文摘

背景。临床数据表明trabectedin跟着伊立替康在尤因肉瘤有很强的协同效应。这可能是由于肿瘤细胞的hypersensitization trabectedin的喜树碱作为影响除了EWS-FLI1下游目标的协同抑制。强大的效果也在人类的横纹肌肉瘤异种移植。过程。12例晚期耐火translocation-positive肉瘤患者接受trabectedin紧随其后的是伊立替康在同情使用程序。八个病人尤因肉瘤和四个其他translocation-positive肉瘤患者。结果。三个月生存率为0.75开始后的治疗。一个病人取得了部分响应根据RECIST标准、五有稳定的疾病,其余6通过治疗进展。多数病人的重要血液毒性(等级3和4)。可逆的肝毒性和腹泻也发生。结论。我们的经验的组合trabectedin跟着伊立替康在晚期肉瘤患者展示出了有前景的结果在控制耐火材料实体肿瘤。虽然血液毒性是很有意义的,它是可逆的。治疗期间的生活质量。这些观察鼓励更大的临床试验。

1。背景

Trabectedin,海洋生物碱,是一个小块groove-binding代理年代G-phase,年末细胞周期影响基因转录,损害dna修复(1]。药物已被证明产生各种各样的影响。虽然导致癌细胞的细胞周期阻滞和细胞死亡本身,它还具有免疫调节活性(2]。通过抑制促炎和血管生成细胞因子trabectedin改变肿瘤微环境(3]。伊立替康,喜树碱药物前体,转换为SN-38,一个拓扑异构酶抑制剂,在s阶段诱导细胞死亡。虽然它显示适度的单独的代理活动(4,5),取得了更好的结果结合其他细胞毒性药物(6,7]。Grohar等人最近报道的临床前数据尤因肉瘤异种移植模型,建议大力合作trabectedin顺序和伊立替康(8]。Trabectedin块EWS-FLI1活动,导致抑制维尔纳综合征基因(WRN)。WRN缺乏细胞已知过敏的喜树碱;因此特别trabectedin糖分会让尤因肿瘤细胞与伊立替康治疗。此外,伊立替康增强EWS-FLI1活动的trabectedin介导的抑制和下游目标表达式(9]。类似的引人注目的两种药物之间的合作是人类横纹肌肉瘤异种移植模型,观察Riccardi et al。10),虽然在此设置底层机制尚不清楚。

基于这些承诺十二耐火肉瘤患者临床结果没有建立治疗方案方案结合trabectedin和伊立替康治疗。

2。材料和方法

2.1。病人

2013年10月至2014年12月10患者translocation-positive pediatric-type耐火材料和晚期肉瘤没有常规治疗方案开始治疗我们的机构和一个标签有同情心的化疗,结合trabectedin和伊立替康基于临床观察。另外两个病人,一个在意大利和比利时的一个,也经历了一个类似的方案,都包含在这个报告。所有患者可评价的毒性和响应。病人特点展示在表1。8个病人尤因肉瘤。四个有其他translocation-positive软组织肉瘤:两个肺泡横纹肌肉瘤,滑膜肉瘤,一个多小圆细胞肿瘤。患者在诊断6 - 57岁(平均18年)和12到60岁的起始治疗(平均26年)。33%的女性和67%的男性(表1)。所有的病人显示转移,进步疾病起始治疗的平均4年癌症治疗的细胞毒性的历史。所有患者使用化疗根据标准协议(水煤浆,EURO-E.W.I.N.G。或类似方案)和收到至少一个二线治疗。六名病人曾与伊立替康治疗直到进展,认为是耐火材料这种药物没有添加trabectedin(病人号。(6),(7)、(9)、(10),(11)和(12))。获得知情同意的病人和/或他们的父母的守护者,这取决于患者的年龄。公布的数据按照§37赫尔辛基宣言(64 WMA大会,福塔雷萨,巴西,2013年10月)。

2.2。治疗方案

在21天的疗程trabectedin是静脉输液管理最大剂量为1.5毫克/米²第一天,紧随其后的是伊立替康范围在3 - 5和10 - 12天的最大剂量90毫克/米²(图1)。共有47个课程管理。Trabectedin给出3 -或24小时输液。伊立替康,如果可能的话,被病人和剂量调整范围取决于病人的预处理。或者病人,不容忍口服伊立替康,收到药物静脉注射的最大剂量90毫克/米²。大多数患者接受类固醇预处理改善肝脏毒性取决于机构的指导方针,作为推荐的制造商。两个病人接受了一个稍微不同的治疗计划:一个病人(没有。(5)收到trabectedin 1毫克的剂量/ m²注射。/24 h on day 1, irinotecan 75 mg/m²静脉输液2天6周期,和伊立替康天2和4 5后续周期,治疗周期为四个星期。另一个病人(没有。(6))将收到trabectedin为1.1毫克/米²第一天和伊立替康80毫克/米²21天的周期在2 - 4天。由于严重的血液,胃肠道毒性和感染性并发症,伊立替康是跳过第二周期。在接下来的周期,病人获得了10%的初始剂量伊立替康,但同样剂量限制毒性观察。因此,trabectedin继续为单一的代理,病人审查。

基线功能成像(pet mri或磁共振)包括指数的定义和测量病灶进行第一道菜之前和之后每两个治疗周期。毒性是根据NCI-CTCAE V4分级。患者监测血,肝脏功能测试和临床检查每周至少两次根据实验室价值和临床表现。后续课程开始在22日或之后的复苏药物诱导毒性基线或1级。根据RECIST可测量的肿瘤反应评估。

2.3。回顾性统计

生存分析kaplan meier法(图2)。为匹配配对分析尤因肉瘤患者失明回顾EURO-E.W.I.N.G的数据。99 /尤因2008试验。匹配的标准是年龄、性别、转移的主要疾病,时间第一次复发,复发,复发类型(本地化/系统/组合)。6/8的患者可以成功匹配。

3所示。结果

3.1。毒性

在大多数患者中,trabectedin和伊立替康的耐受性是可以接受的。所有患者经历过3级或4级血液毒性嗜中性白血球减少症是最常见的毒性,但血小板减少症和贫血发生。可逆的肝毒性(等级3和4)在七个病人,和腹泻(等级3和4)也观察到在三个病人。只有一个病人患有剂量限制腹泻和严重的长期嗜中性白血球减少症,所以伊立替康必须降低,最后省略。一个病人患有三年级后胰腺炎治疗的第一个周期。73%的课程trabectedin管理与术前用药法与地塞米松或甲基强的松龙根据制造商的建议。我们没有看到显著差异在血液或肝毒性与地塞米松术前用药法后。

3.2。响应

6个病人实现稳定的疾病后的第一个评价两个疗程的治疗在6个病人进行治疗。截至2016年8月1/6的患者显示稳定的疾病还活着(没有经过两个周期。(6),审查3周期后,继续trabectedin为一个单一的代理)。后部分患者反应(没有五门课程。(3))(图4)总共收到7周期,他进展在治疗前和死于疾病治疗开始后17.3个月。两个病人(号。(8)和(9))显示进步的疾病3周期后,离开了协议,7.8个月(没有死于疾病。(8))和5.6个月(没有。开始治疗后(9))。的六个患者后一个周期(不稳定的疾病。(1)根据成像标准没有继续治疗由于他可怜的总体情况,两个月后死于疾病进展。过去这六个病人(没有之一。(5))后评价三个周期,也显示出稳定的疾病。他收到了另外八个周期和可能死于化疗不相关的脑卒中后304天开始治疗,是在一个单独的病例报告发表的Tancredi et al。11]。

总生存期是8.4个月(2.2到25.8个月)包括所有12个病人;平均生存期是6.4个月。总生存期的患者至少达到稳定的疾病是11.7个月(3.0到25.8个月);无进展生存期是6.7个月(1.0到13.6个月)。没有回应治疗的病人的总生存期是5.3个月(2.2至9.2个月)。

最后的8尤因肉瘤患者登记在这个试验中,一个是审查和4剩余的7最初反应稳定疾病或更好。尤因肉瘤患者匹配配对分析包括病人(图6/83)没有表现出显著差异之间的生存trabectedin-irinotecan组和对照组(),尽管平均生存时间为6.6个月(2.2到13.6个月)irinotecan-trabectedin组和5.8个月(0.2到17.4个月)(在对照组)。

4所示。讨论

考虑报告病人的特殊特征,进步,转移性,和难治性疾病,治疗耐受性良好。稳定的疾病的十二可评价的其中一个患者后实现部分缓解耐火材料提供了一种有前途的治疗方法选择pediatric-type肉瘤。虽然毒性是重要的,这是可控的,完全可逆的。即使在患者此前曾在伊立替康发展,trabectedin和伊立替康的综合治疗是治疗能够克服阻力在3/6病人和导致稳定的疾病。评估方案匹配配对分析证实,至少相当于尤因肉瘤患者的其他方案。作者当然意识到本系列案件回顾性评价的局限性。必须强调,由于实体肿瘤的异质性,不同的环境,各种年龄和调整trabectedin和伊立替康剂量有限的结论一般养生的功效。因此,一个前瞻性临床研究调查潜在的序贯治疗trabectedin和伊立替康,包括可能识别生物标志物的敏感性和耐药性,是十分必要的。

相互竞争的利益

圣布达赫PDL生物制药的所有权和持有美国和欧盟知识产权在基因表达分析。他担任顾问EOS生物技术公司其他作者没有利益冲突。

确认

这项工作得到了威廉•桑德Stiftung,威廉Sander-Therapieeinheit皮毛Knochen——和Weichteilsarkome和看台Placida儿童癌症研究基金会。