文摘
子宫平滑肌肉瘤(乌尔姆)是一个激进的恶性肿瘤,其特征是其早期转移、高复发,预后不良。乌尔姆的多个障碍临床管理更加复杂。这包括大多数乌尔姆通常发现只有当一个女人经历了子宫肌瘤切除术,有限的早期阶段疾病的辅助治疗功效,和穷人的反应当前治疗转移性疾病。在这里,我们讨论最近的见解乌尔姆的分子基础和讨论新兴的临床管理选项。特别注意了这些策略的生物基础与理解的目标激励的基本原理其使用。
1。介绍
子宫平滑肌肉瘤(乌尔姆)是一种侵略性的癌症,其特征是其预后不良和高复发1,2]。虽然只有不到3000名女性被诊断为这种疾病每年在美国,乌尔姆是最常见的肉瘤引起生殖道的生殖期的女性(3,4]。
长期挑战复杂的临床管理的乌尔姆。也许其中最重要的挑战之一是,乌尔姆通常只有当一个女人经历了诊断子宫肌瘤切除术。这个问题发生的原因。其中最重要的原因是,策略用于识别其他类型的子宫癌症,如子宫内膜活检,不用于诊断这种疾病5,6]。目前,乌尔姆的组织学鉴别诊断的基础上,有丝分裂数高(> 10有丝分裂数据/高功率字段)和凝结物的肿瘤坏死和中度到重度的细胞异型性7]。不幸的是,这些特性不能充分评估体积小核心活检或针愿望区分恶性和非恶性的子宫肌层的组织。此外,与乌尔姆相关症状,如不规则阴道出血或骨盆疼痛,特异性的,经常是由多个引起更常见但良性的病因8]。快速增长的子宫肌层的质量通常被假定是特殊的,尽管现有的数据无法支持这个信念(9]。
识别一个明确的临床需要,调查人员已经探索了不同成像模式的效用来区分乌尔姆从良性平滑肌瘤术前。尽管许多特定的影像学特征,如渗透性的利润,与乌尔姆相关可视化通过磁共振成像(MRI),这些特性不够经常发现允许常规使用MRI前瞻性区分良性和恶性子宫肌层的质量(10]。此外,没有射线照相功能能够可靠地区别乌尔姆从良性子宫肌层的质量由盆腔超声,计算机断层扫描(CT)或正电子发射断层扫描(PET)。
乌尔姆的第二个关键的临床挑战复杂的管理是有效的辅助治疗后子宫切除术的必要性。大多数乌尔姆(68%)诊断为一个孤独的质量严重局限于子宫,这被定义为舞台我疾病根据2009年修订的菲戈标准(11]。早期阶段疾病的复发率甚至很高,从53到71%12,13]。因此,三年生存菲戈阶段我乌尔姆估计只有52%1]。不幸的是,手术分期在很大程度上是无法识别风险的女性经历复发的疾病。没有非常明显的转移,常规盆腔和para-aortic淋巴切除术识别微小转移只有2 - 3%的情况下(14,15]。例行卵巢切除术同样未能提供预后信息。事实上,卵巢切除术的整体存活率较差,虽然数据解决这个问题仍然是矛盾的16]。
高复发率与早期疾病有关,辅助治疗经常管理为乌尔姆最近经历了子宫的女性。多,早期的回顾性研究推广使用辅助放射治疗,以减少复发的发生率[17,18]。然而,至少最近一个前瞻性随机对照试验未能证明任何改善无进展或总体存活率为女性子宫肉瘤早期阶段包括乌尔姆接受放射治疗(1,19]。因此,使用辅助放射治疗在很大程度上已经被抛弃了。几个大的回顾性研究表明,辅助化疗也可能是毫无益处的。阿霉素的作用是辅助治疗后手术治疗I期或II期疾病的研究在PFS或操作系统观察的病例中没有区别20.]。最近,III期临床试验使用阿霉素相比,异环磷酰胺、顺铂辅助治疗和没有放射治疗子宫肉瘤。本研究数据显示略有增加3年无病生存在接受化疗和放射治疗的对照组21]。另一二期临床试验研究了辅助吉西他滨的疗效和多西他赛阶段I和II完全切除后患者的疾病。这项研究的结果显示了3年无进展生存(PFS) 57%,明显大于35% PFS观察到3年历史中控制(11,22]。尽管这些研究表明适度的改进PFS与辅助化疗的使用,没有一个方案研究到目前为止还没有成为一个一致的标准。
最后一个挑战是治疗晚期或复发性乌尔姆。类似于疾病早期阶段,阿霉素有或没有异环磷酰胺是历史上作为一线治疗晚期或复发性疾病。然而,反应率doxorubicin-based策略范围从15 - 30%23]。最近第二阶段研究表明,吉西他滨和多西他赛可能是更有效的,据报道与响应率高达36% (24,25]。使用吉西他滨和多烯紫杉醇作为第一线治疗已经预期相比,阿霉素作为III期随机试验的一部分(GeDDIS)招收转移性软组织肉瘤患者。虽然类似的无进展生存率观察治疗手臂,受试者接受阿霉素有经验的大大减少毒性。研究人员得出结论,阿霉素应该保持一线治疗转移性软组织肉瘤患者(26]。
考虑到这些挑战,有一个压倒性的需要开发更有效的策略来乌尔姆的诊断和治疗。解决方案将更加困难,乌尔姆现在似乎是一个独特的生物实体,产生不同的响应比平滑肌肉瘤治疗子宫外的地点(27- - - - - -30.]。在这里,我们审查的最新进展子宫平滑肌肉瘤的临床管理,强调新兴的生物基础治疗选项(图1)。
2。新型靶向治疗
2.1。酪氨酸激酶抑制剂
子宫平滑肌肉瘤是一种高度血管肿瘤表达显著更大的血管内皮生长因子(VEGF)表达水平比其他许多肿瘤(31日]。VEGF的过度表达在乌尔姆已被证实与肿瘤级别更高,疾病转移和降低生存(32,33]。虽然现在多个抗血管新生药物用于临床使用,乌尔姆的反应这些代理,如贝伐单抗,一直令人失望34,35]。最近的一项III期临床试验比较吉西他滨+多烯紫杉醇治疗有或没有贝伐单抗作为第一线治疗晚期或复发性乌尔姆。这项研究的结果没能证明任何改善无进展或总体生存患者接受贝伐单抗(35]。
最近,随机临床试验的结果表明,小说被称为pazopanib multityrosine激酶抑制剂在治疗软组织肉瘤可能有效。Pazopanib与贝伐单抗的不同之处在于,它不仅目标和抑制固有的VEGF受体酪氨酸激酶活性,而且PDGF受体和干细胞因子受体(c - kit) [36]。表皮生长因子受体的过度表达,PDGFR -αPDGFR -β据报道,PDGF-B乌尔姆的一个特征(29日]。此外,PDGF-B表达水平在乌尔姆标本来自同一研究中已被证明与结果(29日]。这些观察表明,PDGF-regulated通路的激活中起着特别重要的作用在促进乌尔姆的生长和转移。
最近,欧洲癌症研究和治疗组织研究结论III期临床试验资格调色板,这pazopanib相比安慰剂治疗软组织肉瘤。病人诊断为子宫和nonuterine平滑肌肉瘤被录取。在这个多中心,双盲研究中,进步的疾病患者被随机分配接受pazopanib 800毫克每天一次或安慰剂。调查人员增加了3个月的无进展生存病人pazopanib [37]。
Regorafenib multikinase抑制剂,记录治疗胃肠道间质瘤的效果。Regorafenib最近也被研究用于治疗LMS (38]。二期双盲、随机对照试验regorafenib相比安慰剂转移性软组织肉瘤患者先前处理蒽环霉素化疗。子群的LMS病人登记在这项研究中,PFS被发现是4.0个月患者接受regorafenib相比对照组1.9个月。最常见的不良事件指出是高血压、皮肤毒性,衰弱,和腹泻39,40]。
Olaratumab是人类抗血小板衍生生长因子受体α单克隆抗体已被证实有抗肿瘤作用在人类肿瘤异种移植(41]。Olaratumab具体结合PDGFRα由PDGF-AA和块激活受体,PDGF-BB, PDGF-CC。二期随机对照试验比较了使用阿霉素和没有olaratumab软组织肉瘤患者以前从未在蒽环霉素治疗。受试者接受阿霉素和olaratumab PFS与阿霉素6.6个月与4.1个月。总体生存好科目处理阿霉素和olaratumab(26.5个月与14.7个月仅在那些用阿霉素治疗)。中性粒细胞减少、粘膜炎、恶心、呕吐和腹泻都更常发生在这些学科对待olaratumab [42]。目前正在进行三期临床试验。
2.2。Antihormonal代理
反映他们的起源在女性生殖道,妇科肉瘤通常表达为雌激素和孕激素受体。免疫组织化学检查的时候,发现了25 - 60%的乌尔姆表达雌激素受体(ER),而35 - 60%的情况下表达孕激素受体(PR) (43,44]。
多个研究表明,雌激素和孕激素受体表达在乌尔姆与改善预后43,45,46]。然而,至少有一组建议公关的激活可能会促进子宫平滑肌的生长(47]。转基因的表达猴病毒40大T抗原由发起人oviduct-specific糖蛋白最近显示导致平滑肌肉瘤的发展(48,49]。值得注意的是,这些转基因动物发展LMS只在雌激素的影响下。这些发现表明,循环ligand-specific ER水平激活在肿瘤发展发挥重要作用。
选择当前可用的抑制活性雌激素(ER)和孕激素受体(PR)包括直接受体拮抗剂以及芳香化酶抑制剂。许多研究也调查了直接的功效ER拮抗剂他莫昔芬等。然而,应对它莫西芬似乎相当有限44]。芳香化酶抑制剂口服可用药物减少雌激素通过瞄准外围流通水平的睾酮和雄烯二酮转化脂肪组织的雌激素。回顾性研究显示客观反应率和改善无进展生存患者的乌尔姆接受芳香化酶抑制剂如阿那曲唑或曲唑(50,51]。进行二期临床试验,研究曲唑2.5毫克的影响不可切除的患者每日在27个乌尔姆,其中大多数已经接受了细胞毒性治疗。所有的病人已经确认ER / PR表达就是明证免疫组织化学染色。稳定的疾病中观察到54%的患者接受曲唑,没有任何证据表明他在12周,46%的患者疾病进展(52]。
鉴于ER和PR的核心作用在调节子宫平滑肌的增长和重塑,未来的工作旨在理解目标的潜在作用类固醇激素受体和/或辅活化因子或辅阻遏物治疗选项在乌尔姆显然是必要的。更好的理解ER和PR的角色在这个疾病也可能有助于解释在何种情况下卵巢切除术可能受益的结果。
2.3。新一代烷化剂
正如上面提到的,阿霉素和其他烷基化剂的主要方法之一用于治疗复发性和转移性乌尔姆(23,53]。过去5年,使用这些代理已经下降,临床医生更频繁地倾向于使用其他方案。然而,最近成功的口头烷基化剂,如temozolomide,促成了新的兴趣使用治疗软组织肉瘤(54,55]。一个小12不可切除的女性疾病的回顾性研究两种给药方案的疗效相比temozolomide在乌尔姆。响应率出现患者高丸养生法(14%),而不是一个连续给药方案(8%)(56]。最近的一份报告发现,O6-methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)基因启动子甲基化与回应的胶质母细胞瘤temozolomide有关治疗和可能是一个关键因素决定对该代理的回应。在许多癌症,启动子甲基化已被证明导致降低管理和基因的表达以及DNA修复活动逐渐减弱,使细胞更容易(烷基化剂57]。管理基因的启动子甲基化也被观察到子宫肉瘤,因此可以作为一个潜在的标记来识别患者将受益于temozolomide使用[58,59]。
Trabectedin是另一个新奇的烷化剂,最近在美国批准用于治疗不可切除的乌尔姆发展尽管获得一个标准的细胞毒性化疗方案,其中包括一个蒽环霉素。Trabectedin marine-derived生物碱,与DNA小沟的相互作用,导致细胞凋亡(60]。研究了使用trabectedin孤独和与其他化疗药物相结合。第二阶段的研究使用trabectedin作为一个代理晚期患者化疗天真的乌尔姆部分反应率(10%61年]。然而,trabectedin必须继续在没有疾病的进展,停药的药物与降低无进展生存率相关。另一个第二阶段研究了一线治疗的疗效与trabectedin和阿霉素和报告的部分反应率60%62年]。管理启动子甲基化的角色在决定临床反应trabectedin目前不是很清楚。
2.4。mTOR抑制
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞生长、增殖、生存,和新陈代谢63年]。mTOR激活已被证明为乌尔姆细胞生长和细胞周期进程。具体来说,PTEN的损失(磷酸酶和tensin同系物)导致AKT-mTOR激活。在转基因小鼠中,PTEN的失活或损失导致的发展乌尔姆(64年,65年]。雷帕霉素块mTOR通路和已被证明有抗肿瘤作用在临床前模型和已被证明在乌尔姆细胞株抑制生长和细胞周期进展(66年,67年]。在everolimus PTEN基因敲除小鼠,雷帕霉素衍生物,减慢肿瘤生长(64年]。mTOR一直在临床上用于治疗软组织肉瘤(68年]。需要额外的工作来确定mTOR在乌尔姆特别的功效。
3所示。新靶点与潜在的未来的效用
3.1。细胞周期抑制剂
与肿瘤,如胃肠道间质肉瘤(要点),平滑肌肉瘤无论其解剖基因被认为是异类。这意味着主导驱动突变为乌尔姆并没有被确定。一些最近的研究调查了LMS的基因表达模式的子宫和nonuterine起源。很明显从这个工作的健壮的超表达基因产物调节细胞周期的G2-M阶段是单这些肿瘤的主要特征69年,70年]。在最近的一次研究中,26个50的基因产物大多数中当标本的乌尔姆比较健康的子宫肌层或良性子宫平滑肌瘤的扮演了一个角色在监管G2-M检查点(70年]。极光kinase-A (AurkA)是一个serine-threonine激酶参与中心体功能和纺锤体组装和已被证明是高度在乌尔姆。使用MLN82237,口服Aurk-A抑制剂,可以抑制生长和转移的乌尔姆在体外和在活的有机体内,使用异种移植模型69年]。额外的疗效观察MLN82237结合mTOR抑制时,符合AurkA cross-regulate mTOR途径活性的能力(67年,71年]。小二期临床试验检验了MLN8237的功效(alisertib)单药治疗与复发或持续的乌尔姆在21岁女性。所有科目在这项研究之前收到1 - 2细胞毒性治疗方案。尽管没有报道,客观反应稳定疾病中观察到38%的患者平均无进展生存和整体1.7和14.5个月,分别为(72年]。虽然这个试验的调查得出结论,alisertib没有展示有意义的临床活动对乌尔姆,可能效果更佳结合使用时将观察mTOR甚至其他类型的细胞毒性或靶向制剂。
3.2。表观遗传修饰符
组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)是酶,调节基因表达调节细胞生长和凋亡的模式通过删除从组蛋白乙酰基根73年,74年]。HDAC表达已被证明在子宫内膜间质肉瘤(持续升高75年]。数据也表明,HDAC抑制剂可以增强化疗所致的细胞凋亡,减少肉瘤临床前模型中肿瘤体积(76年]。Vorinostat是口服HDAC抑制剂已被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(77年]。研究表明,vorinostat抑制肿瘤生长在子宫肉瘤细胞(76年]。鉴于这种临床前数据,HDAC抑制剂正在研究靶向治疗的子宫肉瘤。第一阶段试验评估HDAC抑制剂的使用,abexinostat,结合阿霉素对转移性肉瘤患者,可控的毒性(78年]。还需要进一步的研究来评估HDAC抑制剂结合细胞毒性药物的功效,在乌尔姆。
4所示。结论
管理选项,乌尔姆在过去的几年中迅速发展与特定的靶向治疗的出现。这些选项给患者带来了新的希望改善他们的结果。鉴于乌尔姆可能代表一个独特的子集,不同于子宫外的平滑肌肉瘤,未来这种激进的疾病治疗的进步需要考虑其独特的生物学基础。
相互竞争的利益
作者没有利益冲突声明。