文摘

目的。在连续的齿轮副患者基线特征和复发的研究。方法。我们分析了风险因素LESFT病人在三个随机齿轮试验。我们评估入学年龄、原发部位、性别、肿瘤大小和治疗(随机)。我们估计风平浪静生存风险相比(EFS kaplan meier)和组织(生存率较)。特点是由比例风险评估回归与感兴趣的特征作为唯一的组件。RR的可信区间(CI)。因素有关,在0.05水平的结果包含在一个多元回归模型。结果。在12/1988和8/2005,1444患者登记和数据目前到2001年,2004年或2008年。患者的平均年龄12年(0-45),55%的男性和88%的白种人。5年EFS 68.3%±1.3%。在单变量分析年龄、治疗和肿瘤位置被确定为在多变量模型中,所有仍然显著(p< 0.01)。由于肿瘤大小并非收集在过去的研究中,另外两个是重新分析。该模型确定年龄、治疗、肿瘤位置和肿瘤大小重要预测因子。结论。年龄> 18年,盆腔肿瘤,大小> 8厘米,没有异环磷酰胺化疗/依托泊苷显著预测更糟的结果。AEWS0031是NCT00006734在1993年之前,INT0091 INT0054设计(未注册)。

1。介绍

风平浪静的5年生存率(EFS) nonmetastatic尤因肉瘤患者改善了60 - 70% (1- - - - - -6),但2年生存患者复发的20 - 30% (7,8]。确定因素预测复发可能有助于开发新的策略对那些病人。其他的研究一直确定肿瘤的位置(3,9- - - - - -12)和年龄(9,11- - - - - -15EFS预测)。不一致确定因素包括乳酸脱氢酶(9,10,13),组织学反应(9,13,14,16),肿瘤体积(3,6,13,14,16,17),肿瘤大小(12,18),和手术的利润(19]。组织学反应和手术边缘准确预测复发的风险,但因为他们只能确定化疗和手术切除后,他们不能帮助识别潜在的患者在诊断时的新策略。

儿童肿瘤协会(齿轮)及其前任(1988 - 2005)进行了三项研究新诊断局部尤因肉瘤(ES)或外围原始neuroectodermal骨肿瘤(PNET) (1,2,5)和/或软组织。这些研究包括1444例和使用常见的化疗药物。大多数协议的合格标准重叠和时间表和评价方法是相同的。他们发扬“标准”治疗比较。本系列是一组患者均匀除了病人检查/治疗因素在这个分析中,减少的可能性,观察协会是由于历史的患者或评价方法的变化。

我们试图池为代表的高质量的数据集这些齿轮试验(1,2,5识别(1)人口(即)。,age and sex), (2) treatment-related (assigned chemotherapy), and (3) tumor-related factors (tumor size and location) associated with EFS.

2。患者和方法

2.1。研究

我们选择的因素分析研究招生1444名患者治疗三个齿轮研究:(1)int - 0091 (1];(2)int - 0154 (2];和(3)AEWS00315)(图1)。int - 0091研究了病人在1988年到1992年之间(1];int - 0154登记的病人在1995年到1998年之间(2];尽管最近的研究(AEWS0031)登记病人在2001年到2005年之间5]。三项研究的细节之前发表(1,2,5]。


图1
配偶图连续1444名患者参加三个齿轮的研究。患者随机显示的武器以及排除标准和那些病人从而资格。配偶=合并报告试验标准;齿轮=儿童肿瘤协会。

短暂,患者< 30岁与新诊断、组织学证实主要ES或PNET int - 0091年入学资格(1]。符合条件的病人被随机分为治疗与长春新碱、阿霉素,和环磷酰胺(VDC),有或没有异环磷酰胺和依托泊苷(IE)。尽管这项研究包括转移性疾病患者,这些患者没有被认为是在我们的分析。与新诊断患者< 30年,组织学证实ES或外围PNET的骨或软组织有资格报名int - 0154年,被随机分配,加大剂量或标准治疗(图1)[2]。加大剂量臂研究的管理同样的总剂量的化疗每3周32而不是48周。与新诊断患者< 50年,组织学证实ES或外围PNET的骨或软组织在AEWS0031资格登记和被随机分配接受相同的化疗剂量每2周(dose-dense)或每3周(标准治疗)5]。

2.2。治疗
2.2.1。化疗

标准的化疗剂量包括以下:VCD-vincristine 2毫克/米2(2毫克最大剂量),阿霉素75毫克/米2/剂量(作为一个丸,每日两丸,或48小时连续灌注),和环磷酰胺1200毫克/米2,其次是mesna uroprotection。放线菌素d 1.25毫克/ m2/ d代替阿霉素时总剂量阿霉素375毫克/米2int - 0091年了。IE的课程包括异环磷酰胺1800毫克/米2/ d 5天,鉴于mesna uroprotection和依托泊苷100毫克/米2/ d在同一5天。

2.2.2。局部控制

研究局部控制规定12周的治疗后,在前两个研究[1,2)和控制臂的第三个研究包括四个周期的化疗,但随后6周期实验臂(every-2-week治疗)的第三个研究[5]。虽然局部控制的选择是留给治疗医生,所有协议提供指导方针1,2,5]。协议允许手术被视为可切除的肿瘤。为单独放疗,最初的肿瘤体积(软组织和骨的肿瘤范围),保证金是4500年接受cGy 3厘米,其次是减少治疗postchemotherapy体积,preradiotherapy肿瘤1080 cGy(总剂量5580 cGy)。被允许的更小的差距,避免辐射松果体。残余肿瘤手术后患者使用dose-volume辐照残留病变指南;微小残留病,辐照仅限于4500 cGy原始卷边缘1厘米。没有补充放疗病人管理实现的完整切除原发肿瘤明确利润不管坏死或肿瘤大小的程度。extraosseous肿瘤患者和一个完整的反应诱导化疗,最初的肿瘤体积+ 2厘米的优势得到4500 cGy紧随其后的540 cGy 1厘米(总剂量5040 cGy)。

2.3。统计方法

我们定义EFS随着时间从研究进入到一个分析事件的发生或日期的最后接触,哪个是第一位的。一个解析事件被定义为疾病进展,第二恶性肿瘤的诊断(SMN),或患者死亡前疾病进展或SMN的发展。一个病人没有经历事件的日期去年后续审查。

探索性分析复杂的一些数据没有收集到所有的研究,即使为了收集一些数据都没有。缺失数据的主要来源和类型如下:(1)int - 0091患者排除extraosseous ES登记;(2)在AEWS0031肿瘤大小不是收集;(3)肿瘤大小并没有报道其他两项研究的266名参与者。因此我们排除肿瘤大小,从我们第一次多元软组织ES模型。参与者的数据真的失踪(要求提供的数据而不是机构调查人员)也被消除的分析。

EFS的分布和总生存期由卡普兰和迈耶的方法估计(20.]。跨组不良事件的风险比较,定义为治疗或使用生存率较预后因素。比较涉及化疗与病人进行了随机化的结果分配给他们的随机治疗手臂招生(intent-to-treat分析)。相关的预后意义和RR为各种病人特点以研究入口被比例风险评估回归模型与感兴趣的特征作为唯一的组件。可信区间(CI)的RRs来自比例风险回归模型(21]。此外,似然比检验确认执行模型参数的均匀性研究。似然比检验统计量是由比较分层Cox回归模型拟合的可能性常见风险系数分层研究(假定模型参数不不同的跨层)和Cox回归拟合的可能性一些具体风险系数。

只在研究入学评估潜在的预后因素测量的数据集。特别是,事件和死亡的风险之间的关系和局部控制模式分析。考虑的潜在的预后因素包括以下几点:(1)病人年龄登记;(2)网站的原发肿瘤;和(3)病人性。入学年龄是分类。

所有上面提到的因素探讨了进一步评估其相对预后影响当共同考虑。肿瘤大小是否会影响结果使用COG-directed疗法,我们进行了多变量分析包括仅次于病人参加int - 0091和int - 0154,肿瘤大小在两个垂直的维度是资格要求但不是必需的。这允许我们确定肿瘤大小是一个独立的预测EFS使用我们治疗(齿轮)。对于这个分析,肿瘤大小分类。

3所示。结果

总共有1444名患者参加int - 0091, int - 0154,和1988年12月至2005年8月之间AEWS0031(图1)。int - 0091试验于1988年12月和1992年11月关闭。2001年8月数据目前被用于我们的分析,其中包括395名符合条件的患者。int - 0154试验于1995年3月和1998年9月关闭。2006年12月数据目前被用于我们的分析,其中包括477名符合条件的患者。AEWS0031试验于2001年5月和2005年8月关闭。2009年3月当前数据被用于我们的分析,其中包括568名符合条件的患者。基线特征包括一个12年的年龄中位数(范围、0-45),和55%的患者是男性(见表1详情)。

表1
1444名患者参加齿轮研究的特点。

1444名患者的5年EFS参加三个研究为68.3%±1.3%(图2)。5年EFS int - 0091, int - 0054和AEWS0031 61.5%±2.5%, 71%±2.1%,分别和70%±2.6%。EFS事件的风险显著不同跨研究( )。这可能是由于缺乏IE int - 0091的控制臂,int - 0154和AEWS0031以来EFS非常相似。


图2
EFS连续1444名患者参加齿轮试验。组的5年EFS 68.32%±1.3%。EFS =风平浪静的生存;齿轮=儿童肿瘤协会。

见表2事件的RR使用集中时间处理AEWS0031相对于标准时间是0.75(0.5 - -1.01)确认集中时间治疗减少风险事件相比standard-dose-and-timing IE或非IE包含治疗研究。在此汇总分析,置信区间交叉1 ( 外),只是传统的统计学意义。此外,事件的RR使用int - 0091的非ie部门相对于标准时间的手臂AEWS0031是1.5 (1.12 - 2)。这证实了自卑的非ie包含方案作为一个事件的风险高50%的病人。RRs是相似的标准时间即为病人治疗。

表2
EFS风险治疗胳膊在AEWS0031相对于标准治疗。

单变量分析确定三个变量考虑在评估预后因素的相对价值以研究招生(表3):(1)病人年龄登记(≤9 - 17年,≥18年);(2)分配的治疗(intensive-timing即标准时间即和非IE);和(3)肿瘤位置(骨盆,nonpelvic骨)。

表3
估计风险系数单变量分析连续1444患者齿轮研究。

表4介绍了多变量分析结果包括估计风险系数和95%置信区间。病人年龄在EFS入学率仍然是一个重要的预测,和病人≥18年大于一个双重的事件的风险增加(RR 2.14(可信区间1.59 - -2.87, )相比,病人≤9年。

表4
估计风险系数多变量分析排除extraosseous患者( = 1231)。

肿瘤位置和指定的治疗也保留其作用EFS的重要预测因子的存在。骨盆肿瘤患者有更高的风险事件RR 1.34(1.07 - -1.67)比nonpelvic肿瘤患者。分配的治疗也是一个重要的预测结果和患者非ie包含治疗事件风险增加RR 1.84 (1.33 - -2.53)。在我们的多变量分析,风险事件与病人性别无关。的估计的影响,年龄、肿瘤部位和治疗试验之间没有显著差异( )。

我们也评估是否肿瘤大小和肿瘤的位置都是预测的结果只执行一个多元分析包括患者int - 0091和int - 0154。如表所示5、年龄、肿瘤位置、非ie治疗和肿瘤大小都EFS的重要预测因子。在这个分析病人≥18年年轻患者相比有一个双重的事件风险(RR 1.97 (1.33 - -2.93))。患者非IE方案有一个事件风险高56%比IE处理方案(RR 1.56 (1.19 - -2.05))。重要的是,盆腔肿瘤位置和肿瘤大小都是预测的EFS彼此的存在。盆腔肿瘤患者有44%的风险增加事件RR 1.44(1.07 - -1.92),而肿瘤患者> 13厘米有事件风险双重的肿瘤患者高于< 8厘米RR 2.00 (1.43 - -2.79)。

表5
int - 0091年估计患者的风险系数和int - 0154 (P9354)(不包括病人AEWS0031) ( = 716)。

4所示。讨论

先前的研究已经发现肿瘤位置(3,9- - - - - -12)和年龄(9,11- - - - - -15可怜的EFS的一致的预测。两大系列(> 500例)(11,13)评估因素预测复发都是基于欧洲治疗方法。欧洲的化疗和局部控制方法不同于那些在美国。例如,欧洲调查者分层患者根据肿瘤大小(16,17并考虑组织学反应最重要的预测结果(16,22]。评估人口,因此,我们认为它重要治疗和肿瘤特征影响EFS使用大型数据集,我们对待病人。

我们的研究有几个限制其回顾性质有关,包括一些病人随机特征没有失踪。其中包括肿瘤大小(不是收集AEWS0031)和软组织肿瘤患者(不包括在int - 0091)。我们将这些因素排除在第一个多元模型,而不是使用归咎于缺少信息和调整的方法 值和相应的置信区间。我们也排除任何参与者与缺失的数据分析。第二个多变量分析只包括病人int - 0091和int - 0154年由于肿瘤大小是数据收集的一部分。这个减少数据集代表个体的初始数据收集策略包括评估最大的肿瘤尺寸。我们认为这种方法最优评估肿瘤大小和肿瘤位置的相对重要性在我们的研究。

我们能够确认年龄≥18年的重要性作为一个独立的EFS预测更糟。虽然老年人一直认定为预测更高的事件率在多个系列(9,11,13,14),年龄截止不同从12到15年的研究。这种变化可能反映了符合条件的患者人群包括在这些研究中。此外,一项小型研究报道,老年患者以及年轻的病人如果接受类似治疗(23]。我们的分析表明,在美国式的背景下治疗≥18岁是一个重要的预测更糟EFS。我们的结论是有限的患者年龄超过25年;因此,继续招生≥18年的患者随机对照试验将进一步描述预测EFS的最佳年龄截止。

肿瘤位置还预测事件风险增加;盆腔初选尤其高危患者。这一发现同意其他研究ES (1,2,11,12,15,24),一直作为分层因素在欧洲和北美的一些研究。确定骨盆肿瘤患者更好的治疗如果他们接受手术和放射治疗的结合是困难的因为这个子集的随机化不可行。欧洲研究更频繁地使用外科手术和放射治疗等患者。这种策略是一个不常用的在美国,和EFS类似这表明这两种方法可能是等价的。

分配化疗治疗的一个重要预测EFS在我们的研究中。从我们之前的试验结果如预期1,2),患者的EFS高——和标准剂量即没有差别,但在接受非IE包含治疗的病人有较高风险事件的RR 1.63 (1.29 - -2.06)。使用IE与直流已经成为美国的一部分患者的标准治疗ES (1,2,5]。此外,在我们的分析事件的RR dose-dense治疗患者是0.89(0.67 - -1.16),符合保护作用。然而,这个结果并不实现传统的统计学意义。参照群体(标准时间即是异构的,它包括患者增加剂量的异环磷酰胺和环磷酰胺。这与齿轮随机试验的结果,证实了dose-dense疗法在改善EFS的重要性(5]。这种现象在文献中已有详细记载和支持论点的首选方法是随机对照试验评估干预的预后意义,可以在控制因素可能混淆的统计比较25]。

我们能够文档的重要性,肿瘤大小的肿瘤位置在第二个多变量分析(限于int - 0091和int - 0154),显示一个双重的事件的风险增加肿瘤患者比13厘米(RR 2.00 (1.44 - -2.79))。平均而言,病人风险似乎增加更大的肿瘤大小。我们的人口规模有限的敏感性这些更微妙的差异。肿瘤大小和/或体积已确定在许多研究重大事件风险的预测1,3,11- - - - - -13,16,17),已被纳入当前Euro-Ewing协议,估计患者肿瘤体积大于200毫升(16,17)被认为是高危和有资格获得随机化继续标准化疗与集约化使用干细胞移植。欧洲研究中使用的肿瘤截止200毫升(13,16,17)是一种小体积比大于8厘米大小用于北美(对应于一个268毫升球形肿瘤)(1,12]。

总之,这是我们最大的系列治疗ES病人接受类似治疗骨干。我们证实原发肿瘤站点(骨盆)和年龄≥18年预测事件风险增加,作业时应考虑治疗。病人≥18年和盆腔肿瘤可能受益于新的治疗策略。例如,化疗可能允许更多的骨盆肿瘤切除。大的肿瘤大小也是一个预测更糟EFS,应该包括作为分层因素在未来我们试验。

信息披露

这项工作提出了部分在结缔组织肿瘤学协会,2010年10月,巴黎,法国。

利益冲突

卤兰德尔博士从Biomet谢礼(与工作无关)和机构的支持肌肉骨骼肿瘤社会。博士Neyssa码头有一个谢礼从爵士制药(与工作无关)。

确认

这项工作是由丹尼尔·p·沙利文基金会(Rick蠕虫)和儿童肿瘤协会主席的格兰特U10 CA98543从美国国家癌症研究所,国家卫生研究所的贝塞斯达,医学博士,美国。