文摘

背景。软组织肉瘤(STS)是一个异质群体的疾病和缺乏有效的治疗方法在大多数情况下。之前的数据显示,连续infusional异环磷酰胺治疗可能改善细胞毒性和耐受性相比标准时间表。方法。我们回顾性报告35例影响STS的结果治疗14天infusional异环磷酰胺治疗方案(1000毫克/米²/天)在我们的机构。毒性的预测因素也被探索。结果。平均年龄是53年。有16个男性和19岁女性。肉瘤组织学分类的脂肪肉瘤(DDLPS): 22(62.8%),滑膜肉瘤:7(20%)、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤:3(8.5%),和其他人:3 (8.5%)。总体而言,7例(20%)实现部分响应(PR)和10位病人(29%)达到稳定的疾病(SD)。DDLPS显示特殊敏感性:5例(22.7%)有公关,7例(31.8%)有SD,疾病控制率为54.5%。中位无进展生存和总生存期分别为4.2和11.2个月,分别。最常见的毒性是疲劳、恶心和呕吐(所有成绩:85.7%、83%、和54.3%,职责)。无论是hypoalbuminaemia还是发现了性别预测毒性,尽管脑病主要受影响的女性。结论。异环磷酰胺管理作为一个14天连续输液是一种安全方案在STS DDLPS引人注目的活动。

1。介绍

软组织肉瘤(STS)是一组罕见的间充质来源的肿瘤一样。他们包括超过50种不同恶性肿瘤有不同的分子特性,临床行为和预后。对系统性治疗最活跃代理实现响应率约为20 - 30%或更少依赖于系列(1,2)和患者的中位总生存期(OS)转移性疾病只有大约1年(3]。这样令人失望的数据,实施新的积极的治疗策略是必不可少的。

一个特定亚型的STS,肉瘤脂肪肉瘤(DDLPS),对化疗反应特别差,没有可靠的有效的治疗到目前为止被发现(4]。这些肿瘤通常发生在腹膜后腔。主要手术切除,技术上可能,是最主要的治疗方法,通常涉及广泛的专业单位,外科手术与全体multivisceral切除术(5]。进一步发展疾病复发的手术切除后可以进行考虑疾病的程度和时间以来主要的手术,但是直到最近在用复发,治疗方案操作,或转移性疾病有是有限的6]。经验与阿霉素等标准肉瘤化疗方案一直令人失望,虽然活动报道trabectedin [7]。这种固有耐药性使得先进DDLPS患者的预后很差。

可以使用异环磷酰胺治疗STS要么作为一个给代理商(8]或结合阿霉素(9]。最常用的方法是每天三分剂量和剂量范围从2到4 g / m²/天作为一个住院病人超过4小时。有证据表明,一个更长期输液可能改进的细胞毒性和耐受性虽然糟糕移行细胞毒性比三天输液(10]。有很好的稳定性数据使用异环磷酰胺在一次性输液泵,用于门诊,最长的稳定性数据是在为期九天的时间内11- - - - - -13]。此外,连续infusional异环磷酰胺是门诊的病人是一个有吸引力的选择,减少医疗资源的影响。

自2008年以来,我们一直在使用连续infusional异环磷酰胺患者STS操作,特别是DDLPS [13- - - - - -15皇家马斯登医院),(英国)。

本研究评估的毒性和疗效infusional异环磷酰胺在STS患者在2008年9月至2012年12月。

2。方法

2.1。人口

从所有STS患者临床数据处理infusional异环磷酰胺在第一或第二线设置在皇家马斯登医院从2008年9月到2012年12月进行回顾性收集。使用前瞻性维护肉瘤病例单位数据库和制度伦理审批。

病理组织切片证实都瘫痪,或转移性进展。肿瘤确诊根据世界卫生组织的软组织和骨骼的肿瘤分类16]。DDLPS的诊断是一个多形性组件被发现相邻细胞分化脂肪肉瘤或腹腔未分化的多形性肉瘤表达细胞周期蛋白依赖性激酶4(到)和p16在免疫组织化学和鼠标两分钟2 (MDM2)基因扩增使用鱼。所有的病人都要求有足够的肾功能由24小时肌酐清除率或者EDTA, PS < 2,白蛋白> 30 g / L。患者接受这个infusional计划因为组织学,有一些初步的证据显示活动在脂肪肉瘤和滑膜肉瘤。

2.2。治疗

连续infusional异环磷酰胺是连续服用超过14天的周期28天。计划每个病人最大循环数为6。在门诊治疗管理的剂量1000毫克/米²每天利用一个巴克斯特LV1.5回廊泵,255毫升的体积。每个泵设计注入超过7天,包含7000毫克/米²异环磷酰胺。Mesna也给改善移行细胞毒性。mesna等于总剂量异环磷酰胺,要么完全添加到泵或,根据体积约束,辅以口服片剂(四舍五入为最接近的可衡量的平板电脑)。口服剂量的mesna是基于的假设2:1口服静脉比。患者参加了医院在8天毒性评估和泵改变。每个病人尿液试纸条,建议测试和血液pH值与每个空白。口服碳酸氢钠500毫克时用来alkalinise尿尿试纸显示pH值< 6.5和额外剂量的mesna 1000毫克/米²是如果尿中出现的血。病人被建议每天喝至少1.5升的液体,以确保一个适当的利尿。同时,硫胺素每日三次,每次100毫克(tds)规定,试图防止脑病和胃复安10毫克tds被建议作为所需的恶心。剂量减少20%异环磷酰胺和mesna应用如果病人经历3 - 4级毒性或持续2级毒性。

2.3。毒性和药效评价

毒性是记录和评分根据常见术语标准不良事件(CTCAE) 4.0版本17]。

计算机断层扫描(CT)扫描的胸,腹部和骨盆进行基线和随后每2周期治疗后。反应评估是评估根据RECIST标准v 1.1 [18)由一个名叫肉瘤单位放射科医师。队列的患者受到DDLPS,目标病变被关注肉瘤密集组件选择在这些领域的知识表现最积极和化疗的目标。疾病控制被定义为局部反应(PR)率和稳定的疾病(SD)率。

无进展生存(PFS)定义日期开始治疗的客观进步的疾病(PD)或死于疾病。任何无进展生存患者审查最后跟踪。操作系统定义的日期开始治疗到目前为止死于任何原因和幸存的患者审查最后跟踪。用来计算操作系统和PFS kaplan - meier方法和逆kaplan meier方法被用来计算平均跟踪。SPSS 21.0版是用来总结任何描述性统计,来确定操作系统和PFS。

3所示。结果

3.1。病人的特点

共有35个患者接受至少一个连续的循环infusional异环磷酰胺2008年9月至2012年12月。患者的平均年龄53岁(范围27 - 76年)和有一个轻微的优势的女性(54.3%)。主要组织学亚型是DDLPS(62.8%),其次是滑膜肉瘤(20%)。三分之二的患者chemonaive四分之一收到priorifosfamide-containing方案。更详细的统计数据和基线特征列于表1。

3.2。毒性

治疗周期管理的总人数是35岁,中位数的2周期给每个病人(范围1 - 9)。26例(74%)不得不停止治疗早期,而9例(26%)达到6周期。在病人停止治疗早期,毒性是导致11例(42%),而15例(58%)因疾病进展中断治疗。剂量减少必要的8例(22.8%),5例(14.3%)只收到1循环由于毒性:3 - 4年级4例患者出现脑病和1患者胃肠道毒性导致急性肾损伤继发于脱水。

所有患者毒性归因于方案。然而,大多数副作用轻微(1级或2)和大多数毒性报道发生在每天3 - 12所示。最常见的毒性是疲劳(所有成绩,85.7%),恶心(所有成绩,83%)和呕吐(所有成绩,54.3%)。

这个方案最重要的毒性脑病,12例(34.2%)有临床意义上的症状,3 - 4级6例。这导致停药的治疗这些患者的4。有趣的是,除了一个集脑病发生第一次治疗期间。没有数据的合规使用硫胺素患者治疗期间。有一个死于这群患者,由于粒细胞减少性败血症;然而总体myelotoxicity是可以接受的,只有2集3 - 4年级myelosuppression周期报告。移行细胞毒性是一个异环磷酰胺建立毒性,有报道称这是因为长期输液可能会增加这种风险,但没有明显移行细胞毒性,没有记录的弗兰克血尿发作。肾毒性也轻微的只有5例(14.3%)发展中可逆年级1 - 2肾功能损害。总结了毒性数据表2。

患者基线人口统计学、肾功能和蛋白水平分析了潜在的毒性预测,特别是脑病,这可能允许识别的病人来说,可能有助于减少剂量减少风险的发展严重的脑病。在这组基线肾功能、蛋白和性别没有毒性的显著预测因子。3 - 4年级脑病发生更频繁地在雌性(5和1男),但由于样本容量没有统计学意义。

3.3。功效

总的来说,7例(20%)实现公关和10位病人(29%)达到SD, 7例持续超过24周。反应持续时间的中位数是7个月学报》第4 - 14(范围)和疾病控制持续时间的中位数(PR + SD)是8.5个月(范围4-22)。PD患者最好的回应是在14日报道(40%)、9这些患者进展在第一个周期的治疗。在曾收到一封ifosfamide-containing疗法的患者,1 SD和2公关观察。四个病人都不完整的放射反应评估。

DDLPS证明对治疗有特殊的敏感性:公关是5个中的22名患者(22.7%)和7例(31.8%)达到SD, 5人(71.4%)超过24周。总的来说,这个队列的疾病控制利率是54.5%。活动也在滑膜肉瘤组2的7患者进一步实现公关(28.6%)和病人SD为20周。在其他亚型,1的黏液样脂肪肉瘤患者3演示了SD和进一步疾病稳定被认为与多形性肉瘤1例。

在生存方面,中位数PFS是4.2个月(95%置信区间:2.0—-6.3)和PFS速度1年19.2%的平均跟踪(图6.7个月1)。操作系统中值为11.2个月(95%置信区间:5.7—-16.7)和1年OS率为39.6%的平均跟踪(图11.8个月2)。DDLPS队列,PFS中位数为3.7个月(95%置信区间:0.0—-7.8)和操作系统中位数为10.5个月(95%置信区间:3.3—-17.6),平均25.3个月的跟踪。

辐射响应数据中所示3和4。

4所示。讨论

我们的报告表明,异环磷酰胺管理作为一个14天连续输液是一种安全门诊STS的方案。大多数毒性观察是温和的,很容易管理,通常出现在治疗的最初几天,允许早期干预与有效的对症治疗。血尿似乎并未显著毒性与此方案,临床上显著的嗜中性白血球减少症是可以接受的。此外,这种方案也不需要住院住院计划的优势。这直接影响了患者的生活质量,尤其重要,因为这治疗方案通常是在缓和设置。

有一个高于预期的脑病在我们的群,这是一个潜在的关心一个门诊治疗方案。虽然没有统计学意义,我们发现女性性别是脑病发展的预测。一个可能的解释可能是内在的药代动力学的性别的区别。增加CYP3A4表达女性或许可以解释的差异sex-dependent药物间隙(19]。这些差异没有影响异环磷酰胺4-hydroxylation肝微粒体活动在体外。相比之下,异环磷酰胺N-dechloroethylation反应,显著区别男性和女性患者的肝微粒体被发现(20.]。相对更大的生产氯乙醛的女性肝脏可能解释观测到的神经毒性相对升高。不管什么原因,交付周期一个低剂量(例如,750毫克/米²/天)和剂量升级应该考虑如果容忍在女性患者中,治疗脑病的风险增加。有趣的是,这毒性资料不同于之前报道的第二回合et al。12]。在儿科人口,14名患者中只有4轻度恶心,和止吐剂预防只有少数患者的需要。此外,没有观察到神经或肾毒性,这说明了不同的宽容与成人治疗。

我们的方案还显示抗肿瘤活动的证据,尤其是DDLPS,滑膜肉瘤和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤。滑膜肉瘤对异环磷酰胺是特别敏感,甚至在重新[21]。相比之下,DDLPS对常规化疗不敏感,trabectedin虽然出现一些活动(7]。临床实验小说MDM2的抑制剂等药物或到最近评估在这个组织学亚型和令人鼓舞的结果(22,23]。疗效数据表明infusional异环磷酰胺可能是一个治疗方案特别是DDLPS与疾病控制54.5%的速度在开始治疗之前确认PD患者。

总之,我们的数据表明,infusional STS异环磷酰胺是一个可行的时间表。然而,由于回顾性本质和小病人数量的我们的报告,前瞻性验证显然是必需的。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)正计划进行前瞻性随机二期试验,比较infusional异环磷酰胺与病人cabazitaxel DDLPS影响。本研究将有望在不久的将来为我们提供更可靠的信息。

5。结论

在STS Infusional异环磷酰胺治疗是一种安全,肉瘤脂肪肉瘤引人注目的活动。这个方案值得进一步调查。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

胡安Martin-Liberal和萨尔玛Alam同样。

承认

作者承认NIHR RM / ICR生物医学研究中心的支持。