文摘
背景。对累积化疗交货如何影响贫穷的结果中观察到的年轻人(是的,18-40年)对小儿(< 18年)骨肉瘤患者。在这里,我们回顾检查的差异表现,治疗,包括化疗剂量累积,结果丫和儿科患者。方法。我们回顾了高档的111例骨肉瘤莫菲特癌症中心在1988年和2012年之间。表示因素、治疗和生存比较丫和儿科人群之间。结果。军团是相当于对转移性地位,性别、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学亚型。我们发现丫患者新辅助化疗组织学反应都比别的孩子差测量坏死与55%和35%的儿科和丫患者积极响应()。只有39%的丫病人实现典型的小儿剂量的甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂。这些患者3年EFS 76% (CI 53 - 100%)和47% (CI 26 - 69%;)在接受化疗。结论。年龄仍然是骨肉瘤的预后因素。我们的研究表明,表示不与预后相关的因素,对化疗的反应虽然贫穷和低累积剂量的化疗给丫病人可能导致贫穷的结果。
1。介绍
骨肉瘤是最常见的原发肿瘤患者的骨40岁以下的年。每年大约有1000新发病例诊断,其中400在儿科患者诊断的18岁以下(1]。在1970年代之前,截肢是主要的治疗方法和有关的5年存活率不到20% (2]。一些里程碑式的研究证明了改进的结果与新辅助化疗和辅助,本地化和长期生存患者现在接近70% (3- - - - - -7]。
最近的进步优化手术保肢手术等方法,使截肢罕见(8- - - - - -10]。此外,大型合作集团国际临床试验已经成功完成,导致改善标准化治疗骨肉瘤(11]。本地化的小儿骨肉瘤,大剂量甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂组成合作小组试验标准化疗的支柱。对于年轻的成人骨肉瘤患者,治疗和疾病生物学如何影响所知甚少的生存;然而,许多研究表明年龄是骨肉瘤的预后因素和其他癌症(4,12- - - - - -16]。
年轻人(丫)患者,在这项研究中定义为18到40岁的患者在诊断,已在临床试验中未被充分代表的许多癌症,包括骨肉瘤(17]。丫患者通常不会在儿科治疗中心在我们的区域。这些患者代表7%的美国新的癌症诊断(18]。除了少数例外,丫患者预后比小儿和老年人人口对于一个给定的组织学(18]。年轻,乳腺癌和结肠癌患者比老年患者有一个贫穷的结果,和成人患者传统儿科诊断急性淋巴细胞白血病等也比儿童同行(更糟19]。这可能是由于表现因素,如后期表示由于病人否认,初级保健医生有一个低怀疑恶性肿瘤的一个年轻的成年人,或者获得医疗不足。治疗等因素参与临床试验差,缺乏一个保健系统关注丫病人的需求,和穷人坚持治疗也可能导致整体恶化的结果(20.- - - - - -24]。众所周知,坚持计划化疗方案影响生存,和修改方案在骨肉瘤与贫穷有关当地recurrence-free生存(25]。最后,也有可能疾病和宿主因素发挥作用,如公差和对治疗的反应和明显的肿瘤生物学和主机。单一机构的一项研究发现,丫横纹肌肉瘤患者有更高的阶段在诊断和风险更高组织学导致整体较差的结果(26]。
在这里,我们回顾丫患者相比(诊断18-40岁)与儿科患者(18岁以下)的演讲中,治疗,和结果,以确定哪些因素与贫穷相关结果中观察到丫人口。我们提供新颖的分析总化疗的影响在丫患者累积剂量在风平浪静的生存而言,整体存活率,复发的模式。
2。患者和方法
2.1。病人
进行回顾性研究的骨肉瘤患者莫菲特癌症中心在1988年和2012年之间。正式的机构审查委员会批准后,111图表被访问。入选标准包括高档骨肉瘤的病理诊断。研究进一步证实了诊断病理学家(百万桶)。排除标准包括肿瘤涉及下巴和头骨和展示我们的机构治疗后复发。收集的数据包括诊断年龄、性别、位置的主要疾病,肿瘤大小、组织学亚型,转移性疾病的诊断,病理骨折,手术方法,假体位置,优势地位,percent-tumor-necrosis切除,化疗,强度与放射疗法治疗,复发的时间和位置,疾病复发,随访时间,和生存。
2.2。化疗
我们进一步研究了交付给所有病人的化疗和收集的数据在特定的药物,剂量和累积剂量单位/ m2交付给你的病人。儿科患者接受化疗在5个不同的机构;因此,详细记录是不完整的,而不是分析系统性治疗。对儿科患者有完整记录在我们的机构,我们发现94%的18例(17)已完成计划治疗根据协议。通过个人通信,我们确认所有机构治疗骨肉瘤患者或按合作小组研究而不是一个个性化或机构的协议,和患者认为收到完整的治疗在先前的研究已经完成。为我们的患者在诊断的时候,有3可用协议(POG9351 / CCG7921、P9754 AOST0331),合并累积剂量的120 - 144 g / m2甲氨蝶呤,至少450毫克/米2阿霉素和480毫克/米2顺铂,一些患者接受异环磷酰胺,异环磷酰胺和依托泊苷和/或L-MTP-PE POG9351 / CCG7921,甚至长效干扰素alfa-2b AOST0331。丫的病人被归类为实现映射方案整体(图+),患者一定不能错过了超过2剂量的甲氨蝶呤,1剂量的阿霉素或1剂量顺铂。其他被认为是−地图。丫复发患者(局部复发或识别疾病在不同的网站,不是现在在诊断时)或在治疗进展(放大原发肿瘤或新的肿瘤(s)在诊断时),我们也在二线疗法使用收集的数据和postrelapse生存。
我们分析百分比坏死作为分类变量基于Huvos分级系统(27]。新辅助化疗后坏死的比例超过90%被认为是“好”,被认为是“可怜的不到90%。“病人不接受新辅助化疗或化疗记录遗失了从分析中删除。
2.3。统计分析
描述性统计病人的特点是计算两个组别和测试的确切概率法离散变量和Wilcoxon等级测试和连续变量。剂量的化疗给丫队列比较典型小儿剂量为每一个代理(11或12剂量甲氨蝶呤、6剂量阿霉素,和4剂量顺铂)。患者的比例实现小儿剂量(地图+)为每个代理估计基于二项分布,和相应的方差计算是基于正常的近似。生存是计算时间的组织活检诊断,直到死亡。Postrelapse生存之日起计算,递归直到死亡。kaplan meier的产品限制方法和生存率较被用来估计生存概率和比较不同组患者生存,分别。分析使用统计软件进行了Minitab 16 (Minitab Inc .)、州立大学、PA)和SAS 9.3 (SAS研究所Inc .卡里,NC)。
3所示。结果
111高档骨肉瘤患者47例儿童(儿童群体,< 18年诊断)和64例年轻的成年人(丫队列,在诊断18-40年)。我们排除了7头骨和下颚骨肉瘤患者(3儿科和4丫),这些患者特别排除在齿轮协议和可能有不同的临床过程28- - - - - -31日]。我们也排除了21个病人第一次提交给莫菲特(6儿科和15丫)复发性疾病。83例患者进行分析包括45丫患者和38儿科患者(图1)。的儿科组的中位随访时间为3.2年和2.4年丫队列()。
的相对数量转移患者两组之间没有显著差异。五个病人(13%)在儿科人群和9例(20%),丫队列转移性疾病诊断()。这些患者在治疗和结果分析,排除离开33儿科患者和36丫的病人。表1总结了每个队列的呈现特点。年龄中位数在诊断小儿和丫军团15(差14 - 16)和23(差19-26),分别为()。没有统计上的显著差异两个群体之间的性别(男性优势),肿瘤大小、病理骨折的存在。我们观察到更多的丫疾病患者在其他网站比长骨头,如骨盆()、手()、锁骨(),肋骨(),和脊柱();然而这是不显著()。总的来说,组织学亚型没有明显不同的两组之间;然而,值得注意的是,巨大的骨肉瘤细胞只在丫队列(有)和的扩张骨肉瘤只在儿科人群()(表1)。
方面的治疗,100%的儿科患者和94%的丫病人接受手术,所有患者接受化疗,而12%和14%的患者在儿童和丫队列,分别还收到了放射治疗(表2)。2你没有接受手术的患者被认为是贫穷的手术候选人由于肿瘤位置或对化疗进展。一个病人在每个群有积极的利润主要手术切除:儿科病人接受辅助治疗reexcision和丫病人手术后的一段复杂的伤口愈合不佳,随后开始辅助化疗和发展在治疗转移性疾病。儿科队列中的所有4名患者接受放疗是治疗疾病的复发。丫队列,两个病人接受辐射作为主要治疗的一部分,和三个受到辐射后复发。
我们进一步的化疗方案特点丫队列接收和发现这群与多种化疗药物治疗与累积剂量的变化(图2)。我们发现只有39%的丫队列完成标准的儿科映射方案整体(图+)。智能体的实现小儿剂量率分别为58% (95% CI 45 - 87), 53% (95% CI 36 - 77)和50% (95% CI 34 - 73)对甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂,分别(图2(一个))。14丫地图+患者中,只有35%的人有良好的组织学反应化疗儿科人群比例为55% ()。
(一)
(b)
总体生存患者局部疾病诊断的概率为88%(95%可信区间77 - 99)的儿科组和61%(95%可信区间41 - 81)为丫队列(图5年3(一个);)。3年风平浪静生存(EFS) 60% (95% CI 44 - 77)和58%(95%可信区间41 - 75)在儿科和丫群,分别为(图3 (b);)。丫群体分层时基于儿童方案的化疗是否实现,地图的倾向于穷三年EFS−子群(图3 (c);)。丫患者实现地图的典型小儿剂量方案(地图+)3年EFS为76% (95% CI 53 - 100),而你没有实现典型的儿科患者剂量(地图−)有三年EFS 47%(95%可信区间26 - 69)。四个病人没有完成儿科映射方案在治疗进展,促使化疗方案的变化,分析重复没有这些病人。这些病人消除时,地图+丫病人往往有更好的3年EFS;然而,这种趋势图中观察到3 (c)不再是现在(图3 (d);)。
(一)
(b)
(c)
(d)
丫队列的36例局部疾病诊断,13(36%)复发后3年内的诊断,而且只有3患者完成了儿科映射方案(表3)。13丫复发患者,postrelapse生存中值为1.5年(IQR 1.2 - -2.2年)。12个病人记录可在治疗后复发:75%的患者有手术,25%有放射治疗,100%接受化疗。使用的化疗药物包括异环磷酰胺(,58%)、阿霉素(,42%)、顺铂(,42%)、依托泊苷(42%)和甲氨蝶呤(8%),以及其他代理(,50%)。此外,25%(3/12)的患者参加临床试验后复发。肺转移是最常见的远处复发整体和被发现在10的13个病人(77%)。局部复发是常见的复发(,在肺(54%),其次是复发,38%)和脊柱(,8%)。两个病人多病灶的第一次复发。随后复发包括肺癌、局部复发、大脑、心脏、肋骨、胸壁和髋臼。
4所示。讨论
骨肉瘤患者化学治疗密集,最大化的结果,我们发现,当儿童累积剂量是实现在我们的机构,丫的结果类似于我们的儿童群体。不幸的是,我们发现,在过去的15年里,61%的丫群收到少比传统给小儿骨肉瘤患者的化疗。尽管这项研究没有动力检测显著差异,丫病人化疗往往不如少三年EFS相比儿科患者。相比之下,患者在丫队列与密集的儿科化疗治疗我们的机构倾向于结果类似于儿科队列EFS。这意味着化疗强度可能导致不同的结果在儿科和丫的病人。最近的一项荟萃分析的几个合作团体,不包括齿轮,发现儿童粘膜炎和血小板减少的发生率高于丫患者(32]。儿科患者也更有可能拥有更大的肿瘤坏死,更好的新辅助化疗后组织学反应,提高总生存期(32]。这可能表明,小儿患者有效地更强烈化疗,虽然分析无法确定是否由于医生接受毒性,更大的剂量,或改变药物的影响两个种群之间的等效剂量。虽然我们的研究结果是一致的与他人表明丫骨肉瘤患者的经验更糟糕的EFS和整体生存,我们相信,这项研究提供了额外的细节关于累积潜在作用的化疗剂量丫人口和交付和结果表明,应努力把丫病人尽可能类似于儿科患者。
我们没有发现明显的表示差异军团的已知的临床预后转移状态等特性。少的主要位置,我们观察到肿瘤的生长的骨头青春期丫患者盆腔肿瘤。尽管这一发现不显著、骨盆和nonextremity肿瘤带来更糟糕的预后和可能是导致贫穷的结果我们的丫患者(33]。我们还发现巨细胞、extraskeletal和骨膜骨肉瘤病人只在丫。有在的扩张骨肉瘤是专门在儿科人群中,chondroblastic骨肉瘤丫群体相对更加丰富。
在最近的儿童肿瘤协会(齿轮)对骨肉瘤化疗患者登记在一个协议统一调查呈现因素和生存之间的关系,提出肿瘤部位和转移状态等因素似乎并没有导致劣质的结果中观察到的骨肉瘤丫人口,作为我们的研究发现14]。组织学反应新辅助化疗儿科和丫患者之间没有明显不同;然而,丫患者不良反应更有可能比儿科病人效果较差患者可怜的组织学反应。特定的化疗交付的累积剂量并没有报道或收集研究。他们得出的结论是,化疗肿瘤生物学和代谢的差异可能是导致结果儿科和丫患者之间的差异。
我们也多次观测与假设一致的是,丫的生物学骨肉瘤是不同于儿童骨肉瘤,潜在的解释观察到的结果的差异。我们表明,丫患者贫困总体存活率与儿科患者相比,在骨肉瘤与其他研究是一致的。有趣的是,3年EFS曲线是几乎相同的两组间,或许表明儿科患者有一个更好的比丫postrelapse生存患者。这可能表明,丫骨肉瘤是一种更为积极的二线治疗疾病或有更强的抵抗力。此外,我们的数据可能表明,丫骨肉瘤较贫穷的组织学反应新辅助治疗,这是一个已知的预后标记为骨肉瘤的结果。患者的比例实现Huvos III / IV级坏死(90 - 100%的坏死病理)从研究不同研究一般在45 - 60%的范围内。在我们的研究中,我们发现只有35%不到10%可行的细胞丫标本的新辅助化疗后,55%的小儿标本。尽管这一趋势并不显著,但它可能对骨肉瘤更具有化疗耐药性的所有建议,应该在其他的研究调查。最后,更多是的患者主要治疗进展,这也可能表明抗疾病生物学、少有效的肿瘤化疗交付二级代理的药物处理,或少剂量的化疗。
所有患者复发性疾病接受化疗,从而排除我们从比较这个子集的一个子集,没有接受化疗的复发。然而,我们所做的决定,丫的患者复发,postrelapse生存(PRS)中位数是1.5年。在最近的一份报告中,使用化疗了趋势改善postrelapse风平浪静而不是患者的总体生存没有达到第二个完全缓解;然而,化疗也伴随着更大整体的结果(34]。其他研究已经证明了改进生存使用化疗肿瘤不完全可切除的35- - - - - -37]。试验明确端点基于良好的历史数据或更难执行随机前瞻性试验需要进一步描述之间的关系化疗和改善复发后生存。
正如在这项研究中,缺乏共识丫化疗协议导致各种方案被使用在一个单一的中心由多个肿瘤学家,可能反映出国家的实践。齿轮的经验发现,12%的病人在丫范围,一个代表名额不足根据发病率数据(14]。当然最好的方法学习这个病人的人口将会通过积极参与临床试验。虽然缺乏财团的力量数据检测的差异,我们的研究提供了详细的化疗交付数据每隔一个时间段,跨越多个医疗和儿科肿瘤学家照顾丫骨肉瘤患者。考虑到缺乏丫攻读临床试验的患者,这可能为未来的研究作为一个基线。因为我们的地图+丫组存活率提高的趋势,继续招收丫应该鼓励病人在临床试验时可能的。成人中心无力作为齿轮中心参加临床试验有限可用性对丫病人在我们的区域。正在共同努力,解决这些组织障碍丫病人登记表(38]。
本研究的局限性源于治疗一种罕见的疾病的本质及其回顾性本质。小样本容量有限的力量这一研究中,列举了临床的使用协议在患者和儿童群体的不完整记录可能限制我们的研究结果的普遍性。尽管如此,这项工作是一致的与其他研究证明贫穷的结果为骨肉瘤患者年龄超过18岁。我们发现大多数因素,包括与强有力的预后影响因素,没有明显的儿童和丫军团之间可能不会导致我们观察到的差异的结果。虽然这项研究并没有权力来检测意义,我们的数据趋势丫患者可能有更多具有化疗耐药性的所有可能表明疾病,治疗上建议的进展和更少的情况下,新辅助治疗后的组织学反应。我们还观察到一个明显的丫病人一般不实现累积剂量化疗用于治疗儿科患者,这可能会导致人口的贫困的结果。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者感谢拉莎汉密尔顿(莫菲特癌症中心)和萨拉·普拉塔普博士(英国牛津)编辑援助。本研究支持的慷慨Gonzmart家庭基金会和韦斯AmandaLee基金会和里德博士收到儿童癌症基金会的支持(http://www.fastercure.org/)。