文摘

背景。本研究进行了探讨骨肉瘤的临床特点和治疗结果在儿科患者在过去30年。存活率和长期毒性趋势进行了分析。过程。130岁以下的小儿患者20年主要局部或转移性分析了高档骨肉瘤关于人口,治疗相关的变量,长期毒性和生存数据。结果。治疗的不同时期的比较显示,5年的操作系统从58.6%提高诊断儿童在1979年- 1983年期间78.6%的确诊为2003 - 2008 ()。有趣的是,基本的治疗药物包括顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤保持不变。治疗减少由于患者的急性毒性不频繁在过去时代(7.1%比24.1%患者在1979年- 1983年;)。此外,晚期心脏效果和继发性恶性肿瘤治疗多年后才会显现。结论。我们阐明毒性的治疗骨肉瘤患者的患病率在过去的30年。整体改善生存可能部分归因于提高支持性护理允许管理方案最佳化疗耐受性较高的优势,因此chemotherapy-related毒性较小。

1。介绍

骨肉瘤由5%的小儿恶性肿瘤,是最常见的原发性骨肿瘤在儿童和青少年。它是一个高度侵略性的肿瘤,通常涉及的干骨后端长骨骼和主要通过肺。在1970年代之前,高档骨肉瘤患者的预后差,低于20%的长期存活率(1]。佐剂和新辅助化疗的进步提高了5年无病生存率超过60% (2]。从那时起已经进行了不同的尝试,进一步改善预后。然而,它已经表明,剂量强化和添加新的代理并提高生存(3- - - - - -6]。此外,患者生存经历长时间的康复后长期的化疗治疗和经常禁用手术后。虽然完全没有评估长期毒性,毒性已经成为一个重要的治疗骨肉瘤患者的幸存者(价格7]。生存和长期毒性监测趋势加强目前的治疗方案至关重要。

在年轻患者获得更深刻,骨肉瘤主要是作为一个疾病,影响年轻患者,我们调查这个病人生存的趋势,随后分析长期毒性的发生在过去的30年。

2。材料和方法

2.1。病人

总共130名儿科患者连续治疗1979年和2008年之间在两个不同的中心:内梅亨奈梅亨大学医学中心和格罗宁根大学医学中心。岁以下的所有患者20年新诊断,主要局部,或转移高档骨肉瘤进行评估。完整的临床和病理记录和适当的数据跟踪。所有患者知情同意了。

2.2。治疗

信息从病人的医学图表累积剂量的治疗,治疗反应(反应好的定义为< 10%至关重要的新辅助治疗后细胞),减少化疗(减少化疗计划定义为> 15%),收集和手术方法。总体分为亚纪时期有关协议的重大变化(1979 - 1983、1984 - 2002和2003 - 2008年)。在第一个时期从1979 - 1983年T10-based多重方案组成的6个周期的阿霉素30毫克/ m²每日连续2 - 3天,6个周期的顺铂120毫克/米²由重复6小时输液,8 - 12大剂量甲氨蝶呤周期8 - 12毫克/米²以适当的叶酸救援,和1 - 2使用BCD的周期。从1984年到2002年试验与控制杆6周期的阿霉素治疗的25毫克/米²每天3天结合顺铂100毫克/米²作为一个连续灌注。比较臂的只有四个阿霉素/顺铂课程和另外12大剂量甲氨蝶呤的课程12毫克/米²用适当的叶酸救援。在过去的时代,从2003年到2008年患者治疗6周期doxorubicine 25毫克/米²连续3天,每天四个周期的顺铂120毫克/米²连续注入,和12个周期的大剂量甲氨蝶呤8 - 12 g / m²用适当的叶酸救援。

2.3。生存

总生存期(OS)和无病生存期(DFS)估计使用kaplan meier方法(8]。操作系统被定义为任何死因诊断和之间的时间间隔。病人活着的最后日期跟踪被审查时间点。DFS被定义为诊断和疾病进展或复发之间的时间间隔。患者无复发在去年跟踪审查日期,日期。Cox比例风险的回归分析用于确定意义的生存曲线的差异。置信区间计算的95%的水平。我们评估性别、位置、阶段、治疗、治疗反应,toxicity-induced减少化疗的预后因素。结果之间的联系和潜在的预测进行评估的确切概率法分类变量。使用SSPS执行统计分析软件(版本16.0,ssp公司、芝加哥、IL,美国)。

2.4。长期毒性

化疗治疗后长期毒性进行评估关于继发性恶性肿瘤的发展,毒性、耳毒性。的时间第二恶性肿瘤的风险(SMN)之日起计算诊断原发性骨肉瘤直到第二恶性肿瘤诊断的日期。第二恶性肿瘤的累积发病率计算基于灰色的方法(9]。分析阿霉素治疗造成的心脏毒性,我们包括生存病人连续超声心动图评估之前,期间和至少一个跟踪超声心动图在最初使用阿霉素进行治疗。超声心动图在化疗每年推荐了5年。数据收集部分缩短(FS)值。心脏功能障碍定义为FS下降< 28%或减少超过10% (10]。听力损失,顺铂的并发症是定义根据布鲁克标准(11)(0级:< 40 dB在所有频率;grade1:≥40 dB在8000赫兹;等级2:≥40 dB在4000赫兹;grade3:≥40 dB在2000赫兹;等级4:≥40 dB在1000赫兹)。仅供分析幸存者被包含在一个基线听力图和听力图结束时治疗。

3所示。结果与讨论

3.1。病人

诊断时的平均年龄为14.4岁(范围从4.5到19.9年)。有72名男性患者(55.4%;平均年龄:14.8岁;范围从6.3到19.9年)和58岁女性患者(44.6%;平均年龄:13.9岁;范围从4.5到19.1年)。在诊断、29例(22.3%)转移和9例(6.6%)肿瘤位于中轴骨。

3.2。生存

3.2.1之上。总生存期

在后续介于4和33年(平均8.9年),51例(39%)死亡。所有人死亡,45是直接关系到骨肉瘤与16例死亡由于进行性疾病,8由于局部复发、远处转移的发展后和21。复发性疾病的死亡预测的发展。5年后复发的发生率是相对稳定的只有三个患者疾病复发诊断后5年以上。剩下的六名病人死亡,4名患者开发第二个是致命的恶性肿瘤,由于anthracycline-induced心肌病和两个病人去世了。整个人口的5年的操作系统10年期的操作系统是;20年的操作系统是。这些发现符合先前的报告在文献[12,13]。总共60患者跟踪超过5年,38例患者随访超过10年,和一群20名患者后超过20年。治疗的不同时期的比较显示,5年的操作系统从58.6%提高诊断儿童在1979年- 1983年期间78.6%的确诊为2003 - 2008 (;图1)。的分布已知的预后因素,如转移性疾病诊断、肿瘤位置和良好的组织学反应新辅助化疗,关于不同时期(表相当1)。

3.2.2。无病生存

5年DFS整个组。nonmetastatic骨肉瘤患者疾病显示65.3%和37.9%的DFS转移患者在诊断。过去3年的DFS转移患者从1979 - 1983年的28.6%,增加40.0%,1984 - 2002 2003 - 2008年的42.9%。同样的趋势在糟糕的组织学反应患者新辅助化疗:5年DFS增加从1979 - 1983年的30.0%,1984 - 2002年的57.6%在2003 - 2008年的65.4%。比较患者的DFS的轴向参与由于一小群是不可能的。

3.3。治疗

3.3.1。化疗治疗

在第一个时期,手术切除后进行4周的新辅助化疗,1984年之后切除诱导治疗10周。良好的组织学反应新辅助化疗是观察到13.3%的患者接受顺铂和阿霉素和29.4%的患者另外用甲氨蝶呤治疗()。尽管良好的组织学反应的速率增加的另外用甲氨蝶呤治疗组,比较方案武器和没有甲氨蝶呤,无明显的差异是在5年的操作系统(HR = 0.75;95%可信区间= 0.39 - -1.27;)或5年DFS (HR = 0.75;95%可信区间= 0.43 - -1.29;)。大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的影响并不明确地证明在文献中。几项研究表明血清甲氨蝶呤浓度峰值之间的关系和改进的组织学反应(14- - - - - -16]。然而,比较甲氨蝶呤的有效性Cochrane系统回顾无法明确结论由于缺乏随机对照试验使用大剂量甲氨蝶呤的唯一区别干预和控制集团(17]。

3.3.2。Toxicity-Related治疗减少

化疗是减少由于严重骨髓萧条()、肾毒性()、耳毒性(),毒性()和甲氨蝶呤的不利影响,如甲氨蝶呤脑病()或对甲氨蝶呤的过敏反应()。有趣的是,治疗减少由于患者的急性毒性不太频繁的从2003年到2008年比1984年和1998年之间的病人和病人在1979年到1983年之间(、表1)。

3.3.3。手术治疗

外科治疗方法的分析显示,从26.9%的患者保肢治疗1979 - 1983 2003 - 2008年的69%。5年DFS利率57.8%,保肢治疗为66.1%,截肢(HR = 1.35;95%可信区间= 0.76 - -2.39;)。患者保肢治疗的进步可能会考虑到截肢患者可能有更先进的疾病。稍微但不显著改善DFS在手术方法在过去的三十年里(数据没有显示)。

3.4。长期毒性

3.4.1。继发性恶性肿瘤

总共七个病人(5.3%)开发了一个第二恶性肿瘤,从原来的平均延迟诊断12年第二恶性肿瘤(范围-23 - 2.4年)。第二恶性肿瘤急性淋巴白血病患者有两个,四个乳腺癌患者,胃腺癌患者。的七个患者继发恶性肿瘤(SMN),两个李法美尼症候群病人的历史。病人发达SMN后5年内治疗骨肉瘤。5年期和10年期估计累积SMN发病率和分别是类似于早期的研究在骨肉瘤的幸存者18,19]。总的来说,继发性恶性肿瘤的发病率比长期的幸存者骨肉瘤与其他恶性肿瘤相比要少得多,例如,霍奇金病(20.]。然而,群体平均随访8.9年,并很可能增加跟踪,第二恶性肿瘤会出现,由于延迟10至15年。

3.4.2。毒性

46名患者足够的关于基线数据和跟踪超声心动图是可用的。没有病人临床化疗前明显心脏疾病。开始治疗前与阿霉素FS值中值为36%。在治疗8例FS下降< 28%,FS值百分比的变化中值的4%一致早期的研究在这个问题上(21]。doxorubicin-associated超声心动图异常的长期影响并不完全了解,但至少有一项研究表明,超声心动图异常是进步的随着时间的推移22]。在我们的群体中,3例患者治疗期间与降低FS仍然完成初级处理后心脏功能障碍。总共11个46后续时期开发的心脏功能障碍的患者。心脏的中值频率评估在第一个五年是三(范围:1 - 5)。心脏的平均延迟影响毕业后主要治疗是219天(范围:从30天28.2年)。11的心脏功能障碍有经验的有症状的患者心脏失败,其中四个主要治疗后5年以上和常规控制。两个病人死于心肌病和三个转移性疾病,发生在心肌病的诊断。主要影响患者治疗前二十年我们的研究发现,最后一个队列可能不会有足够的后续治疗充分评估这个后遗症。所有患者接受平均累积剂量阿霉素450毫克/米²。

3.4.3。耳毒性

Cisplatin-associated听力损失发展时期顺铂的管理,它已经单一剂量的患者中观察到50毫克/ m²(23]。然而,它不太可能改善随着时间的推移,甚至轻度听力损失可以对儿童的社会性发展有很大的影响(24),它被认为是一个后期的治疗骨肉瘤患者的影响。的79名幸存者在我们的研究中,62名(78.5%)有一个听力图结束时治疗。先前存在的听力损失没有报道这些患者之一。62名幸存者的听力图,31名病人(50%)没有听力损失,23名患者(37.1%)布鲁克年级我和7(11.1%)患者出现严重的听力损失(布鲁克成绩3和4)。所有患者严重的听力损失需要助听器。累积剂量顺铂的无差异比较严重的听力损失患者(累积剂量:407毫克/米²患者)与年级0,1或2听力损失(累积剂量:442毫克/米²,)。此外,在普遍存在的严重的耳毒性被认为没有区别之间的药物疗法使用600毫克/米²或480毫克/米²顺铂()或连续注入和重复注入(长达)。

像其他儿童癌症研究[25我们显示一种改进的骨肉瘤患者的生存在过去几十年。这个改进是在所有子组无论已知的预后因素像转移诊断或组织学反应新辅助治疗。这增加的儿童癌症生存往往归因于更有效的治疗策略。然而,在我们的研究中治疗药物和剂量基本上保持不变在过去30年里与累积剂量的阿霉素450毫克/米²,顺铂480或600毫克/米²,大剂量甲氨蝶呤96 - 144 g / m²适当的年龄。此外,在没有区别的管理方法对阿霉素和大剂量甲氨蝶呤。顺铂是管理注入长达1979 - 1983年期间在我们的研究中,然后连续灌注。虽然连续注入顺铂被观察到显著毒性(Lanvers-Kaminsky中国人民银行2006年(26]),我们在我们的研究中没有发现差异。因此,其他因素,如经验使用广谱抗生素的粒细胞减少性发热、疼痛管理、止吐药、营养、血液银行,提高儿科重症监护可能改善当前的可接受性治疗。另一方面,越来越多的癌症幸存者检测骨肉瘤治疗的后遗症是必需的。在这项研究中,我们表明,晚期心脏效果和SMN多年后才会显现的治疗和癌症幸存者可以产生深远的影响。

总之,这些数据说明毒性的患病率与骨肉瘤治疗儿童。关于长期毒性的管理需要进一步的研究,最终提高骨肉瘤患者的存活率。

承认

这个项目是由基金会的资助KiKa, Amstelveen,荷兰。