文摘

三期板试验,pazopanib改善无进展生存(PFS)与安慰剂比较先进/转移性软组织肉瘤患者(mst)化疗之前收到。我们使用多态模型来估计预期PFS,总生存期(OS),终身STS治疗费用,和质量调整寿命(qaly)患者接受pazopanib,安慰剂,trabectedin,异环磷酰胺、吉西他滨+多烯紫杉醇作为二线mst疗法。的成本效益pazopanib表示为每QALY增量成本上涨。估计PFS / OS、不良事件和工具调色板pazopanib和安慰剂的审判。估计其他比较器的相对有效性和pazopanib未经调整间接比较。成本是出版来源。Pazopanib估计qaly 0.128和成本增加£7976年与安慰剂;每QALY成本上涨与pazopanib与安慰剂估计£62000年。与其他化疗相比,pazopanib提供类似qaly以更低的成本。Pazopanib并不一定划算和安慰剂,但是这可能是成本效益和最常用的积极治疗,尽管这个结论是不确定的。鉴于mst的未满足的需要有效的治疗方法,pazopanib可能是一个适当的选择一些英国目前使用的药物。

1。介绍

软组织肉瘤(STS)是一种罕见的群实体肿瘤来源于间充质细胞和他们的前辈。STS包括50多个组织学亚型但占不到1%的成年人和所有新的恶性肿瘤总数的大约2%癌症相关的死亡率(1,2]。2010年,3272人在英国(英国)被诊断出患有癌症的结缔组织和软组织(3]。

手术,经常与放射治疗相结合,提供了唯一的潜在治疗局部STS;然而,大约一半的患者STS最终开发手术后局部复发或转移,放疗,或两者兼而有之(4,5]。先进的STS通常用姑息化疗治疗,中位总生存期(OS)从转移存在的时间是14个月6]。

阿霉素、单独或结合异环磷酰胺是STS的一线治疗的护理标准(5,7,8]。虽然没有标准的一线化疗后的护理,治疗建议由英国肉瘤作为二线治疗组和欧洲社会医学肿瘤学trabectedin,异环磷酰胺,吉西他滨+多烯紫杉醇,紫杉烷(包括多西他赛),吉西他滨和达卡巴嗪(5,7,8]。肉瘤的治疗和疾病负担的结果在北美和欧洲(SABINE)试验了回顾性的图表总结患者的转移STS,报道称,吉西他滨+多西他赛是最常用的二线治疗,其次是异环磷酰胺单药治疗。Trabectedin是最常用的三线治疗,其次是试验性药物(9]。目前英国的治疗指南推荐trabectedin治疗,吉西他滨,吉西他滨+多烯紫杉醇,或异环磷酰胺化疗失败的患者最初doxorubicin-based治疗(5,7]。

Pazopanib (GW786034 Votrient、葛兰素史克、研究三角公园、数控、美国),多个酪氨酸激酶抑制剂,被批准使用在美国,加拿大和欧盟先进的治疗(不可切除的和/或转移性)STS (ast)在先前接受化疗的患者10- - - - - -12]。Pazopanib调色板试验研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00753688)、随机III期调查369年pazopanib与安慰剂的患者接受化疗前的ast (12]。板试验的结果显示pazopanib改善无进展生存(PFS)和安慰剂(中位数4.6和1.6个月,分别地;风险比[HR], 0.35;95%可信区间(CI), 0.26 - -0.48; )[10]。值操作系统,一个次要目标的试验,分别为12.6和10.7个月(HR 0.87;95%置信区间,0.67 - -1.12; )[10]。然而,治疗后的抗癌疗法(PTACT)受到62%安慰剂组与45%相比pazopanib组数据截止日期(12),这可能稀释pazopanib的生存受益。患者pazopanib手臂更有可能体验到至少一个获得治疗的不良事件(AE)(99%比89%)和至少一个严重AE (SAE)(41%比24%)与服用安慰剂患者相比,手臂(13]。最常报道治疗AEs pazopanib组包括疲劳、腹泻、恶心、降低体重、高血压、和食欲下降。

本研究的主要目的是评估pazopanib的成本效益和最好的支持性护理(BSC)从英国医疗体系的角度在ast患者使用时前收到蒽环类化疗。

2。方法

2.1。模型描述

多态模型被用来估计预期PFS,操作系统,终身治疗ast,成本和质量调整寿命(qaly)患者接受了之前治疗与化疗和假定接收pazopanib,安慰剂或化疗。Microsoft Excel中所开发的模型(美国微软公司,微软,佤邦)。

符合建模方法中使用大量的其他评估先进的肿瘤治疗的适应症14- - - - - -16),病人的模型被认为是在一个三个互斥的健康状态在任何给定的时间:活着没有进展(PFS),活着与疾病进展(postprogression生存(PPS)),或死亡。模型旨在允许两种方法估计患者的比例在每个健康状态。对于“partitioned-survival分析”方法,生存分布PFS和操作系统进入模型,和在PPS状态的患者的比例计算的操作系统和PFS的区别。另外,“马尔可夫断代分析”的方法,生存分布PFS和PPS进入模型,以及估计PFS事件死亡的比例。过渡概率被源于这些输入和结合来计算系统的生存分布。这两种方法,预期为每个策略计算成本和qaly预期PFS和PPS和相应的产品成本和效用值估计和postprogression生存时间,调整为“一次性”成本和衰减与治疗相关的生活质量AEs、发展和死亡。

预期寿命结果和成本评估在10年时间内,近似ast(即患者一生的投影。,几乎所有的患者将死后十年)。该模型周期(即。,the minimum duration of time a patient might remain in any disease state) was one week. Effectiveness measures were calculated on a discounted and undiscounted basis; costs were calculated on a discounted basis only. A 3.5% annual discount rate was employed beginning at the end of the first year of the model [17]。英国医疗体系视角采用。

主要分析关注pazopanib与二元同步通信的直接比较。在这个分析中,数据在PFS和操作系统从调色板使用安慰剂的患者没有任何调整的操作系统的微分收到PTACT两组。PTACT利用率(因此成本)是假定不同团体之间观察到调色板。对于这一分析,partitioned-survival分析建模方法(即操作系统,该模型作为输入的分布而不是PPS的分布)。

在二次分析中,pazopanib与trabectedin(1.5毫克/米2)、异环磷酰胺(3 g / m2)和吉西他滨+多西他赛(900毫克/米2100毫克/ m2)。这些疗法是最相关的化疗比较器根据治疗模式在英国报道SABINE研究与临床专家和咨询。在这个分析中,一个马尔可夫方法,假定PPS和PTACT利用率和成本将为化疗和pazopanib是相同的。因为PPS是假定为相同的pazopanib和化疗,治疗策略之间的区别意味着操作系统被认为是等于PFS的差异(即。,在PFS pazopanib被认为直接翻译在OS)同等幅度的好处。使用这种方法,因为没有足够的对照试验的数据进行可靠的调整间接治疗比较PFS和操作系统(18]。因此,这些比较是基于天真或未经调整的间接比较。因为操作系统上的数据更可能影响患者群体的差异,试验设计比PFS的数据,人们认为比较会更可靠如果仅根据PFS而不是PFS和操作系统。也没有理由相信PPS将接受pazopanib不同患者对化疗。

2.2。模型的估计

模型输入的摘要可以在表中找到1。PFS、OS和PPS估计pazopanib和安慰剂的拟合参数生存功能患者的立场面板使用加速失效时间数据回归(图1)[19]。Investigator-assessed PFS使用(包括临床进展),因为它被认为是最有可能反映了PFS在临床实践中。操作系统是基于intent-to-treat分析。独立的生存分布pazopanib和安慰剂估计。指数分布、威布尔和log-logistic模型被认为是。目视检查和比较的基础上限制意味着(即。,一个rea under the curve) for the empirical versus fitted distributions, the Weibull distribution provided the best fit for all distributions and was used in base-case analyses. Because the OS distribution for pazopanib derived from the PFS and PPS distributions in the Markov cohort analysis approach did not match the tail end of the empirical OS distribution well, the parameters of the PPS Weibull distribution were adjusted by calibrating the parameters of the distribution to minimize the differences between the model projections of expected OS and those obtained from the Weibull distribution fit to OS directly.

表1
生存分布输入。
(一)
(一)
(b)
(b)
图1
威布尔和kaplan meier生存分布无进展存活期(a) (b) pazopanib和安慰剂的患者的总体生存调色板审判。

PFS的比较器被申请估计估计PFS pazopanib分布估计这些疗法与小时的pazopanib使用公式

小时每个比较器的PFS与pazopanib估计使用的数据发表的研究感兴趣的比较器,确定了基于文献的系统回顾(表2)。小时的计算是通过比较PFS的发表kaplan meier曲线(或时间进展如果PFS是不可用)的比较器(s)的兴趣研究kaplan meier PFS曲线pazopanib从调色板20.]。

表2
研究中使用的无进展生存的间接治疗比较。

在调色板,EuroQol 5-dimension (EQ-5D)健康问卷评估只在基线在4周,而欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)也被评估在8 - 12周(12,13]。因此,使用数据映射算法开发EQ-5D和QLQ-C30基线和4周预测EQ-5D效用值8和12周时考虑到反应EORTC QLQ-C30在稍后评估(21]。观察到的和效用值被映射的总和来计算平均效用值为每组和postprogression评估。因为同时从发展到postprogression效用评估两组面板只有大约一个星期,平均效用的差异与preprogression从调色板后仅反映效用值后下降过程,不能反映效用下降,预计将在整个postprogression时期(22- - - - - -25]。pazopanib因此,postprogression效用值和安慰剂治疗类属特异性的结合估计得到的平均衰减在效用postprogression调色板(反映周期进展后)和估计的效用在疾病的晚期阶段。后者是基于估计疾病进展的实用价值从一个小插曲研究挤压操作工和他的同事们(指(标准误差),0.263 (0.0231))(26]。pazopanib比较的化疗,qaly调整治疗的发生率差异AEs使用AEs的发病率数据从调色板和化疗的研究上面提到的AEs以及负效用值获得出版小品文研究[26- - - - - -28]。效用值报告在表中使用的模型3。

表3
在模型中使用效用值。

模型中,病人接受pazopanib假定招致的成本每28天周期28天的pazopanib供应如果他们仍然活着,无进展。任何药物提供但不采取被认为被丢弃。药物利用调整剂量调整,早期中止,中断。假设pazopanib将提供给英国国民健康服务(NHS) 12.5%的折扣价格列表符合出版NHS病人访问计划(PAS)协议和葛兰素史克公司29日]。trabectedin药物的成本计算假设的购置成本trabectedin NHS将被限制在五个周期的治疗,符合trabectedin制造商之间的不一致(PharmaMar, Colmenar桥,西班牙)和英国国民健康保险制度(30.]。然而,五个周期后管理成本包括成本估计。

预期的成本为每个治疗组的计算是通过结合kaplan meier PTACT样本估计的平均值PTACT收到并处理与具体的行数分布的估计PTACTs与相应的面板每课程成本的估计每个PTACT(详情见下表7)[31日]。PTACT的平均持续时间是假定为4个月,这是一个的平均值PFS pazopanib组和安慰剂组的调色板(2.5和6个月,职责)。这个值是类似于平均间隔时间对病人行PTACT多个PTACT在调色板(4.5个月)。剂量为PTACTs是基于已发表的研究和处方信息。

药物治疗得到了单位成本从第63届英国国家规定(细节表列出药物和管理成本4)[32]。与异环磷酰胺治疗的患者被认为与mesna防止urotoxicity接受相应治疗。患者接受吉西他滨+多烯紫杉醇被认为与lenograstim接受治疗,以防止粒细胞减少性并发症;那些前盆腔照射被认为接受吉西他滨+多烯紫杉醇剂量减少25% (33]。管理成本包括成本的分配pazopanib基于医院药剂师的每小时成本(据个人社会服务研究中心)(34),假定每个分配需要15分钟。设备成本管理trabectedin和异环磷酰胺是基于加权平均门诊和天2010/2011 NHS HRG SB14Z参考成本,“交付复杂化疗(包括长期infusional治疗第一次出席)”(35]。

表4
成本估算模型中使用。

治疗AEs的成本计算乘法估计的AEs的发病率估计治疗成本的每个事件(表8)。只有3 - 5年级的AEs pazopanib和安慰剂之间发生率的差异是≥2%或被认为是由临床专家是特殊利益的考虑。估计pazopanib和安慰剂的AEs的发病率从调色板中审判。化疗的AEs的发病率估计是基于文献报道值。在缺乏报道价值,AE发病率是假定等于调色板的AE中安慰剂对照组的患者发病率审判。AEs都认为需要一个额外的顾问,成本是基于800年NHS HRG参考成本“临床肿瘤学,顾问:跟进出席Non-Admitted面对面”(35]。病人需要住院治疗的比例为每一个AE估计分别为pazopanib和安慰剂和基于事件的比例严重的调色板在每个部门。缺乏类似的数据trabectedin、异环磷酰胺和吉西他滨+多烯紫杉醇,事件导致住院的比例这些疗法被认为是pazopanib相同。为AEs住院的费用是基于2010/11 NHS参考nonelective住院病人费用这些事件(长期停留和短暂停留)(35)(表9)。

其他STS-related直接医疗费用估计基于成本的回顾性研究的管理转移STS贾德森和他的同事在英国(36]。

2.3。敏感性分析

确定性和概率进行敏感度分析来探索的影响变化的假设关于关键模型参数值对模型结果和成本效益可接受性曲线生成(37,38]。

3所示。结果

3.1。直接比较

的基本情况分析(表5),pazopanib估计qaly 0.128和成本增加£与安慰剂比较,7976年。增量成本效益比(冷藏工人)pazopanib与安慰剂的估计£62162每QALY上涨。

表5
基本情况的结果直接比较的成本效益pazopanib和安慰剂。

确定的灵敏度分析的结果呈现在图2。在这个分析中,最具影响力的变量在安慰剂组(范围:指的是操作系统£37958 -£508342)和平均OS pazopanib组(范围:£39671 -£124095)。对于大多数参数,冷藏工人改变< 30%±50%参数值的变化。


图2
龙卷风图表显示的结果确定的灵敏度分析成本效益的直接比较pazopanib和安慰剂。参数被0.5或1.5,显示在不同的图。AE:不良事件;置信区间:置信区间;操作系统:总体存活率;PFS:无进展生存;pp: postprogression生存;PTACT:后处理抗癌治疗。

概率敏感性分析和可接受性曲线pazopanib和安慰剂的比较提出了数字3(一个)和3 (b),分别。高浓度的模拟有成本效益的东北象限平面。给定的阈值£30000每QALY上涨,估计有2.2%的概率pazopanib优先(即。,被认为是有效的)和安慰剂。

(一)
(一)
(b)
(b)
图3
(一)概率敏感性分析的比较成本效益pazopanib和安慰剂。(b)可接受性曲线的比较成本效益pazopanib和安慰剂。qaly:质量调整寿命。
3.2。间接的比较

结果比较pazopanib与异环磷酰胺,trabectedin,吉西他滨+多烯紫杉醇在表中做了总结6。Pazopanib估计获得0.040,0.029,和0.001 qaly与异环磷酰胺,trabectedin,分别和吉西他滨+多烯紫杉醇。Pazopanib比异环磷酰胺(成本更低£3957存款),trabectedin (£6729年储蓄),吉西他滨+多西他赛(£2692储蓄)。这些结果表明pazopanib主导(即。,lower costs and greater QALYs) compared with each comparator. In probabilistic sensitivity analyses, there was an estimated 100% probability that pazopanib is cost-effective versus ifosfamide or trabectedin and 98% probability versus gemcitabine plus docetaxel.

表6
基本情况结果成对间接比较与pazopanib (PPS-based分析)。
表7
成本的计算后处理抗癌治疗。
表8
概率的随机效应估计3 - 5年级每个比较器基于AEs Freeman-Tukey转换(%)一个。
表9
不良事件的成本。

4所示。讨论

这项研究是一个成本效益评价pazopanib治疗ast患者化疗前收到从英国医疗体系的角度。的主要集中在比较分析pazopanib和安慰剂。基于成本效益标准使用的国家健康和保健研究所(NICE),我们的分析结果表明pazopanib不是成本效益与安慰剂比较或修读这些患者从英国医疗体系的角度来看(39]。然而,pazopanib可能具有成本效益和trabectedin相比,异环磷酰胺、吉西他滨与多烯紫杉醇结合使用。

有一个缺乏信息关于其他系统性药物治疗的成本效益在英国ast。索伊尼和他的同事们(40)在芬兰trabectedin与晚期治疗的成本效益评估和报告警察从42633€€47735 / QALY根据效用值中使用的模型。好的评价trabectedin与终末期治疗基于相同的模型报道一个冷藏工人£56985 / QALY [41]。然而,这个模型的批评42)表明,增量意味着trabectedin生存益处的21.1个月和7.2个月的晚期治疗在临床上难以置信和可能被高估了。

在面板的研究中,有一个3个月获得在PFS pazopanib与二元同步通信(12]。然而,这种不平衡在两者之间使用PTACT治疗武器可能影响PFS的翻译有利于操作系统。94%的患者off-protocol数据截止日期,在安慰剂组62%的患者和45%的患者pazopanib组额外的化疗,和安慰剂组14%的患者和10% pazopanib组收到了靶向治疗。鉴于数据可以从限制调色板审判,这是不可行的PTACT使用可靠的调整差异。因此,我们使用OS数据作为观察和每组包括PTACT的估算成本。虽然这种方法是内部一致估计的有效性和成本,它可能不是可概括的其他设置,与安慰剂治疗紧随其后PTACT不是一个广泛使用的治疗策略。

虽然调色板试验提供了相对强劲的信息效用值在PFS pazopanib患者和二元同步通信,有相对较少的信息效用值后疾病进展。数据从调色板中试验研究结合数据从一个小插曲PPS估计效用值状态(13,23]。模型假定的衰减相对敏感公用事业发展。虽然从片段研究工具已经使用在许多肿瘤治疗的成本效益分析之前,从这些研究获得的值的有效性从来没有正式评估。

仍值得商榷安慰剂是一个适当的治疗策略,因为大多数病人在调色板继续接收其他积极治疗。因此,我们进行了二次分析pazopanib相比,我们与其他广泛使用的化疗。在这一分析,pazopanib估计(即占统治地位。,provides greater QALYs at a lower cost) compared with trabectedin, ifosfamide, and gemcitabine plus docetaxel. However, the estimated differences in PFS and OS between pazopanib and these treatments were small and based on an unadjusted or naive indirect treatment comparison. Given the small differences and inherent uncertainty associated with these comparisons, no firm conclusion can be drawn with respect to the relative cost-effectiveness of pazopanib versus these treatments.

可能还有其他重要的因素除了报销应该考虑成本效益,决定pazopanib迹象。特别是,STS是一件,不治之症短寿命和现有的治疗是不够的。Pazopanib代表一个新颖的治疗类治疗这种情况。作为口服治疗,pazopanib可能是一个选择的病人希望在家接受治疗。

5。结论

从英国医疗体系的角度来看,考虑的门槛£30000 / QALY pazopanib不合理与平衡计分卡(基本情况);然而,pazopanib可能具有成本效益和trabectedin相比,异环磷酰胺、吉西他滨与多烯紫杉醇结合使用。

附录

模型输入和参数

见表7,8,9。

利益冲突

约旦Amdahl和托马斯·e·Delea PAI的员工,获得研究经费和咨询费从葛兰素史克(GSK)与本研究有关的活动,并得到了支持旅游会议呈现研究结果。莉莉刘易斯是纽约的一名员工卫生经济学协会(YHEC)和担任顾问PAI YHEC收到PAI研究经费和咨询费用与本研究有关的活动。PAI和YHEC也收到葛兰素史克的咨询费和研究经费的活动与本研究无关。斯蒂芬妮·c·曼森,罗伯特·伊斯贝尔和何塞·迪亚兹在葛兰素史克公司的员工和自己的股票,他资助的这项研究。Ayman芽是葛兰素史克公司的员工在开展本研究,他还拥有葛兰素史克公司的股票。

确认

资助这个研究提供了政策分析由葛兰素史克公司(GSK)。列出所有作者满足作者的标准而设定的国际医学期刊编辑委员会。作者希望承认内特康纳斯博士,和南希价格,博士,苍老师的通信、石油醚,for medical writing and editorial support (assembling tables and figures, collating author comments, copyediting, fact checking, and referencing) and graphic services, which were funded by GSK.