文摘

背景。糟糕的化疗反应神经纤维瘤病1型- (NF1)相关的零星的恶性周边神经鞘肿瘤相比(对于)已经被报道。方法。我们评估的客观反应率(或)患者与阶段III / IV chemotherapy-naive NF1对于和零星的对于新辅助化疗4周期后,2周期异环磷酰胺、阿霉素、异环磷酰胺/依托泊苷和2周期。西蒙最优两阶段设计(目标反应率40%)。结果。34 NF1(中位年龄33年)和14零星(中位年龄40年)对于病人登记。五28(17.9%)可评价的NF1对于患者部分响应(PR),一样4 9例(44.4%)患者零星对于。实现稳定的疾病(SD)在22个NF1和4零星对于病人。在这两个层,结果在初始阶段遇到了扩大招生的标准。只有一个额外的公关扩大NF1地层中可观察到。入学率低于预期和审判关闭之前完全的权责发生制。结论。这个试验没有动力检测NF1和零星的对于之间的响应率的差异。虽然NF1的或率低和零星的对于相比,定性反应相似,在大多数病人和疾病稳定实现。

1。介绍

恶性周边神经鞘肿瘤(对于)软组织肉瘤与局部复发风险高,血性的转移和高sarcoma-specific死亡率(1- - - - - -4]。他们占大约4%的软组织肉瘤,主要发生在成人中,只有10 - 20%发生在病人不到20岁(5- - - - - -8]。对于一半的患者出现神经纤维瘤病1型(NF1),终生发病率15.8% NF1相比普通人群发病率的0.001% (1,9,10]。在NF1,对于发生在年轻的年龄和绝大多数出现在先前存在的丛状的纤维瘤(pn) [11,12]。

大多数病人目前的软组织肿瘤,起源于一个外围或主要神经和可能有疼痛的症状,感觉异常,或弱点13]。NF1可以被推迟,因为患者诊断恶性肿瘤的临床指标,如质量和痛苦也可以良性pn的特点。差5年总体存活率已经报道了NF1对于(32%,11%)相比,零星的对于(55%,44.7%),然而,近年来,研究表明,这种差异是减少3,14,15]。法国集团最近报道,患者对于NF1状态并不是消极预后除患者复发或转移(16]。

迄今为止,完整的手术切除与宽负利润是唯一的潜在治疗局部对于治疗选择。肿瘤放射治疗在高剂量建议≥5厘米和微观的存在积极的利润(17]。同时使用大剂量的横纹肌肉瘤患者新辅助化疗是标准和尤因肉瘤,这种策略建立了较低的生存利益其他类型的软组织肉瘤,尽管目前的临床试验正在进行中(18- - - - - -21]。虽然几个小二期试验报道,术前化疗可能增加成功执行的能力保守手术,这种战略的影响总体存活率并没有被很好的前瞻性解决(22,23]。阿霉素和异环磷酰胺被认为是最活跃的代理治疗软组织肉瘤,并依托泊苷显示一些增加响应与异环磷酰胺(相结合24- - - - - -27]。回顾性分析EORTC试验发现doxorubicin-ifosfamide方案优于其他方案和成果对于类似于其他软组织肉瘤28]。因为拓扑异构酶ⅱα(TOPO2A)据报道最过表达基因相比,对于良性纤维瘤,定位和拓扑异构酶ⅱ抑制剂如依托泊苷可能适合这种特定类型的肉瘤29日]。

有有限的知识对于反应率的标准化疗药物用于治疗小儿和成人肉瘤。两项研究报道低反应化疗(部分响应率8% - -18%在NF1对于零星对于55% -60%)更糟的是生存(5年操作系统11 - 32%和44 - 55%,resp)。在NF1-associated相比,对于零星对于。然而,这些研究没有设计的前瞻性和使用多种化疗药物在不同的协议3,14]。

新辅助治疗的基本原理是几倍,包括(1)化疗诱导肿瘤收缩导致更容易和更少的病态的切除,(2)micrometastatic疾病诊断、治疗和对化疗的反应(3)可以评估病人个体允许裁剪的进一步治疗。这第二阶段试验的目的是前瞻性决定的成像响应(标准)与阶段III / IV零星或NF1-associated对于新辅助化疗2周期后异环磷酰胺、阿霉素(IA),其次是2周期异环磷酰胺和依托泊苷(IE)。患者分层NF1-associated和零星的对于评估反应分别在这些团体。

2。方法

2.1。研究监督

这多审判是由美国国防部(DoD),由国家癌症研究所调查人员与肉瘤研究通过协作联盟合作不仅(不仅)和协调。协议是经当地机构审查委员会批准在ClinicalTrials.gov每个参与网站和注册NCT00304083。所有的病人或其法定监护人提供书面知情同意和同意(患者13到17岁)。

2.2。病人的资格

儿童和成人(无或低年龄上限)可衡量的,高档(III期与TNM分期系统)或转移性(四期)零星NF1-associated对于未接受化疗,对于符合条件的研究。器官功能需求包括正常血清肌酐年龄和肌酐清除率60 mL / min / 1.73米²,丙氨酸转氨酶< 5 x的上限正常和胆红素< 2.5倍的上限正常,绝对中性粒细胞数≥1500 /制程,血红蛋白≥9.0 g / dL,血小板数≥100000 /制程和正常左心室射血分数在蒙加扫描或超声心动图。

2.3。试验设计

2.3.1。治疗方案

患者出现的分层NF1-associated(第1层)或零星的对于(2层)。NF1临床研究结果记录在登记使用一个标准化的形式。在每一个阶层,患者接受2周期(一个周期= 21天)的阿霉素和异环磷酰胺(IA)其次是2周期异环磷酰胺和依托泊苷(IE)(图1)。Mesna、peg-filgrastim或白细胞生成素和dexrazoxane给出每个机构的指导方针。关于试验设计细节、化疗剂量和支持性疗法都包含在网上补充附录表S1(见补充材料https://doi.org/10.1155/2017/8685638)。如果开始的第二或后续治疗周期被推迟了7天> nonhematologic毒性,却没有解决的水平将允许启动下一个治疗周期,然后判断的剂量的代理负责长期毒性可能减少25%。

病人接受了局部控制(辐射和/或手术),如果可行,周期4之后,紧随其后的是两个周期的IA和IE,计划8个化疗周期。累计阿霉素、异环磷酰胺和依托泊苷剂量为300毫克/米²72000毫克/ m²和2000毫克/米²,分别。反应是使用标准的MRI / CT评估后循环2,4,6,8。手术病人只收到了两个周期的IA 2周期的IE紧随其后。那些接受辐射可以接收到IE IA辐射其次是两个周期期间,作为阿霉素不能同时被辐射。如果患者疾病进展开发IA的前2周期后,化疗继续协议和他们收到2周期的IE。患者经历了疾病进展2周期后每个IA和IE在审判中永久删除。

2.3.2。研究评估

病人接受定期安全评估:历史,身体检查,完成血液计数(CBC)、电解质、肝功能测试,和之前验尿周期;前胸部CT和MRI的主站点周期1,3,5,7;如果可能的话,¹⁸前正周期1和5。CBC、电解质和肝功能测试至少每周监测在治疗周期(有关详细信息,请参阅附录表补充S2)。

2.3.3。毒性评价

国家癌症研究所共同术语标准的不良事件,版本3,被用来级不良事件。

2.3.4。反应的标准

WHO与RECIST标准被用来确定反应由于nonspherical形状大多数对于[30.,31日]。集中反应了NCI (ED)。病人被认为是nonevaluable反应如果他们从治疗疾病进展或毒性如以外的原因撤回同意或不服从。

2.3.5。统计方面的考虑

西蒙最优两阶段设计是用来评估响应(完整和部分响应)化疗(标准),以排除20%的反应率( )和目标的理想目标40%的反应率( )分别在2层:NF1-associated(第1层)和零星的对于(地层2)。反应评估后循环4用于测定的主要试验端点。α= 0.10(概率接受贫穷的治疗)和β= 0.10(拒绝一个好的治疗的概率),在第一阶段的每一层,17个病人登记。如果0 - 3患者反应,方案要考虑地层和登记终止活动。如果≥4患者取得了部分响应(PR)或完全缓解(CR),收益将继续直到共有37个患者登记。方案将被视为积极的37名患者如果≥11扩大地层经历了公关或CR;这将符合40%的反应率(片面的90%可信区间的上限将包括40%)。通过这个设计,提前终止的概率是55%,如果真正的反应率只有20%。二次端点是决定临床表型NF1对于患者使用一个标准化的评估形式试验条目,执行中央,详细,和标准化病理评价(美联社),RECIST与谁比较反应评价,评价丛状神经纤维瘤的反应(如果存在)新辅助化疗使用磁共振成像(MRI)容量分析。

2.3.6。中央病理学检查

对于诊断集中确认。此外,详细分析包括测定肿瘤边缘,组织学变异,细胞结构,有丝分裂,肿瘤坏死,年级,免疫组织化学特性(包括S100、p53和MIB-1标记细胞增殖),和荧光原位杂交(FISH)研究进行的拷贝数改变10已知肿瘤抑制和致癌基因,包括TOPO2AS3放大在提供样品(见表)。

3所示。结果

3.1。病人的特点

9/2006至6/2012,49个病人登记,48人资格。一个病人是不能因为在中央病理学检查发现肿瘤透明细胞肉瘤。48岁的特征表列出符合条件的患者1。大多数的主要肿瘤位于主干( 24 NF1 10零星的)。25病人转移性疾病诊断的时候(16 NF1 9零星的)。没有病人收到了之前对于化疗或放疗。26 NF1患者的病理可用于审查,13对于源自丛状神经纤维瘤,5不,8是未知的。大多数患者NF1丛状纤维瘤以及多个皮肤和皮下纤维瘤(表2)。

3.2。反应

两个初始阶段扩大招生标准会见了4/17部分反应NF1和零星的5/9部分反应后对于周期4。NF1层继续招收17额外患者共计34个病人和零星的地层为额外的5例共有14个病人。登记在审判然后关闭由于缓慢的登记和可用性的竞争对于临床试验。总体来看,37的48例可评价的的响应(28 NF1, 9零星对于)。病人被认为nonevaluable以下原因;PI决策( ),早期局部控制( ),病人退出( 在周期1(死亡), )由于内出血与治疗无关,不服从( )。

总共4周期评估后,部分患者有9反应(NF1 5/28 - 17.9%对于,确切的95%可信区间(CI) 6.1 -36.9%,和零星的对于4/9 - 44.4%,与精确的95%可信区间13.7 - -78.8%)和24与稳定的疾病(20 NF1对于,4零星对于)PD患者和4 (3 NF1对于,1零星对于)(见表1和图2,补充附录表S3)。客观反应率在NF1从而降低(17.9%)相比,零星的(44.4%)对于。9的公关5最初观察到2周期后IA和4个额外的部分反应完成后2个周期的IE。有4 IA后进步的疾病患者,其中一个有回归的肿瘤SD 2周期后的IE。除了患者回归SD周期4月底,5例(4 NF1 1零星)减少他们对于周期4后即初始增长后从基线后2 IA的周期。

NF1地层,治疗周期数的中位数是5(范围1 - 8);26岁的病人≥4周期,12完成所有8周期。零星的地层的周期数的中位数是4.5(范围1 - 8)和10个病人≥4周期,6完成所有8个周期。最常见的原因从治疗前完成8个周期都是π(8 NF1 3零星的)决定,疾病进展(5 NF1 1零星的),和病人退出(4 NF1, 2零星的)。

尘世间的22名患者NF1地层研究4周期后,7只接受手术,5手术和放疗,4只收到辐射、6既没有辐射,也没有手术局部控制。零星组7后患者仍在研究4周期,3人进行了手术,手术和放疗,2只辐射,1接收辐射和手术局部控制。

第二端点,评估丛状神经纤维瘤的反应(如果存在)新辅助化疗使用体积响应评估MRI分析作为一种工具,无法评估。对大多数患者来说,对于核磁共振成像和丛状神经纤维瘤组件并不足以允许容量分析。原因包括成像技术的差异随着时间的推移和不完整的覆盖整个肿瘤(对于和既存的丛状神经纤维瘤)。

33个病人可评价的响应周期4后,反应使用世卫组织和RECIST进行评价。响应的决心也同意例外两个患者稳定的疾病由世卫组织标准(−−39%,46%),但部分反应RECIST标准(−−30%,31%),一个病人进行性疾病(52.6%)由世卫组织标准和稳定的疾病由RECIST标准(18%),和一个稳定的疾病患者RECIST标准(−28%),但部分响应(−54%)由世卫组织标准。

3.3。毒性

八个病人剂量减少化疗的三个与异环磷酰胺相关的神经毒性。严重不良事件与可能、可能的或明确的关系报道9 NF1患者和4零星的患者对于包括发热性中性粒细胞减少( )、贫血( )、精神状态改变、失语、嗜睡( )由于异环磷酰胺和继发性急性髓系白血病治疗完成后一年在一个病人NF1对于。

3.4。中央病理学评价

诊断肿瘤活检和手术标本获得对这个试验被集中的病理学检查。37样本(26 NF1,零星的11日)之前得到治疗和9 (6 NF1 3零星)治疗期间获得的。符合高档的诊断,对于大多数NF1和零星的对于多孔性高,常规组织学,有丝分裂率高,出现坏死;p53染色是积极的在大多数肿瘤,和增殖指数(MIB-1)高在大多数肿瘤(详情,请参见补充附录表S4)。没有差异的反应或nonresponders(疾病进展的患者)基于NF1和零星的对于病理特征。在患者被认为可评价的4周期和最初的组织用于鱼测试,TOPO2A基因在5 20个样品(NF1放大 ,零星的 )。这些患者中只有一个部分肿瘤反应,3例有稳定的疾病,和一个NF1病人进行性疾病。

4所示。讨论

不可切除或转移的总体生存对于仍然贫困,因此急需发展的有效的医学治疗。这是第一次试验,以前瞻性评估客观缓解率中高档chemotherapy-naive对于使用一个相同的化疗方案和分层NF1和零星的对于。反应分别测定零星和NF1-associated对于,化疗反应和结果报告为NF1-associated更糟而零星的对于法拉利等人提出的。3,14]。类似于这些研究,我们的研究还观察到一个较低的反应率NF1对于零星对于相比(17.9%)(44.4%)。

然而,我们的研究没有动力来检测不同的两个阶层之间的客观反应率。这个试验登记病人慢慢6年来,我们关闭了研究登记清楚,入学时不能在可接受的时间内完成。NF1 5/28部分反应,对于不太可能所需的40%或率(≥11/37患者)会被满足,即使完成了权责发生制。这个试验可能招募缓慢,作为传统的治疗包括化疗药物;即代理并不是小说,在大多数网站用于治疗肉瘤。所需的响应率没有达到时,化疗方案选择显然导致疾病稳定和轻微减少目标病变观察在大多数病人。这与最近完成了临床试验与靶向制剂,大多数病人经历了快速的疾病进展(32- - - - - -36]。IA导致疾病稳定和轻微的减少在肿瘤大小在大多数患者中,使用额外的收缩后观察到IE在几个病人。依托泊苷的夹杂物对于不同于最常用的异环磷酰胺、阿霉素。应该考虑患者在常规化疗方案依托泊苷对于五个病人在这项研究中有两个周期后收缩即尽管IA的增长。

疾病稳定和小减少肿瘤大小除了部分反应被认为NF1和零星的对于患者出现相似的大小(图2)。因此,虽然部分响应率低NF1和零星的对于相比,定性,反应是相同的。这表明可能存在一种角色NF1和零星的对于化疗,化疗和靶向制剂的结合可能是一个策略来确定对于更有效的代理。

使用互补脱氧核糖核酸微阵列分析发现研究TOPO2A是最过表达基因相比,对于良性纤维瘤。多余的副本TOPO2ADNA水平上也见过在10的16例,同时增加TOPO2A蛋白质的表达被认为在83%的肿瘤组织微阵列。TOPO2A-expressing肿瘤也与贫穷有关癌症特异性生存和存在的转移29日]。拓扑异构酶ⅱ的主要目标等抗癌药物阿霉素和依托泊苷;希望对于被更容易表达TOPO2A将这些化疗药物更敏感。TOPO2A是由鱼和评估只有5/20 response-evaluable对于被发现港口基因扩增。此外,这些患者中只有一个部分应对治疗;然而,这是样本量太小的公司得出结论。附加病理分析没有阐明附加标记的响应。这项研究允许NF1表现患者临床评价试验注册,在以前没有做试验。一般来说,在成年人的NF人口的比例≥10皮下纤维瘤患者14至23%,而在我们的研究范围是41%37]。皮下纤维神经瘤的负担已经关联到一个更大的风险对于在过去(NF138,39]。

我们试验相比响应世卫组织评估和RECIST主要在协议。我们选择随着RECIST许多对于球形。我们建议额外的比较在未来临床试验对于评估方法是可取的。我们研究的另一个目标是评估的正效用评估对治疗的反应。然而只有25的48名患者最初的PET扫描,只有13个病人随访宠物周期5后,不允许有意义的分析。

总之,类似于以前的试验,我们前瞻性研究描述客观反应率较低相比NF1-associated零星对于。虽然我们的研究没有达到最终的权责发生制和没有动力检测响应率差异零星和NF1-associated对于,这个化疗方案使用导致疾病稳定在大多数患者中,这是很重要的在一个高度侵略性的肿瘤。对于新的治疗策略,包括评价的结合细胞毒性和有针对性的治疗,应考虑。

信息披露

这个试验提出了海报在2013年ASCO会议。意见,解释、结论和建议是作者的,不一定是国防部的批准。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关提交的手稿。

确认

这项工作是由办公室负责健康事务的助理国防部长通过国防部下神经纤维瘤研究项目奖。w81xwh - 06 - 1 - 0434。这项研究也支持,在某种程度上,通过NCI CCR校内的研究项目。

补充材料