文摘

尤因肉瘤的治疗(ES)在成人患者需要一个多学科的方法。系统性治疗仍是该疾病的临床管理的一个重要组成部分。ES在成人患者中极为罕见。由于疾病的罕见,没有标准化疗护理的成年人口的存在,和证据水平的个人代理或某些最佳组合是有限的。大多数方案都用于成人和儿童包括蒽环霉素、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、和异环磷酰胺。在这个报告中,我们描述我们的经验的交替使用三重基于长春新碱的联合疗法,异环磷酰胺、阿霉素和(通过)和依托泊苷,异环磷酰胺、顺铂(VIP)组合。我们回顾性评估响应率,结果,和宽容的成人患者(n= 64)处理通过/贵宾在1990年和2014年之间。病人有治疗围手术期化疗(53.1%新辅助治疗和辅助治疗17.2%)或同步转移在诊断(29.7%)。对所有患者的5年总体生存率是52.2%,72.2%患者局部疾病,5.3%患者同步转移。总体响应率(ORR) 2周期后通过37%和2周期的贵宾。没有进步的疾病患者(PD)。

1。介绍

尤因肉瘤的肿瘤家族(ESFTs)以前由古典尤因肉瘤(ES)、阿斯顿肿瘤,和原始neuroectodermal肿瘤(PNET) [1),但现在被称为尤因肉瘤(ES)。“PNET”一词不再是用作同义词ES (2]。ES占5%的儿童和青少年癌症和第二个最常见的原发性骨肿瘤(在骨肉瘤)在这个年龄段。ES也可以发生在软组织在大约15 - 30%的病例(extraosseous尤因肉瘤,ee) [3]。在成人患者(> 16年),ES是非常罕见的,在8%的患者诊断的原发性骨肿瘤(4]。

ES chemotherapy-sensitive疾病,各种试验证明了在过去几十年评估VACA(长春新碱、放线菌素d、环磷酰胺、阿霉素),休假/ IE(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与ifosfamide-etoposide交替),VAIA(异环磷酰胺,长春新碱,放线菌素d和阿霉素),EVAIA VAIA(添加依托泊苷),和见(从EVAIA省略放线菌素d)5- - - - - -10]。

使用化疗结合当地治疗患者的局部ES与改善生存的结果。五年总生存期(OS)患者(所有年龄组)nonmetastatic疾病初始报告发表系列从65年的75% (11]。主要转移性疾病患者的治疗,患者的ES失败初始多模式治疗,是一个尚未被满足的医疗需求,非常令人满意的结果。值得注意的是,25%的患者在初次诊断转移性传播(12]。最常见的转移部位是肺(50%),骨(25%),和骨髓(20%)(13]。

病人结果改善了在过去的几十年中因为洞察联合化疗,剂量强化,和更好的局部区域治疗方法。改善的结果尤其在年轻患者(< 15岁)4]。患者年龄超过16年有更糟糕的结果,在成人患者中,年龄是一个消极的预后因素(14- - - - - -16]。

其他预后因素是已知的。疾病程度(转移性与局部疾病)是一个重要的风险因素(17),以及主要肿瘤部位和大小的局部疾病。轴向骨定位比边缘定位(18,19]。更高的肿瘤体积与糟糕的结果(20.]。

在我们的中心,青少年和成年ES患者(年龄> 16年)本地化和转移性疾病治疗1990年和2014年之间有两个交替化疗方案:通过(长春新碱、异环磷酰胺、阿霉素)和VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)。完成2周期后通过紧随其后的是一个最初反应评估、VIP的替代协议进一步给出2周期,其次是放射学评估。应用这种交替治疗方案的基本原理来评估个人的敏感性肿瘤蒽环霉素-和platinum-containing方案。治疗后使用周期4是基于最初反应评估。如果两个方案是活跃的,他们在一个持续交替安排(图1)。

1990年9月至2014年12月,共有64名患者接受这种方法。我们回顾性评估响应率通过/贵宾在所有这些病人和病人报告结果的总体生存率。在患者接受新辅助治疗,病理反应率是评估坏死的比例。坚持计划进度和完成周期的总数和剂量的修改也报道。

2。患者和方法

2.1。病人的选择

所有患者被诊断为西文参考号码在我们的病理部门。我们回顾了所有病人的医疗记录在1990年和2014年之间,选择患者16岁以上ES的诊断治疗和通过/贵宾(n= 64(图)2)。包括本地化和转移性疾病患者。肿瘤病人的人口统计、疾病定位、特点、对治疗的反应,需要减少剂量或安排修改,和结果的反应率和生存进行评估。

我们收到了伦理委员会批准,执行这项回顾性研究。

2.2。放射评价

从衡量疾病患者根据响应评估标准在实体肿瘤(RECIST) 1.1版(n= 42),综述了辐射图像,进化和疾病是评估应用同一标准。所有的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描进行了综述;目标和不属预定目标的损伤(s)被分配和跟踪。反应评估是通过两个初始周期后,经过两个周期的贵宾,和完成后的化疗。骨骼病变/定义根据RECIST不可测,除非有一个可衡量的软组织组件。我们评估放射反应bone-only疾病,考虑到间接反应的迹象,如缓解骨水肿在MRI, pet - ct机发展的坏死,减少FDG-activity当。

2.3。统计方面的考虑

这是一个monocentric,回顾性调查。这个评估的主要目的是比较的结果和治疗依从性与之前报道我们的病人队列数据在文献中,描述性的方式和结果。

五年总生存期(OS)转移和局部疾病进行评估和显示为kaplan meier估计。操作系统被定义为组织学诊断日期之间的间隔和死于任何原因的日期或最后随访的日期。

2.4。回顾文献

我们搜索http://www.pubmed.com网格计算”尤因肉瘤”、“ESFT”,和成人患者。

3所示。结果

3.1。病人的人口统计

在1990年到2014年,102名成年患者在我们的医院,被诊断出患有ES - 64的接受治疗通过/贵宾(图2)。选择另一种协议的主要原因在其他情况下是疾病。平均诊断年龄26年16到67岁(范围)。51/64例(79.7%),常规病理诊断是辅以细胞遗传学分析寻找尤因肉瘤(EWSR1)基因重排荧光原位杂交(鱼)。鱼被发现在肿瘤积极材料来自45/64(70.3%)的患者。

主要的原发性疾病本地化骨(椎等中心定位,骶疾病37.5%,21.9%的患者)的边缘定位和软组织(29.7%)。的64名患者(9.4%)有一个Askin肿瘤,定义为一个原始neuroectodermal thoracopulmonary地区的肿瘤(21]。总共有29.7%的病例有同步转移性疾病。病人的人口统计数据如表所示1。

3.2。化疗的应用程序

所有患者交替通过/贵宾计划始于2周期(长春新碱1.2毫克/米²天1、8、15;异环磷酰胺3000毫克/米²在1 - 3天;和阿霉素20毫克/米²天1 - 3三周安排)。临时响应评估后,周期3和4是VIP(依托泊苷100毫克/米²异环磷酰胺2000毫克/米²,顺铂30毫克/米²在1 - 3天也在为期三周的周期)。相同的剂量给病人(neo)佐剂或转移性设置。为了防止化学膀胱炎,mesna期间管理从1到4天周期。进一步的支持性护理包括止吐剂代理人,hyperhydration,亚甲蓝ifosfamide-induced脑炎患者,和造血的增长因素。

VIP的第二个周期后,新的成像经常执行,并基于响应的评估,决定继续通过4周期或贵宾或者继续交替安排4周期VIA-VIP直到有利的反应是观察与化疗方案。的标准考虑区分好与坏的反应如下所述(见反应评价)。

新辅助设置(n= 34),16个病人接受了当地治疗化疗4周期后,例如,序列VIA-VIA和VIP-VIP之后。局部治疗包括放射治疗、手术,或手术+放疗。当地的治疗是基于多学科肿瘤董事会的建议。偏爱一个或另一个选择是根据肿瘤的定位和大小不同,可能limb-sparing手术和手术的可行性。

局部治疗后,辅助化疗4周期管理(见反应评价)。18例,局部区域疗法应用在完成的全部8个周期化疗4周期后由于反应不足。这些病人没有收到进一步的辅助化疗。

56比例的患者完成了8个周期的化疗,和平均7周期的化疗。大多数病人(22)14个病人停止治疗过早同步转移性疾病。总共29例(45%)需要一个剂量减少,平均3周期化疗后。主要原因早期治疗停药或减量血液学的不耐受或可怜的宽容。五个病人(7.8%)接受预付一笔剂量减少由于疾病或由于心脏病本地化。

3.3。病理反应的患者接受了新辅助治疗

在34个病人接受了新辅助治疗,17例患者进行了手术后4 (n= 12)或8个周期的化疗(n= 5)。16个病人接受放射治疗。一个病人死于治疗开始前局部区域治疗。

两个转移性疾病患者诱导化疗后手术:一个病人接受了切除的肺转移和其他病人只有非常有限的转移性疾病;因此,基于多学科委员会决定,原发肿瘤和转移性本地化运作辐照。

总的来说,我们有一群19通过/贵宾患者化疗后手术。五个病人的(26%)病理完全缓解(pCR)。在另一个6例(32%),肿瘤坏死是50%以上。8的19例(42%),可行的肿瘤组织和坏死是不到50%。

3.4。反应评估

64名患者ESFT通过/贵宾,7(11%)相同的撤退时间表由于疾病的复发。因为典型的剂量阿霉素的通过/贵宾时间表是80毫克/米²,重新按照同样的时间表被认为是安全的考虑累积剂量阿霉素。对病人诊断在2000年之前,没有医学数字成像和通信(DICOM)图像(n= 11)。另一个11个患者接受治疗的辅助设置,因为他们经历了初级切除和没有根据RECIST术后可衡量的疾病。因此,我们可以回顾42个病人的放射图像,其中1例复发性疾病进行重新通过/贵宾,生成(图43放射反应评估3)。

43评估中有15例转移性疾病,27日接受新辅助治疗的患者,1例接受添加剂VIA-VIP切除术后残留病可放射检查。

反应评估、图或MRI是使用相同的频率(53.5%和46.5%,分别地)。放射检查可评价的情况下,在32的43超过一种类型的影像被用来评估反应:CT和MRI在17例(39.5%),结合CT和核成像(正电子发射断层扫描(PET)和骨闪烁扫描法)在4例(9.3%)、核磁共振成像和核成像三位病人(7%),和组合成像技术的3个或以上的8例(18.6%)。骨显像pet - ct机主要用于骨骼参与患者而被用于新辅助独立于原发肿瘤和转移性设置本地化。

通过第一个2周期后,11个43放射检查可评价的患者(26%)有部分响应(PR), 29名患者(67%)有稳定的疾病(SD),没有进步的疾病(PD)和3例没有第一个2周期后可评价的,因为他们没有在这个时间点(图成像4(a))。

VIP的后续管理2周期导致疾病的进一步减少初始SD后(PR) 5例(11%),证实SD在30个病人(70%)。八个病人(19%)没有可评价的由于使用其他成像技术而非基线,或者因为他们没有在这个时间点成像。

整体响应率2周期治疗结束后通过和2周期的贵宾是37%,和疾病控制率为84%:SD在47%,公关在35%,完全缓解(CR)的2%。数据评估不足16%的患者由于上述原因(图4(b))。

总共36例(84%)继续化疗治疗后第一个4周期。28岁的43例(65%)与交替方案(即持续。4周期交替VIA-VIP)。五个病人(12%)通过的持续4周期。三个病人(7%)继续4周期的贵宾,主要原因是不耐阿霉素(胃肠道不耐受和肝毒性)。有一个病人只cisplatin-containing方案作出了回应。七个病人(16%)没有收到进一步的化疗的副作用。

3.5。病人的结果

一个病人过早死亡后第一个周期的化疗由于败血症。没有其他chemotherapy-related死亡。

所有患者随访时间的中位数(n= 64)是39.6个月。在分析的时候,32岁的64名患者(50%)还活着。

所有的转移性疾病患者已经死亡(n= 19)。最长的患者生存生活超过7年,在最初的诊断转移性疾病。诊断和死亡之间的平均时间为13.3个月(5 - 88个月),这个病人组和五年总体存活率是5.3%。

从45局部疾病患者的治疗,31个患者(69%)幸存下来最少随访27个月的时期。五年在这组患者总体存活率为72.2%。一个病人谁开发转移淋巴结3年之后最初的诊断是撤退的通过/ VIP方案完全响应和接收合并放射治疗。他仍然无病经过9年的随访。

组所有患者的五年存活率为52.2%(图5)。

4所示。讨论

使用交替化疗方案是基于Goldie-Coldman假设指出,耐药肿瘤细胞的比例增加随着时间的推移,交替化疗减少的可能性降低肿瘤细胞的耐药突变到一个特定的药物(22]。

这种理由导致一些研究使用交替方案在不同类型的癌症。伯基特淋巴瘤,使用hyperCVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松交替与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷)现在是一个标准的治疗方案(23]。

治疗交替方案休假/ IE(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺交替与异环磷酰胺和依托泊苷)是一种标准的方法在nonmetastatic ES (8]。其他交替安排不经常用于治疗nonmetastatic或传播。我们使用交替通过和VIP的三重组合允许足够的剂量化疗没有获得最大耐受剂量。

顺铂历来很少用于患者,由于大多数的病人都是年轻,阻止这个化学治疗剂的使用可能严重的晚期毒性和发病率,如肾功能不全和听力障碍。

直到今天,没有证据表明支持使用顺铂的一线治疗。卡铂与顺铂然而用于复发性或难治性ES (24- - - - - -27]。整体反应率(ORR)冰(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)患儿复发ES (48%25]。在回顾106年欧洲研究一个病人,carboplatin-etoposide与患者cisplatin-etoposide耐火材料。平均年龄是20岁(范围2-48)卡铂和25年(范围5-46)顺铂组。五年总体存活率是24.5%卡铂与顺铂的20%组(26]。VIP作为二线治疗成人难治性或复发患者评估ES在27个病人(27]。使用不同的剂量计划相比,我们的中心(依托泊苷75毫克/米²异环磷酰胺1200毫克/米²,顺铂20毫克/米²在为期三周的时间表天1 - 5)。平均年龄为18岁(范围16-34),建立了奥尔是34%,在此设置在成年病人组。

我们分析的结果表明,局部疾病患者的总体生存与其他报告使用更常见的治疗方案,如休假/即见,VAIA,尽管我们的病人组由一个相对大量的中央骨病患者(37.5%),对预后有负面影响。

顺铂已有利的反应患者的一组中,记录,如图3。

化疗坚持通过/贵宾安排低转移性疾病患者由于糟糕的宽容,导致过早停药治疗的剂量减少。这引发了一个问题,是否通过/贵宾计划可能太密集的转移。

大约50%的患者与MRI评估,使用RECIST和评估肿瘤大小。然而,RECIST可能不在骨骼病变。与MRI评估,间接对治疗的反应的迹象可以评估肿瘤坏死、水肿等。实际的活动方案可能会因此被低估的RECIST 1.1反应评价。

值得注意的是比例高(26%)的病理反应(pCR)在我们的病人组完成。报道pCR利率大约20%取决于所使用的化疗方案(28]。pCR在我们的系列的高速率还支持使用通过/ VIP方案在此设置。

5。结论

治疗的成年患者ES仍然是具有挑战性的,因为疾病的侵犯和缺乏标准的治疗方案。

我们治疗64例16岁以上与诊断ES交替化疗通过明细表和贵宾。奥尔和操作系统并不差相比,使用真空吸尘器等多种方案/报告结果即见,EVAIA。使用一个交替方案允许足够剂量的抗肿瘤药物的最低风险积累毒性。

顺铂的使用在一个更大的一线需要证实,随机试验,但VIP证明疗效复发性或难治性疾病。考虑可能的顺铂的副作用,使用这个时间表在年轻患者谨慎是必要的。

鉴于这一事实,在我们的分析中,更多的剂量减少和过早停药的治疗被转移组,这组结果仍然很差,我们建议谨慎耐心的选择。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

a . t . Van Oosterom发达交替通过/ VIP方案在医院。