文摘
子宫肉瘤是罕见的肿瘤占3 4%的子宫癌症。甚至激进的子宫切除后,大多数患者复发和远处转移或现在。辅助细胞毒性治疗的非常有限的临床效益反映高死亡率,强调新的治疗策略的必要性。本文总结了上升的潜在目标在四个不同的子宫肉瘤亚型:平滑肌肉瘤,低级和高级子宫内膜间质肉瘤,未分化的子宫肉瘤。基于临床报告,有前途的方法对子宫平滑肌肉瘤病人包括抑制VEGF和mTOR信号,最好是结合其他目标或细胞毒性的化合物。目前,唯一的靶向治疗批准pazopanib平滑肌肉瘤患者,多目标抑制剂阻断VEGFR, PDGFR, FGFR和c - kit。此外,临床前证据表明组蛋白去乙酰酶抑制剂的抑制效果,酪氨酸激酶受体,和有丝分裂检查点蛋白质极光a激酶在低度恶性子宫内膜间质肉瘤,antihormonal疗法包括芳香化酶抑制剂和黄体酮证明活动。其他潜在目标PDGFR、VEGFR和组蛋白去乙酰酶抑制剂。中高档ESS携带YWHAE / FAM22A / B融合基因,生成14-3-3肿瘤蛋白是一个假定的目标,下一个c - kit和Wnt通路。内异质性的观察子宫肉瘤亚型权证个性化的治疗方法。
1。介绍
虽然子宫肉瘤只占3 4%的子宫语料库恶性肿瘤,他们需要一个高死亡率(1,2]。报道风险因素无对手的雌激素刺激,它莫西芬治疗,肥胖和糖尿病3- - - - - -5]。然而,很少有人知道他们的确切病因,主要由于其高度不同的基因畸变。一起罕见的疾病,这有助于当前缺乏理想的治疗方法。旁边标准子宫切除术(通常与双边输卵管卵巢切除术),辅助治疗方案是稀缺和依赖于组织学亚型2]。在本文中,我们讨论新的潜在的治疗方法子宫平滑肌肉瘤(乌尔姆),低度恶性子宫内膜间质肉瘤(LGESS),高档子宫内膜间质肉瘤(HGESS)和未分化子宫肉瘤(唯一神论者)。
2。子宫平滑肌肉瘤
子宫平滑肌肉瘤,因子宫肌层,一般高档肿瘤占60%的子宫肉瘤(1]。由于缺乏证据的临床利益,辅助化疗不规范地管理当地疾病患者(6]。至少有50%的患者诊断阶段I / II乌尔姆复发和/或有远处转移(7]。患者局部转移,完成metastasectomy提高针对疾病生存(7]。辅助细胞毒性治疗方法很少,通常导致有限的临床益处。管理先进的子宫LMS最近总结在一个广泛的审查Amant et al。8]。标准的一线治疗包括阿霉素±异环磷酰胺(8]。使用吉西他滨±多西他赛产生了不一致的反应率在不同的研究和主要用作二线治疗方案(9- - - - - -11]。有趣的是,随机III期研究目前正在进行,评价吉西他滨+多烯紫杉醇的功效,紧随其后的是阿霉素在舞台上我子宫切除术后病人子宫LMS ClinicalTrials.gov标识符:NCT01533207)。先进的疾病的另一个方法是trabectedin, marine-derived一线和二线药物,表明小活动LMS患者,但目前没有食品和药物管理局(FDA)批准的(8,12,13]。
子宫LMS显示多种多样的基因畸变和非常复杂,通常非整倍体或多倍体,分析(14,15]。这种异质性复杂驱动突变的识别和治疗目标。虽然点突变是在乌尔姆,而稀缺,其基因组的特点是分散的大型放大和删除,涨幅高达15%的基因组和损失高达45%的基因组14- - - - - -16]。
2.1。受体酪氨酸激酶的信号
突变受体酪氨酸激酶(RTK),导致异常途径激活,经常被报道在癌症。放大、突变和重组血小板源生长因子(PDGF)及其受体PDGFR已涉及多个肿瘤类型包括胃肠道间质肿瘤的病理生理学(要点)、胶质母细胞瘤,dermatofibrosarcoma protuberans [17- - - - - -19]。虽然没有彻底研究PDGF (R)畸变在乌尔姆,一个研究报道了PDGFR -β放大在乌尔姆20.]。此外,结果从三个表达研究,49/215(23%)乌尔姆样本(128名患者)显示积极性PDGFR -β(7,21,22]。同样,239年的乌尔姆样本检索从128例患者,108个样本(45%)中等至强阳性PDGFR -α中发现的,而没有激活突变基因(7,21,23]。尽管找到强有力的PDGFR表达式在乌尔姆患者的一组中,很少有报告针对这种受体在乌尔姆。PDGF信号可以被多目标激酶抑制剂,如伊马替尼、舒尼替,索拉非尼,pazopanib。只有一个报告是发现在乌尔姆伊马替尼患者治疗,抑制PDGFR和工具包。伊马替尼治疗病人进步hypereosinophilia并最终死于并发症。舒尼替和索拉非尼是多目标酪氨酸激酶抑制剂,也抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)和血管内皮生长因子受体3 PDGFR旁边。索拉非尼是目前用于治疗癌但测试在第二阶段的研究包括LMS的病人。12然而,乌尔姆的病人,只有4个稳定的疾病(24]。舒尼替是由马哈茂德等人有一些活动LMS也证明不足的乌尔姆在二期试验中治疗妇科肿瘤组(25,26]。Pazopanib抑制VEGFR PDGFR,纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和c - kit。最近的一个成功的安慰剂对照三期临床试验后,面板的研究中,这是FDA批准的用于软组织肉瘤(2012年4月),包括平滑肌肉瘤(27]。早期第二阶段研究报告无进展存活率为44%在LMS患者(12周28]。
虽然VEGF表达在乌尔姆之前在包含IHC探索研究,结果高度一致。总之,超过一半的样品(总)得分为VEGF阳性(29日- - - - - -32]。此外,VEGFR1和VEGFR2常常表现在乌尔姆(29日,31日]。在案例报告中,vegf单克隆抗体贝伐单抗导致稳定的疾病在两个乌尔姆的一个病人33]。值得注意的是,病例报告的上皮样的乌尔姆,一种联合贝伐单抗和烷化剂导致完全缓解(34]。此外,减少肿瘤细胞增殖和血管生成,增加细胞凋亡中描述在体外和在活的有机体内乌尔姆模型与vandetanib治疗后,VEGFR2 /表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂35]。此外,最近发表的第一阶段的研究中,结合VEGFR抑制剂cediranib的抑制剂γ分泌酶(Notch信号通路中的一个重要的球员),报道长期稳定三种LMS疾病患者(反应病人子宫亚型;其他人没有进一步指定)[36]。相比之下,aflibercept, VEGF绑定和阻塞重组蛋白,在二期研究显示适度反应:11/41(27%)乌尔姆患者疾病稳定(37]。
过度的ERBB2 / her - 2,属于ERBB家族的酪氨酸激酶受体,在乳腺癌的临床重要性,它解决了单克隆抗体曲妥珠单抗(38]。它已被证明在乌尔姆被放大,但只有在一项研究[20.]。三个研究评估ERBB2蛋白表达在乌尔姆,结果变量(39- - - - - -41]。总共35乌尔姆和11个子宫肉瘤,不是另有规定(NOS),包括,其中12例(26%)显示至少适度染色(39- - - - - -41]。因此,一组被选的乌尔姆患者可能受益于ERBB2抑制。然而,目前,曲妥珠单抗或其他抑制剂没有子宫肉瘤在临床前测试设置,也没有在病例报告。
另一个重要的细胞生长调节剂ERBB家族表皮生长因子受体。表皮生长因子受体已被证明是调节和正常对照组相比,在乌尔姆(7]。一项研究,其中包括199组织微阵列109乌尔姆患者的样本,发现72/199样品EGFR-positive [7]。相比其他两组表皮生长因子受体表达在乌尔姆和子宫平滑肌瘤(LM)。虽然在乌尔姆一组显著增加免疫反应性报道和LM,另一组只检测表皮生长因子受体表达在乌尔姆1/25和1/19 LM (23,31日]。最近的一份报告描述了EGFR通路的激活在乌尔姆细胞培养,如高受体磷酸化水平。下游AKT和增殖蛋白激酶(MAPK)通路被激活,作为一种蛋白激酶,弗B2受体(也称为ERK),和核糖体蛋白S6高度磷酸化(42]。有趣的是,针对表皮生长因子受体与吉非替尼乌尔姆细胞呈现敏感细胞毒性治疗,在体外以及在一个在活的有机体内异种移植模型(42]。
胰岛素样生长因子2 (IGF2),激活IGF 1/2受体(IGF1/2R),据报道在乌尔姆(调节43,44]。一些临床研究使用代理块IGF1R包括LMS的病人。第二阶段研究测试cixutumumab的功效,选择性IGF1R拦截器,在肉瘤患者。只有3/22(13日6%)LMS (NOS)有稳定的疾病的患者在12周,而其他患者进步(45]。一个阶段我研究麦考利等人描述部分2/4 LMS病人对治疗的反应与anti-IGF1R抗体AVE1642,尽管病人同时接受吉西他滨和埃罗替尼,表皮生长因子受体抑制剂(46]。另一个阶段我研究结合IGF1R抑制剂figitumumab everolimus mTOR抑制剂。小降低肿瘤大小中检测出1/4的LMS病人(NOS),而另一个病人疾病稳定(47]。因此,它可能会使用进一步测试联合疗法的IGF受体阻滞剂与其他化合物在乌尔姆。
最后,脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子)及其酪氨酸激酶受体,神经营养酪氨酸激酶受体2型(NTRK2也称为TRKB),最近报道,在乌尔姆调节相比,LM和子宫肌层。MES-SA细胞治疗,这源于子宫肉瘤,multikinase抑制剂K252a或NTRK2 ectodomain抑制增殖和诱导细胞凋亡。此外,在MES-SA-injected小鼠模型、管理K252a导致较小的肿瘤,增殖率低、细胞凋亡(48]。
2.2。调节通路
磷脂酰肌醇的Hyperactivation 3-kinase / AKT /哺乳动物雷帕霉素靶(PIK3 / AKT / mTOR)通路与乌尔姆和可能的病因(图中发挥作用1显示路径和有针对性的治疗方法讨论)(49,50]。PIK3 / AKT / mTOR通路控制细胞生长、增殖,通过监管和生存的基因转录和蛋白质合成51]。一种蛋白激酶的磷酸化和mTOR已经检测到在大多数乌尔姆,与下游的磷酸化分子如真核翻译起始因子4 e结合(eIF-4E)和4 e结合蛋白1 (4 e - bp1) [49,52]。与自然草本植物姜黄素抑制途径导致细胞凋亡,减少细胞生长在乌尔姆细胞系SKN和SK-UT-153,54]。这些在体外结果后来被证实在活的有机体内(55]。最近的临床反应rapamycin-analog ridaforolimus 711年第三期临床试验测试肉瘤患者,其中包括231 LMS病人(NOS)。而无进展生存在病人接受ridaforolimus小幅增加,总体存活率没有显著改善了(56]。FDA不同意这mTOR抑制剂治疗肉瘤患者,也考虑到其显著的毒性。另一个rapamycin-analog temsirolimus,导致部分响应(17个月)病人在乌尔姆,在二期试验中包括9 LMS病人(NOS) [57]。然而,mTOR结合管理的第二个目标或细胞毒性剂可能会获得更高的响应。例如,结合细胞毒性吉西他滨的mTOR抑制剂雷帕霉素导致细胞周期阻滞在体外这种组合是最近证实强烈抑制肿瘤的生长在活的有机体内由一个独立的集团(58,59]。此外,临床反应实现了吉西他滨+雷帕霉素治疗的病人子宫外LMS (60]。之后我为先进的实体肿瘤试验研究阶段,第二阶段试验最近已经完成,结果是热切期待[58]。mTOR的综合目标途径和有丝分裂检查点蛋白质极光激酶,使用雷帕霉素+ MLN8237,表现为协同作用降低了乌尔姆细胞生长在体外,以及肿瘤的生长在活的有机体内模型(61年]。
mTOR通路,Wnt /β连环蛋白信号可以调节在乌尔姆(图1)。Wnt通路是在进化过程中高度保守的,在发展中扮演着重要角色62年]。等人论及一个广泛的研究显示的表达增加β连环蛋白正常平滑肌控制相比,乌尔姆(7]。作者使用了203从109年乌尔姆患者的样本和研究β连环蛋白表达在细胞质中(低表达在36%和64%的样本)的高表达和膜(低表达在80%和20%的样本)的高表达(7]。其他团体报道核表达和细胞质表达22%[238乌尔姆病例的87%63年,64年]。Wnt /β连环蛋白通路是通过许多不同的途径与商用球员通道抑制剂,但是这种方法尚未经过测试在乌尔姆65年]。
此外,乌尔姆的一部分肿瘤的特点是表达受体酪氨酸kinase-like孤儿受体2 (ROR2),这是经典之中Wnt信号(图1)[62年,66年]。ROR2 LMS细胞株的抑制减少侵袭性在体外和ROR2击倒导致较小的肿瘤异种移植模型中卷(66年]。
除了Wnt和mTOR通路,也转化生长因子β/骨形态形成蛋白(TGF -β/ BMP)信号可能发挥作用在乌尔姆(图1)。最近,endoglin,coreceptor TGF -β/ BMP信号,被发现在乌尔姆9/22。有趣的是,在体外击倒endoglin导致减少迁移,入侵和VEGF的分泌67年]。
2.3。其他目标
在最近的一次全基因组研究12乌尔姆,极光激酶(AURKA)被发现高过表达。值得注意的是,几乎所有基因表达式> 9倍增加参与调节染色体内稳态和纺锤体组装,这表明蛋白质参与这些功能可能是有用的治疗目标。事实上,单目标AURKA核和mk - 5108抑制乌尔姆细胞增殖在体外和减少的数量和大小肿瘤移植在活的有机体内(68年]。同样,极光激酶抑制剂VE465诱导的细胞毒性MES-SA子宫肉瘤细胞系(69年]。值得注意的是,二期试验评估AURKA抑制剂alisertib (MLN8237)预处理LMS病人被激活(70年]。
MDM2是一种消极的调节癌基因p53功能由三个机制:(1)针对p53 ubiquitin-based退化,(2)挡住了p53转录激活域,和(3)p53往返细胞核和细胞质(71年]。阻塞MDM2增强p53功能,因此提供了许多癌症治疗策略。放大在乌尔姆已报告在子宫外的LMS (20.,72年,73年]。此外,MDM2在乌尔姆的10% (74年,75年]。MDM2抑制剂在临床设置已被证明有效,目前,代理AMG232和RG7112等各种临床在探索癌症类型,虽然没有在子宫肉瘤(76年- - - - - -78年]。应对阻力的问题单药治疗,saki等人测试潜在的协同组合MDM2拮抗剂与其他化合物在体外在40个细胞系。协同作用观察同时抑制MDM2和MEK和/或PI3K。有趣的是,这种影响并不是依赖PI3K通路中的基因的突变状态,和最高的抑制作用是指出当所有三个分子被封锁(79年]。
此外,MDM2发现大大协同组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)抑制剂,如检测到一个巨大的增加细胞凋亡和细胞增殖下降79年]。组蛋白去乙酰酶抑制剂通过nucleosomal组蛋白脱乙酰作用[控制基因转录80年]。值得注意的是,据报道,HDAC9被放大在73%的15乌尔姆样品和HDAC8被指定为平滑肌分化的一个标志,因此可能参与乌尔姆,这起因于平滑肌细胞(15,81年]。HDAC抑制使用vorinostat或丙戊酸钠导致MES-SA子宫肉瘤细胞系的生长抑制在体外(69年,82年]。此外,vorinostat治疗导致肿瘤生长减少MES-SA-induced肿瘤在活的有机体内(82年]。同时,结合vorinostat PI3K / AKT / mTOR通路抑制剂雷帕霉素或LY294002显示协同效应对经济增长的抑制MES-SA细胞(83年]。HDAC抑制剂在临床上被测试在各种癌症,主要在与其他目标或细胞毒性治疗组合方案,这些研究没有包括在乌尔姆病人对我们的知识(84年,85年]。
最近,Edris等人报道了一个抗体的使用CD47对LMS治疗。抗体废除抑制巨噬细胞的吞噬作用控制的交互。有趣的是,乌尔姆的治疗与cd47抗体抗体增加吞噬细胞在体外和乌尔姆减少肿瘤体积在活的有机体内(86年]。
此外,大约有50%的乌尔姆表达雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR), (7,87年- - - - - -90年]。最近发表的回顾性研究芳香化酶抑制剂的使用曲唑在16个ER /公关积极乌尔姆病人显示10/16的患者的临床效益(部分响应在2/16和8/16稳定疾病患者)。也使用芳香化酶抑制剂依西美坦在二线导致临床效益在50%的病人91年]。但是,没有前瞻性试验检测激素治疗在乌尔姆。
2.4。肿瘤抑制基因和合成致命的损失
在乌尔姆,复发性地区的损失通常包括肿瘤抑制基因(次数)如磷酸酶和tensin同族体(PTEN),肿瘤蛋白质p53 (TP53),视网膜母细胞瘤1 (RB1)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 (CDKN2A) [15,92年- - - - - -94年]。
CDKN2Ap16蛋白编码,控制细胞增殖,抑制细胞周期进程。p16缺席时,细胞周期蛋白依赖性激酶与细胞周期蛋白结合,从而使磷酸化RB1。磷酸化后,转录因子E2F RB1释放,刺激细胞周期进展(94年]。在乌尔姆,几个畸变可以改变细胞周期进程。川口等人报道的失活CDKN2A软组织LMS的启动子甲基化(11/49例)和纯合子缺失(3/49例)。此外,15/49样品显示减少p16表达(94年]。
此外,RB1基因经常删除在乌尔姆15,93年]。的RB1基因命名相应的癌症类型遗传性视网膜母细胞瘤基因的纯合子地删除。这是最近显示,视网膜母细胞瘤患者遗传类型(RB1删除)乌尔姆的风险增加;3,2%的患者开发乌尔姆,这对应于超额风险3、9/10000的女性(95年]。
PTENPI3K-AKT-mTOR通路是负的调节器,PTEN与损失途径活性增加,许多癌症(图1)[96年,97年]。还在乌尔姆细胞,低水平的PTEN与高水平的磷酸化有关表皮生长因子受体,AKT,兵,S6核糖体蛋白,指示mTOR途径活性(42]。值得注意的是,老鼠携带的纯合缺失PTEN轨迹自发发展LMS,暗示强烈的肿瘤抑制作用PTEN在LMS (49]。在临床前模型、损失PTEN经常被证明是预测的反应抑制mTOR通路(98年- - - - - -One hundred.]。因此,选择患者治疗PI3K / mTOR基于PTEN在乌尔姆损失可能是一个有用的策略。
另一个肿瘤抑制基因,在大约50%的癌症突变,经常在乌尔姆,删除TP53(15,75年,93年,101年]。P53功能以不同的方式,与主要角色在调节细胞周期,从而防止不受控制的扩散,和在细胞凋亡细胞携带高度受损DNA (101年]。条件基因敲除的TP53雌性老鼠的生殖系统,导致子宫肿瘤的发展与乌尔姆形态(102年]。此外,同时损失的次数乳腺癌1,早发性(乳腺癌易感基因1),TP53加速肿瘤进展的小鼠模型。此外,作者的差别描述对这些乳腺癌易感基因1在29%的乌尔姆,一大部分原因要归咎于启动子甲基化(102年]。
肿瘤细胞显示肿瘤抑制功能的损失可以通过抑制另一个解决蛋白质,已经成为不可或缺的损失后第一个肿瘤抑制,即合成杀伤力原则(103年]。例如,抑制聚ADP-ribose聚合酶(PARP)是参与DNA单链断裂的修复,有选择地杀死细胞缺乏肿瘤抑制蛋白BRCA1或BRCA2,这双链断裂修复(104年]。同样,PTEN不足已被证明预测响应PARP抑制剂(105年]。然而,直到现在,这种方法没有被探索在任何子宫肉瘤类型。在乌尔姆讨论的最重要的目标是显示在表中1。
3所示。低度恶性子宫内膜间质肉瘤
低度恶性子宫内膜间质肉瘤占大约20%的子宫肉瘤(1]。他们是myometrium-infiltrating增生的子宫内膜间质肿瘤有显著的相似之处(106年,107年]。他们通常以不那么咄咄逼人的疾病比乌尔姆,与延迟复发2]。因为LGESS通常表达ER / PR受体,可以受益于激素治疗的患者,例如,通过删除附件和黄体酮疗法,但复发率仍高于30% (108年,109年]。与乌尔姆,大多数LGESS translocation-related肉瘤(107年]。
3.1。受体酪氨酸激酶的信号
从包含IHC研究PDGF信号通路已经被证明在LGESS有趣的探索。七个研究,71/141(50%)的LGESS PDGFR——的情况下显示表达α和53/127(42%)的LGESS PDGFR -阳性β(21,110年- - - - - -115年]。有趣的是,两个案例的报道LGESS与伊马替尼治疗的患者已证实(客观反应116年,117年]。一个案例是免疫组织化学表达的评估伊马替尼的目标。而c - kit的肿瘤是负数,这是强阳性PDGFR -α和PDGFR -β指定这个受体作为一个潜在的治疗目标LGESS和需要进一步研究[117年]。Sardinha等人研究了c - kit表达式在52例和总结之前的研究,揭示203年只有16 c - kit阳性病例包括LGESS阳性(8%),表明在LGESS (c - kit不是一个有价值的目标114年]。唯一的例外是研究公园et al .,在32/39 LGESS得分阳性c - kit (113年,117年]。
此外,在156 LGESS样本,表皮生长因子受体表达式中已经检测到35例(22%),与实质性的差异研究,从0/39到14/20不等阳性病例(110年,111年,113年- - - - - -115年,118年,119年]。因此,这种受体的表达和活动应该LGESS进一步调查。超表达不是基因扩增的结果LGESS [120年]。没有研究包括LGESS针对表皮生长因子受体已报告给我们的知识。
结合三个研究中,共有22 LGESS病人,60%的肿瘤表达VEGF(29日,110年,118年]。VEGF受体尚未探索的ESS,除了在一项研究中,包括4个样品。所有4 LGESS例阳性VEGFR1和2/4肿瘤显示VEGFR2染色(29日]。最近发表的研究的第一阶段中,结合VEGFR抑制剂cediranib用γ分泌酶抑制剂,报道LGESS病人局部反应(36]。这个有前途的结果需要进一步临床研究与VEGF / VEGFR-targeting代理。
3.2。其他目标
组蛋白去乙酰酶抑制剂及其抑制在许多癌症正在接受调查。在LGESS,过度的HDAC2已经被报道。虽然治疗ESS-1细胞系的HDAC抑制剂导致细胞周期阻滞和细胞分化在体外,结果未能转化为临床反应:在第二阶段试验中探索panobinostat HDAC抑制剂的影响,没有观察到反应3 LGESS患者(121年,122年]。另一方面,HDAC抑制剂vorinostat通过自噬诱导细胞死亡,它影响mTOR信号减少mTOR, phospho-S6 p-p70S6K, p-4E-BP1水平(83年,123年]。有趣的是,进一步阻止mTOR / PI3K / AKT通路使用雷帕霉素或LY294002结合vorinostat表现出协同效应对经济增长的抑制ESS-1细胞系(83年]。吴等人的一个报告描述mTOR表达式在54 (13%)7 LGESS样本,但mTOR / PI3K / AKT通路是进一步勘探LGESS [124年]。
还所知甚少Wnt /β连环蛋白通路在子宫内膜间质肿瘤。在一起4独立研究的结果,75/121 LGESS显示阳性β-catenin-staining [64年,125年- - - - - -127年]。然而,细胞周期蛋白D1的表达式直接转录的目标β连环蛋白细胞周期进程,允许并导致细胞增殖,只是很少发现LGESS [115年,126年,128年]。
激素受体在70 - 80%的LGESS表达,证明治疗了十多年(重要性124年,129年- - - - - -132年]。部分反应已经注意到与芳香化酶抑制剂曲唑LGESS患者在治疗,甚至取得了完整的反应与黄体酮治疗醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮(133年- - - - - -137年]。的antiprogesterone米非司酮1/2 LGESS导致稳定疾病患者在第二阶段试验(138年]。值得注意的是,撤销雌激素替代疗法(ERT)和它莫西芬也导致疾病稳定(137年]。回顾性研究显示优越的存活率黄体酮治疗的病人相比,病人其他激素治疗,盆腔放疗,或没有辅助治疗(109年,133年]。然而,由于ESS的稀薄,没有前瞻性随机安慰剂对照试验发表的使用hormone-directed治疗。LGESS总结在表中所有目标1。
4所示。高档子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤
高档ESS (HGESS)源于子宫内膜基质,但与LGESS不同的是,他们显示出高档圆细胞形态学和临床更积极107年,139年]。他们应该区别于未分化子宫肉瘤(唯一神论者),它可以产生从子宫内膜和子宫肌层以及没有特定的分化。而不被认为是在世界卫生组织2003年版,唯一神论者起源于子宫肌层最可能代表前面描述的“肉瘤乌尔姆,“支持他们包含在最新的2014分类107年]。之前,HGESS经常被归类为“未分化子宫内膜癌肉瘤与核一致性”(UES-U),而大多数目前称为唯一神论者例指定“核多形性未分化子宫内膜癌肉瘤”(UES-P) [107年,130年]。由于疾病的罕见,没有随机前瞻性试验已经完成。虽然反应观察吉西他滨/多西他赛单药阿霉素治疗,中位总生存期只有11个,8个月(140年]。
4.1。14-3-3癌蛋白
最近,易位t(10; 17)(如;p13)被描述在HGESS [128年,141年- - - - - -145年]。易位导致融合基因YWHAE FAM22A / B,这产生了一个14-3-3肿瘤蛋白(145年]。有趣的是,击倒的癌蛋白成分或核减少ESS细胞系细胞生长和迁移,将它定义为一种很有潜力的治疗目标145年]。目前,没有小分子抑制剂。有趣的是,很强的相关性之间的报道YWHAE重排和HGESS (UES-U)形态学,确认HGESS和唯一神论者不同实体(146年]。
4.2。受体酪氨酸激酶的信号
类似于LGESS,PDGFR信号可能参与HGESS和唯一神论者。PDGFR -α和PDGFR -β已发现在37%的30报告样本,需要研究其临床意义(111年,114年,115年]。
只有一组研究ERBB2在HGESS /唯一神论者。在单个研究Amant et al ., 4(25%)例显示放大和超表达主要和复发性肿瘤(39]。因此,曲妥珠单抗治疗可能是一个选项选择病人。表皮生长因子受体过度报道更频繁地在HGESS /唯一神论者。综上所述,16/33(48%)例EGFR-positive包含IHC [111年,114年,115年,119年]。一个低级EGFR放大才在一份报告中描述。这个病人反应暂时伊马替尼,虽然没有c - kit表达和c - kit基因畸变和PDGFR检测(PDGFR表达式没有评估)[147年]。另一个对伊马替尼在患者被报道c - kit超表达(148年]。c - kit最近报道是在12/12 HGESS携带YWHAE / FAM22A / B融合(149年]。最后,二期临床试验被EORTC最近开始,测试cabozantinib高档子宫肉瘤患者维持治疗(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01979393)。Cabozantinib是multikinase抑制剂针对VEGFR2、c-Met Ret,装备,Flt-1/3/4, Tie2,妳,已被批准用于治疗进步转移性甲状腺髓样癌(150年]。在当前审判,只显示响应或有稳定的疾病的患者化疗后(阿霉素±异环磷酰胺)与cabozantinib资格维持治疗,安慰剂相比将手臂。
4.3。其他目标
细胞周期蛋白D1检测到表达只在UES-U,而所有UES-P病例报道负面的(126年,146年]。细胞周期蛋白D1的表情证实了具体问题,进行YWHAE / FAM22A / B重排(128年]。因此,细胞周期蛋白D1与HGESS-subtype携带t(10; 17)易位。细胞周期蛋白D1的存在表明的激活Wnt /β连环蛋白通路(图1)。事实上,的表达β已经证明了连环蛋白6/7 (85%)UES-U病例和仅在2/6 (33%)UES-P情况下(130年]。的表达β连环蛋白已经被报道在9/12附加HGESS /唯一神论者病例,但这些并没有进一步分类125年,151年]。作为Wnt /抑制剂β连环蛋白通路是可用的,它可能是有价值的测试这种方法translocation-related HGESS病例。
UES-U UES-P也不同的表达性激素受体。栗原君等人发现ER和PR存在UES-U至少一半的情况下,当他们没有发现任何UES-P情况下(130年]。激素受体的存在可能带来对激素治疗的敏感性。唯一管理小组报告黄体酮HGESS /唯一神论者病人ER表达较弱,指出部分响应(140年]。总结所有的目标是显示在表中1。
5。结论
在这次审查中,我们总结的最新报道畸变与潜在的治疗应用子宫平滑肌肉瘤,低级和高级子宫内膜间质肉瘤,未分化的子宫肉瘤。
稀缺的子宫平滑肌肉瘤患者的临床报告有针对性的治疗,一种很有前途的方法是解决mTOR / PI3K / AKT通路。然而,mTOR抑制导致AKT激活通过上游受体酪氨酸激酶的信号,由于反馈抑制[中断152年]。因此,我们建议mTOR抑制主要应考虑结合其他代理。临床反应已经指出在组合mTOR通路与极光激酶抑制剂,抑制MDM2抑制剂,或组蛋白脱乙酰酶抑制剂61年,79年,83年]。有趣的是,最近小分子抑制剂开发cudc - 907,针对HDAC和PI3K显示活动在许多人类癌症细胞系和异种移植,此外,分子似乎也阻止癌细胞的治疗逃脱阻塞RAF-MEK-MAPK通路(153年]。自协同效应阻止HDAC和mTOR已经被描述在子宫肉瘤细胞,cudc - 907可能是有效的子宫肉瘤(83年]。同样,另一个新的小分子抑制剂,cudc - 101,作用于表皮生长因子受体,ERBB2 HDAC,都是潜在的目标在子宫肉瘤(154年]。cudc - 101显示强烈的活动在人类癌症细胞系并克服阻力的同时解决逃生路线(154年]。这些发现支持临床前研究cudc - 101子宫肉瘤。
乌尔姆的另一个有前途的方法是VEGF信号的中断。尽管大多数反应是发表在病例报告,索拉非尼和aflibercept II期临床试验,导致轻微的反应:稳定的疾病在4/12(33%)和11/41(27%)乌尔姆患者,分别(24,37]。迄今为止,pazopanib multikinase针对VEGFR抑制剂,PDGFR, FGFR,和c - kit,是fda唯一批准的有针对性的治疗在LMS (27]。联合治疗应该进一步测试,例如,VEGF的组合(R)抑制表皮生长因子受体或γ分泌酶抑制剂或化学疗法如temozolomide [34- - - - - -36]。
在低度恶性子宫内膜间质肉瘤,尤其是孕酮和芳香化酶抑制剂已经证明了它们的有效性。此外,PDGF和VEGF信号似乎在LGESS潜在目标,但目前只有案例报告已经出版。HDAC抑制剂已被证明是有效的在体外,但组合方案可能需要达到功效在活的有机体内。
高档子宫内膜间质肉瘤通常携带易位t(10; 17)(如;p13),导致融合基因YWHAE / FAM22A / B [145年]。14-3-3肿瘤蛋白产生的基因产物,提出作为治疗目标当李等人发现其可拆卸的减少导致细胞生长和迁移的ESS细胞系(145年]。14-3-3蛋白表达在所有正常细胞和信号通路的影响,转录,和生存145年]。虽然目前没有可用的癌蛋白的抑制剂,这可能是一个目标,寻找在未来几年。
此外,Wnt通路球员已发现特别是在这HGESS子群126年,128年,130年,146年]。因此,应该调查Wnt通路阻塞的效果。也发现在translocation-related HGESS c - kit超表达[149年]。重要的肿瘤回归在伊马替尼治疗c-KIT-overexpressing HGESS情况下支持进一步使用在诊所(148年]。
未分化的子宫肉瘤似乎未开发,因为没有目标可以从文学被识别。虽然在一定程度上由于其罕见,最近重新分类的肿瘤亚型由世界卫生组织也阻碍唯一神论者亚型的识别在年长的出版物(107年]。
总之,治疗方法和多目标化合物的组合如pazopanib整体产生临床效益高于单一的代理,一定程度上解决逃生路线,导致电阻。当多个承诺目标被确定为子宫平滑肌肉瘤和低/高档子宫内膜间质肉瘤,缺乏研究的未分化肉瘤认股权证多中心研究这些罕见的肿瘤。由于随机试验是稀缺的子宫肉瘤患者,我们支持个性化的治疗方法。临床前研究测试现有抑制剂的合理组合细胞系和异种移植可能铺平道路标示外使用或使用这些抑制剂类药物在子宫肉瘤患者中,对应于他们的基因档案。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
齿Cuppens是研究基金会的野心家弗兰德斯(FWO)和弗雷德里克·Amant是研究基金会高级研究员佛兰德斯(FWO)。桑德拉Tuyaerts为抗癌基金资助和Verelst子宫癌症基金鲁汶。