文摘

背景。尽管阿霉素肉瘤的反应率存在剂量依赖的相关性,临床医生由于毒性限制其累积剂量。本研究评估早期患者大剂量阿霉素毒性的证据作为连续灌注。方法。数据收集病人90毫克/米²阿霉素作为连续注入和10 gm / m²异环磷酰胺长达6周期作为第二阶段研究的一部分。毒性评估系列超声心动图或多门收购扫描和血清脑利钠肽和肌钙蛋白水平。肿瘤反应由串行每RECIST射线成像。结果。48的病人登记,没有患者出现心衰症状;然而,4的38例(10%)患者连续左心室射血分数评估开发的亚临床毒性(LVEF≥10%无症状的下降)。23个患者接受所有六个72小时周期的平均累积剂量的阿霉素540毫克/米²。在这些患者中,4% ( )开发的亚临床毒性。在先进的疾病组( ),完全或部分缓解患者获得更高的平均累积剂量比稳定的疾病( )。结论。阿霉素毒性可以通过注射阿霉素有限连续注入,允许更高的累积剂量效果最大化。

1。介绍

肉瘤在全世界成年人占所有恶性肿瘤的1%。这些罕见的肿瘤来源于间充质细胞在身体的不同部位。自1970年代以来,阿霉素(一种蒽环霉素)已被证明延长晚期患者的生存肉瘤(1,2]。阿霉素的反应是存在剂量依赖的相关性,与剂量高于60毫克/米²被认为是有效的在肉瘤(3]。然而,最重要的限制因素的不利影响是使用阿霉素毒性(4]。Anthracycline-induced毒性目前定义为发展的迹象或症状与心脏衰竭或无症状一致减少基线左心室射血分数(LVEF)≥10%水平(< 50%5- - - - - -7]。之前的研究表明,使用高累积蒽环霉素剂量服用时丸注入增加毒性的风险在儿童和成人8,9]。在其中的一个研究中,36%的患者( )开发了一种LVEF下降≥10%和28% ( )收到一个累积剂量≥400毫克/米²(10]。因此,大多数临床医生限制累积剂量400 - 450毫克/米²被认为是一生最大的一些机构,以防止毒性无论继续治疗的反应。毒性的研究中,然而,这是有据可查dexrazoxane管理,可以显著减少心血管代理,之前丸注入或蒽环霉素的不断注入,因为anthracycline-induced毒性是一个峰值剂量效应(11- - - - - -16]。最近,研究表明,脑利钠肽(BNP)水平> 100毫微克/分升和肌钙蛋白I水平≥0.08 ng / ml的良好预测因子anthracycline-induced毒性(17- - - - - -23]。在此我们报告二期临床试验的结果dm00 - 435,在早期doxorubicin-induced毒性评估通过测量串行LVEF和肌钙蛋白I和法国巴黎银行(BNP水平肉瘤患者接受高剂量阿霉素作为连续注入和异环磷酰胺6周期。

2。材料和方法

从2001年8月到2002年10月,48个成年病人进入二期临床试验dm00 - 435 MD安德森癌症中心的新诊断的高档肉瘤,用先进的疾病(美国癌症联合委员会暂存系统阶段IIC, III或IV)或局部疾病高复发的风险,进行了评估。所有患者接受一线化疗与阿霉素90毫克/米²和异环磷酰胺10 g / m²每3周6周期。阿霉素的连续注入超过72小时(30毫克/米²超过24小时×3天)。患者被排除在研究如果他们(1)胃肠道来源的平滑肌肉瘤;(2)结构性心脏病或心肌病;(3)放射治疗前;或(4)之前的化疗。

2.1。收缩功能测定

每个病人在我们的研究经历了一个经胸廓的超声心动图(TTE)或多门收购(蒙加)扫描基线,midstudy,结束学习。所有经胸廓的超声心动图获得使用相同的生动7或E9(通用电气(GE)医疗、密尔沃基、WI)超声波机和解释由一个读者。患者LVEF计算从顶端四和两院的视图使用双翼飞机磁盘(辛普森双翼飞机修改方法)的方法。蒙加扫描得到使用通用电气Infinia相机和低能高分辨准直器在180度的配置(H模式)。通用电气的非线性波触发用于门收购。病人的红细胞被贴上锝99 m (Ultratag®红细胞工具包)。LVEF和收集的数据计算出三个标准视图:前,最好隔左前斜(45度),左右侧(70 - 90度)。有些病人在随访期间接受额外的tt和蒙加扫描作为他们未来的治疗方案的一部分。

2.2。毒性

在我们的研究中,毒性被定义为发展的迹象或症状与心脏衰竭或无症状一致LVEF减少≥10%从基线水平不到50%通过TTE或蒙加扫描。

2.3。生物标记物

血清BNP和肌钙蛋白我在基线进行了测量,midstudy,结束所有的病人的研究。商业,multibiomarker面板(Biosite分流分析器,Biosite®,萨默斯岭路9975号,圣地亚哥,CA 92121年美国)被用来量化BNP和肌钙蛋白I水平。

2.4。肿瘤反应评估

在晚期乳腺癌患者,我们评估肿瘤反应通过ct或磁共振成像每两个化疗周期根据响应评估标准在实体肿瘤(RECIST) [24,25]。治疗反应分类如下:(1)完全缓解(CR):消失的目标病变;(2)局部反应(PR):减少30%的总和所有目标病灶的最长的直径;(3)疾病进展(PD):增加20%或更多的总和所有目标病灶的最长的直径;或(4)稳定的疾病(SD):目标病灶的大小变化不符合上述标准。

2.5。统计分析

描述性统计如频率分布,意味着(±标准差),和中值(范围)被用来总结患者的人口,肿瘤的特点,和心脏功能参数包括LVEF、肌钙蛋白I,法国巴黎。斯皮尔曼相关系数是用来评估射血分数的变化之间的相关性或法国从基线到midstudy或结束的研究与阿霉素累积剂量。卡方检验或确切概率法被用来测试的差异分类变量。Wilcoxon rank-sum测试或克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用来检测连续变量在两组之间的差异。

3所示。结果

共有48个不同的肉瘤组织学患者评估doxorubicin-induced毒性和肿瘤的反应。男女比例是1:1的平均年龄38.9岁。研究病人的临床特征是列在表中1。左心室射血分数评估基线和研究年底只有38例(79%)。23例患者(48%)接受六满72小时周期的平均累积剂量阿霉素的大约540毫克/米²,所有这些患者LVEF年底基线和评估研究。Midstudy LVEF评估完成后没有不同于研究结束时,LVEF和并不总是在同一时间点完成。周期的平均数量收到48患者的平均累积剂量为4.85(433.85毫克/ m²和平均累积剂量502毫克/米²)。15例(31%)有他们注入持续时间从72减少到48小时由于粘膜炎的发展。39例(81%)有先进的疾病和肿瘤反应可评价的。剩下的9名患者(19%)有早期疾病高风险的复发和接收阿霉素作为辅助治疗;因此,他们的反应不是可评价的。

没有任何临床症状患者的毒性研究或在后续期间的3.7年(范围,1个月- 10.4年)。预处理和postchemotherapy LVEF测量都是在正常范围内(LVEF≥50%)。38岁的患者LVEF年底基线和评估研究中,只有4(10%)开发的亚临床毒性,也就是说,LVEF下降≥10%(范围、10 - 15%)。其临床特点总结表2。有趣的是,这四个病人接受了阿霉素的平均累积剂量低于那些没有经验的下降LVEF ( 、表3)。这四个病人的随访期为1年(2例)和4年(2例),在此期间没有指出临床心力衰竭症状。所有23个患者接受6周期阿霉素超过72小时的那些评价年底基线和LVEF的评估研究。其中,只有一个病人(4%)开发的亚临床毒性。肌钙蛋白和BNP水平可在44名患者基线,在midstudy 48, 29日在结束学习。所有的患者血清肌钙蛋白水平≥0.05 ng / ml或BNP水平≥100 pg / ml。基线研究结束时,BNP值分析表明,没有一个病人增加了法国巴黎> 10毫微克/分升。四分之三的病人血液中有LVEF≥10%证明法国增加≤10毫微克/分升。然而,差异无统计学意义( )。没有显著变化之间的相关性被发现从基线到研究结束时,LVEF(斯皮尔曼相关系数ρ= 0.23,值= 0.16)或BNP水平(ρ=−0.23,值= 0.25)和累积剂量阿霉素。

的39例(81%)肿瘤反应可评价的,一个完整的反应是观察到1例(3%),部分反应是在20例(51%),稳定的疾病被发现在16个病人(41%),和疾病进展2例(5%)。完全或部分缓解患者获得更高的平均累积剂量比稳定的疾病( 、表4)。

4所示。讨论

毒性是一个著名的副作用相关峰值剂量的阿霉素。标准剂量通常是75毫克/米²每周期经常刷爆6周期无论临床效益(广泛接受终生累积剂量阿霉素450毫克/米²)。连续输注(超过72小时)和dexrazoxane管理之前丸注入是众所周知的心血管机制用来减轻这种风险。我们的研究显示,患者接受连续注入大剂量阿霉素(90毫克/米²每周期长达一共有6周期)与平均累积剂量500毫克/米左右²(多数共有540毫克/米²)没有经历任何重要的早期毒性的证据(基于LVEF、巴黎银行和肌钙蛋白I评估)或临床心衰时可用年限为3.7年(范围,1个月到10.4岁)。这与丸管理;28-patient研究使用丸注入导致毒性在7%,21%,36%的患者在200毫克/米²400毫克/ m²和500毫克/米²阿霉素,分别10]。毒性的治疗期间,停药阿霉素通常会导致随着时间的推移提高LVEF。超声心动图监测建议所有患者在基线和后4 - 6周期在高危患者中,发现无症状的收缩功能障碍可能与持续发展为有症状的疾病治疗(10,26]。在29个病人在我们的研究中,研究结束时,肌钙蛋白I或BNP水平(包括3的4患者LVEF)亚临床下降,没有指出重大变化。虽然不同的研究报道一个强大的协会之间的BNP水平> 100毫微克/分升或肌钙蛋白I水平≥0.08 ng / ml和早期anthracycline-induced毒性(17- - - - - -23),最近的证据表明,新的化验等超灵敏的肌钙蛋白I或氨基端Pro-BNP更敏感,应该纳入任何未来的研究24,25]。

虽然治疗停药可能扭转严重的收缩功能障碍,有数据表明,早期毒性的证据与LVEF未来发展的障碍;因此,长期心脏后续应该考虑基于个体在这些病人。

在我们的研究中,患者CR /公关收到更高的累积剂量阿霉素。这可能是因为那些进展很快停止了治疗,但由于只有两个患者PD,它表明,设法让所有周期的治疗的患者有较高的可能性CR /公关。我们还发现亚临床心脏中毒患者4收到显著降低阿霉素的平均累积剂量。这可能是由于提前中止由于不可接受的毒性或停药后LVEF midstudy评估较低。

多个备选方法是评估避免anthracycline-induced毒性,如结构修改(盐酸表柔比星和米托蒽醌)和脂质体封装的蒽环霉素分子但这些无法匹配建立阿霉素的疗效标准支柱肉瘤方案(27- - - - - -31日]。目前aldoxorubicin, tumor-targeted阿霉素共轭(阿霉素酸敏感的爱好者和N -ε优惠肿瘤吸收-maleimidocaproic酸酰肼),在临床试验测试和未来可能提供一个替代的毒性较低、高剂量管理。现在,使用连续输液或dexrazoxane丸之前注入阿霉素可以允许临床医生谨慎地继续阿霉素(LVEF频繁监测)之外的累积剂量450毫克/米²,患者持续受益和良好的耐受性。因为这可能会开放手术选择之前不可切除的疾病和治疗方案对于大多数有限肉瘤患者,心脏保护与阿霉素是至关重要的。已经提出了治疗效果下降的可能性当使用dexrazoxane丸阿霉素,尽管一个更进一步的研究连续输注的疗效比较阿霉素没有成年人中进行。

虽然我们的研究支持阿霉素的心血管效应政府连续注入,高累积剂量的阿霉素,特别是鉴于异环磷酰胺,不是完全没有其他急性毒性。在我们的研究中,几乎三分之一的病人(31%)发达粘膜炎,大大的降低阿霉素灌注时间48小时,和其他预期的毒性,导致后续的降低治疗的剂量或停药。虽然myelosuppression peak-dose-dependent毒性、粘膜炎与暴露的持续时间/灌注。病人必须评估每个周期做出调整后方案如果需要根据严重程度和持续时间的急性毒性、急性自限性毒性更高的阈值设定的治疗疗法。在这项研究中,年龄中位数为38.9岁(范围19 - 65),而在以前的研究的标准剂量阿霉素(75毫克/米²)和异环磷酰胺(10 g / m²)中位数45-48年32,33]。鉴于潜在的高急性毒性与这个组合,年轻患者更少的并发症可能是优先录取,重要的是要注意,这大剂量方案不会推荐给病人超过65年。

5。结论

激进的肉瘤患者容易阿霉素,毒性可以通过管理有限阿霉素作为连续注入超过72小时周期,允许更高的累积剂量效果最大化。医生应该调整治疗策略基于目标的治疗(治疗和姑息),基线心脏功能和总体风险当决定阿霉素的剂量和数量的周期管理。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。