏感的病人,谁更有可能提供HDCT / ASCT,可能影响的积极影响观察干预。限制我们的评论还包括显著异质性包括研究设计、类型的CC和HDCT使用,当地与转移复发,不同的入选标准,后续持续时间、各试验和研究终点包括在我们的分析中。这些因素使它难以执行可用数据的荟萃分析。此外,患者纳入研究结合复发和主要数据转移性疾病。尽管有这些限制,本文的结果表明,HDCT生存具有积极的影响。

5。结论

总之,HDCT ASCT作为巩固治疗后CC似乎有利于改善尤文氏肉瘤复发患者的生存期。它在敏感的疾病似乎更加突出。HDCT作为诱导治疗似乎并未有利于改善生存,但它是仅有的两个研究中使用。包括的异质性的研究表明,需要前瞻性随机对照研究来明确显示了对单一和两个周期HDCT ASCT尤文氏肉瘤复发。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

孔雀舞Tenneti Umar Zahid,费兹出全新设计的研究。孔雀舞Tenneti Umar Zahid,艾哈迈德·伊夫蒂哈尔,费兹出全新搜索系统评价的相关研究。所有作者进行研究,导致数据提取、分析数据,并写了论文。

确认

这项工作是支持格兰特P30 CA023074从美国国家癌症研究所,马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院。