文摘
恶性周边神经鞘肿瘤(对于)是神经纤维瘤病1型患者死亡率的主要原因。2002年,一个对于共识声明中回顾了当前的知识和为对于诊断和管理提供了指导。虽然改善临床结果没有改变,取得了实质性的进展了解对于通过成像的自然历史和生物学和基因组自2002年以来的进步。转基因小鼠模型,开发对于自发地大大促进了临床前评价小说翻译成药物临床试验为首的财团的努力。继续在识别变化导致转换工作,进展,对于加上纵向随访和转移,生物,和数据共享需要发展预后的生物标志物,对于有效的预防和治疗策略。
1。介绍
1型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性遗传,泛种族障碍的发生率1:30001]。NF1特点是多样化的,进步的皮肤,神经、骨骼,肿瘤表现有限的治疗选择。NF1患者死亡的主要原因是恶性周边神经鞘肿瘤(对于),一个高度积极的软组织肉瘤(2]。一半的对于开发与NF1个人,5年存活率约20%至50%,结果是特别是那些不可切除的惨淡或转移性疾病(2,3]。大多数(65 - 88%)NF1对于来自丛状纤维瘤(PN) [4),良性周围神经鞘瘤NF1的一个特点。唯一已知的治疗对于手术切除与宽负利润(4,5),这通常是不可行或表示由于位置、大小和转移(6,7]。
2002年对于共识声明中回顾了当前的知识,对于诊断和管理提供指导,并确定研究重点(8]。虽然进展甚微的发展更有效的治疗从那时起,已经有大量的理解对于自然历史的进步,生物,和临床前模型,临床前和临床试验已建立联盟(表1)。综述,自2002年以来我们更新进展(1)自然历史的周围神经鞘瘤,对于(2)发病机理,临床前模型(3)发展,和(4)管理,对于临床试验。
2。周围神经鞘瘤的自然历史
PN, NF1的一个基本特征,识别与NF1[50%的个人9]。他们是发病的主要来源10),导致毁容,神经功能受损,痛苦,在某些情况下变换对于(图1)[2,3]。磁共振成像(MRI)和氟脱氧葡萄糖(FDG)利用正电子发射断层扫描(PET)在诊断恶性转化的特性来帮助区分对于PN (11- - - - - -14]。自2002年以来,使用全身和有针对性的纵向MRI与容量分析允许PN增长的敏感和可再生的特性(15- - - - - -19]。多数PN增长发生在儿童,和大量的PN体积增加成人是罕见的。这与不同的结节状病灶(黑暗),已确定使用纵向全身磁共振成像和显示不同的成像和生长特性20.,21]。在短T1反转恢复(搅拌)磁共振成像,这些病变结节,在最长的直径≥3厘米,划定和缺乏“中央点”信号PN的特征。核磁共振成像,对于展示形状不规则,不明确的利润率,瘤内分成小裂片,和非齐次对比度增强12]。黑暗与儿童早期出现之后,他们的增长率并不与年龄有关,他们往往高于周围或邻PN。与典型的PN,大多数DNL FDG-avid在正21,22]更像是对于[13]。活检和切除的放射学揭示组织学检查发现黑暗与非典型纤维瘤(曾帮工)。曾帮工分享一些低级的特点对于和承认曾帮工的转换对于表明曾帮工对于的癌变前的病变,而不是变异的PN (23]。曾帮工变量细胞结构和增加与扩大,细胞细胞核浓染,更明显的成束的增长23,24]。总的来说,这些发现表明,黑暗与PN相比有明显的潜在生物学(20.]。基因的结果CDKN2A / B曾帮工和对于损失(但不是PN)进一步支持曾帮工的假设是对于前体病变(22,23,25]。63年在76曾帮工的回顾性分析诊断NF1的患者,绝大多数()被切除,没有复发22]。然而,四个曾帮工转化为优质对于。16个病人有一个历史或发达国家对于在不同的位置,和曾帮工患者可能在发展中对于更大的风险22]。曾帮工有限相关手术切除的临床结果表明,对于这些病变可能不需要积极的手术。23个病人的回顾性研究丛状神经纤维瘤的手术切除病理诊断为低度对于或曾帮工针对疾病的存活率为100%,平均随访47个月尽管78%(18/23)的患者在显微镜下积极利润率(26]。没有病人产生肺转移。进一步的研究是必要的,但局部手术切除癌变前的曾帮工可能对于预防中起着重要的作用。
3所示。病理学的对于
肉瘤引起的周围神经鞘很容易诊断为对于如果肿瘤明显神经元素或在NF1的背景下出现。否则,对于诊断更加困难,与广泛的其他肉瘤的鉴别诊断,并需要一个广泛的临床病理的免疫组织化学标记(包含IHC),评估组织超微结构及组织学研究[24,27),为肿瘤的诊断奠定坚实基础。高档对于高度与许多细胞有丝分裂和细胞坏死。低级对于细胞较低,很少有坏死的细胞有丝分裂,没有领域,很难区分良性细胞纤维瘤和曾帮工。不同组织学模式可以在单个标本共存,使其必须检查尽可能多的肿瘤到达一个适当的诊断和年级(28]。小活检临床决策通常是不够的,因为这intratumor异质性。
包含IHC研究有助于区分高档对于从其他肉瘤但更有助于区分从低级对于曾帮工。典型的染色包括原位抗体研究多个formalin-fixed部分S100(钙结合主题许旺细胞标记),ki - 67细胞增殖的(核非组蛋白的蛋白质标记),TP53(肿瘤抑制转换的标志),CD34(唾液黏蛋白糖蛋白特异性的标记的内皮细胞和造血干细胞),和p16INK4a分子(细胞循环抑制蛋白质标记对于中灭活)。一组标准的包含IHC标记没有被经常应用于周围神经鞘瘤临床病理学实验室。虽然他们可能是有用的在描述对于29日),包含IHC染色的模式并没有导致分层的患者肿瘤的个性化管理。利用遗传标记在这些肿瘤正在成为另一种形态更充分地描述周围神经鞘瘤的临床干预。
4所示。对于遗传学和基因组学
对于细胞港口复杂的基因组重排。积累的证据表明,NF1损失对于发展是必需的,但还不够。作为NF1-associated对于进步NF1-nullizygous PN,他们(如收购其他司机的突变基因。TP53和CDKN2A)。NF1损失是在大多数零星的对于,暗示NF1是一个重要的肿瘤抑制对于。基因改变的CDKN2A和TP53也观察到在零星的和电磁辐射对于[30.]。删除CDKN2A破坏两种编码的蛋白质(p16INK4A分子和单独)及其相关监管瀑布。CDKN2A删除也观察到在曾帮工23]。第一项研究NF1-associated肿瘤进展的一个病人PN主要对于和对于转移使用全外显子组测序(韦斯)活检(31日)发现biallelicNF117号染色体突变在所有肿瘤阶段,p(TP53)亏损主要对于和转移,也没有CDKN2A删除或表皮生长因子受体放大。随后的细胞遗传学和阵列比较基因组杂交(aCGH)研究对于确定频繁染色体1 p,损失9 p, 11、12 p, q, 14 18日22 q, X和Y,焦收益染色体7、8问,问[1532]。对于没有发现染色体易位。扩增的基因编码表皮生长因子(EGF)受体,neuregulin 1 (NRG1) coreceptor erbB2, c - kit,血小板源生长因子-α和c-Met已经报道,在对于33]。
2014年,体细胞突变SUZ12和速度polycomb专制复杂的编码组件2 (PRC2)是在NF1-associated和零星的报告对于[30.,34,35]。PRC2组蛋白甲基转移酶和发挥了至关重要的作用为沉默染色质标记。这一发现表明,转换对于涉及先前未知的表观遗传开关并指出潜在epigenetic-based治疗策略。全面的基因组特征的零星,NF1和电磁辐射对于显示经常性的PRC2从体细胞突变失活速度和SUZ12(30.,35]。的SUZ12基因编码一种染色质修饰的蛋白质,其损失增长增强了殖民地NF1不足(但不NF1野生型)胶质母细胞瘤细胞,这表明PRC2水平降低可能促进肿瘤发生。此外,SUZ12烧蚀造成的损失在赖氨酸trimethylation 27组蛋白H3 (H3K27me3)和增加H3K27乙酰化作用,建立转录激活标志招募bromodomain蛋白质对于潜在药物靶点[34]。
频繁的躯体变化的CDKN2A和NF1明显与PRC2变更共现。SUZ12是附近的NF1在17个q11.2和参与1型和2型微小缺失NF1轨迹。这样对于微小缺失与风险增加相关联(36),导致模型的“三打”SUZ12(前两支安打的损失NF1和一份SUZ12从17 q11.2 microdeletion)驱动器转换对于[30.]。PRC2催化trimethylation H3K27和多个研究发现,重大亏损H3K27me3对于与贫穷的生存联系在一起;此外,这样的损失是没有观察到在PN或曾帮工37- - - - - -39]。H3K27me3损失或PRC2突变可能是一个有用的生物标志物来诊断对于[35]。
5。临床前模型
系统的主要模型用于研究对于已经(1)细胞系来源于对于病人,(2)异种移植模型patient-derived对于细胞注入皮下注射或坐骨神经免疫受损的老鼠,(3)patient-derived异种移植(PDX)未培养的,和(4)的零星对于转基因小鼠模型。
5.1。细胞培养模型
对于来自人类和小鼠的肿瘤行用来阐明neurofibromin[的作用机制40];研究酪氨酸激酶受体的作用[41- - - - - -47),生长因子(48- - - - - -50],p53 [51,52),小分子核糖核酸30.,53),和性激素(54- - - - - -56对于生物学;并检查化疗的影响(57- - - - - -67年)和病毒疗法(68年- - - - - -71年作为潜在的治疗对于。最常用的菌株S462嫁接,ST88-14, STS26T。STS26T孤立转移病灶,已被证明的形式转移时的尾静脉注入小鼠(62年]。
至少33 NF1或零星的对于人类原发性或转移性肿瘤的台词和老鼠肿瘤已被描述在文献中不同程度(补充表,在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/7429697)。老鼠肿瘤行已经由隔离与对于肿瘤组织学Nf1−/ +:Trp53−/ +独联体老鼠(见下文)。
5.2。异种移植/ Orthograft模型
超过一半的描述对于肿瘤行已用于嫁接实验来概括对于生物学的老鼠。大多数的这些实验研究了人类对于小鼠细胞免疫缺损。虽然一些癌症细胞类型是已知的增长只有在某些拥有背景(例如,NSG),对于细胞可以灌输与残留免疫功能主机。对于细胞系,据报道,嫁接在老鼠和老鼠背景的类型使用补充表中列出。异种移植模型主要用来测试候选人对于治疗。
5.3。Patient-Derived异种移植(PDX)模型
文化和异种移植模型测试的支柱的新疗法对于过去20年。这些模型有争议关于如何预测病人的反应。这导致了额外的发展模式,寻求更好的模拟肿瘤微环境。肿瘤细胞通过在文化适应缺乏细胞外基质和文化外源性生长因子。PDX模型是由免疫缺损病人肿瘤组织植入老鼠,所以直接在体内肿瘤细胞生长环境。这些模型已发表的很少。目前尚不清楚有多少已经被使维护供其他研究者使用。波拉et al。55]孤立从男性青年NF1病人肿瘤组织,将小块皮下植入男性NOD / SCID小鼠。外植体保持亲代肿瘤的组织学和包含IHC特征超过15通道(72年,73年]。
5.4。转基因小鼠模型(GEMMs)
GEMMs对于自发发展,允许微环境与肿瘤的共同进化。一个GEMM (Nf1−/ +:Trp53−/ +独联体老鼠)被用于临床前药物筛选通过NF治疗财团(贸易)34,74年- - - - - -76年]。可用GEMMs对于使用启动肿瘤发生的几种方法:(1)自发肿瘤抑制基因的杂合性的损失,(2)表达神经系统致癌基因的启动子,(3)Cre-lox突变或有条件激活的基因在神经系统的发展,或(4)adenoviral成分(表的慢病毒表达2)。杂合的基因突变的Nf1本身并不足以推动对于老鼠体内的肿瘤发生;然而,结合Nf1与其他突变突变(Trp53,Pten,Cdkn2a)产生对于。此外,对于GEMMs开发没有突变Nf1,可能概括零星对于。第一个对于GEMM是Nf1−/ +:Trp53−/ +独联体鼠标(77年,78年与突变的副本)Nf1和Trp53在独联体在小鼠染色体11。自发的这些基因的野生型等位基因启动肿瘤发生。结合Nf1杂合性的损失Cdkn2a、编码和,产生了对于低外显率(79年]。Cre-lox系统被用于几个GEMMs变异Nf1,Trp53,Pten和/或Cdkn2a在细胞发展中神经系统(80年- - - - - -83年),以及激活突变喀斯特(82年]。一些GEMMs结合致癌基因的超表达表皮生长因子受体或Ggfb3肿瘤抑制基因突变的癌基因表达在神经系统细胞中国出版集团或启动子,分别57,80年,81年,84年,85年]。最近,对于建模使用注入成年小鼠坐骨神经。注射腺病毒表达Cre到老鼠携带的液氧等位基因Nf1和Cdkn2a驱动器高档对于通过neurofibromin的局部损失,,在神经86年]。低级对于形式注入的成分Nf1和Trp53要么是突变的老鼠Nf1在所有Periostin+细胞或突变Nf1在GFAP+杂合的突变细胞Nf1背景(87年]。注入GEMMs有肿瘤发生的优势出现在更多的同步和空间控制方式;然而,他们需要手术每注射的老鼠暴露坐骨神经。GEMMs显示不同的延迟对于这取决于基因(Pten Cdkn2a Trp53,和表皮生长因子受体)和方法用于突变基因(shRNA击倒和基因突变通过Cre-lox系统)(表2)。
6。临床试验进展
当前的治疗对于类似于治疗软组织肉瘤作为一个整体,主要依赖当地控制措施(5]。唯一已知的治疗对于手术切除与宽负利润,它可能不可行由于变量如肿瘤大小、位置、和/或转移(7]。佐剂的作用辐射没有定义;然而,它经常被推荐为高档或边际> 5厘米大小的病灶切除(8,88年,89年]。对于这些患者,术前应考虑辐射(90年]。虽然辐射显示改进的局部控制,不会影响生存已经证明(91年,92年]。化疗没有定义的角色。的前瞻性研究化疗(异环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷)NF1相关和零星的对于客观缓解率较低NF1患者(18%)与零星的对于患者患者相比(44%),类似于之前的研究(93年,94年];然而,在大多数病人疾病稳定实现4周期(95年]。最好的治疗方法是手术的多学科小组,医学、放射肿瘤学家,放射科医生和病理学家,肉瘤专业知识。不可切除的患者复发,或转移性疾病没有已知的治疗选项和招生应考虑在临床试验中。
抗表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼是第一个目标代理用于histology-specific II期临床试验对于[96年),基于引人注目的临床观察表皮生长因子受体在对于放大观察,Nf1 / p53小鼠对于被EGF刺激和抑制表皮生长因子受体抑制剂(33]。在22个月,24个病人登记,但没有活动了。后续的试验调查药剂(表3)未能证明疗效但不可切除的结果表明,对于贫穷的平均无进展生存不到2个月,整体存活率不到5个月的97年- - - - - -One hundred.]。这些试验表明,单一的组织学实验在这种罕见的疾病是可行的,对于进展迅速。
选择、优先级和试验设计是关键的挑战对于有效疗法的临床开发。临床前药物发现超过临床发展时,时间和成本评估有前途的治疗对于意义重大和患者数量是有限的。儿童肿瘤基金会(CTF)和神经纤维瘤治疗加速程序(NTAP)赞助的临床前NF治疗协会(贸易),支持临床试验的进行靶向治疗的GEMM针对NF1表现(例如,对于和PN)优先选择代理的临床试验。没有数据证明对于GEMM作为药物在人类活动有效的代理人。通过临床财团计划如国防部(DoD) NF财团和临床试验不仅(肉瘤研究通过协作联盟),治疗方法确定通过这些模型对于被翻译成特定的临床试验。合作小组参与允许快速收益对于早期阶段试验。代理的方法加速测试基础理论的指导下,与有效的端点,协议设计,以及获得药物,是必要的。反过来,这些试验可以作为一种手段不仅验证最好的临床前模型,和信息获得在诊所可以用来帮助开发新的治疗方法在板凳上。
7所示。未来的发展方向
虽然结果对于自2002年以来没有改变显著,更完整的了解自然历史的周围神经鞘瘤和恶性转化过程中基因组变化的PN曾帮工,对于提供希望发展的更有效的诊断、治疗和预防的策略对于。全身MRI和PET成像工具对风险分层和实施监测和医疗/外科干预措施作为潜在的预防治疗和监测治疗反应大,形状不规则的肿瘤。研究重点应该关注的角色全身MRI筛查PN-related肿瘤负荷和纵向成像来检测病变恶变有关,如黑暗。曾帮工的自然历史需要更好的理解,包括临床表现、恶性转化黑暗曾帮工,发病率的作用时间和程度(宽与有限的)这些过渡的手术切除肿瘤,而资源密集型、前瞻性纵向研究的个体NF1和PN全身MRI和其他成像方式加上基因组和immunohistological数据和收集血液样本的潜在生物标志物的发展预计将在推进方法诊断有很大的价值,对于它的治疗和预防。
已经取得了巨大的成就在临床前模型的开发对于了解疾病发病机制和药物测试。转换和验证临床前模型将需要开发确认疾病生物标志物和结果使用新技术措施可以被纳入临床试验。寻找对于生物标记必须有新的紧迫感。循环肿瘤DNA本质上是对于自然的和可能提供巨大的希望来筛选和检测早期癌症,治疗反应,和识别肿瘤复发。表观遗传机制的重要性对于发病机制未得到充分认可,直到出现全面的基因组研究提供了线索未来疗法。国际对于数据库与表型、基因型和治疗数据需要分享发现和通知的下一步研究工作和治疗策略104年]。肿瘤表型数据应该是全面的,包括完整的肿瘤特征肉瘤的临床病理学家专业知识。为此,标准和广泛接受的定义什么是良性细胞纤维神经瘤,黑暗与光明,曾帮工,低级对于,高档对于需要建立。分子数据库对于所需的数据包括宪法DNA,肿瘤DNA,肿瘤表达模式,循环DNA游离,可能肿瘤的代谢活动。治疗和结果数据需要整理genotype-phenotype信息在数据库中。新颖的临床试验设计和有效的新药物和访问端点加速测试新代理商也需要结合测试。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作一直在支持部分由国家癌症研究中心和癌症流行病学和遗传学部门校内的研究项目。
补充材料
NF1或零星对于细胞系从人类和老鼠原发性或转移性肿瘤在文献中描述了不同程度和补充表1中列出。