文摘
原发性恶性骨肿瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤是罕见的疾病,主要发生在青少年和年轻的成年人。与当前的疗法,有些病人仍然非常难以治疗,如肿瘤组织学反应差的术前CT(或大初始肿瘤体积尤因肉瘤不操作),多个转移或复发患者。为了发展新疗法对这些罕见的肿瘤,我们需要拿出恶性背后的关键驱动因素和分子异常特征和扩大我们的理解的现象保持在这些肿瘤转移表型和治疗抵抗。本文从这些肿瘤的生物学开始,我们将讨论潜在的治疗目标旨在增加局部肿瘤控制,限制转移性传播,最终改善患者的生存。
1。介绍
原发性骨肉瘤,骨肉瘤(OS)和尤因肉瘤(EW)疾病主要发生在青少年和年轻的成年人和儿童/青少年癌症约占15%。一线治疗策略在这些疾病包括化疗前后(CT)局部治疗(包括大剂量CT高风险电子战(1])和当地的治疗手术,但是也只有放疗或在电子战。有些病人仍然非常难以治疗,如肿瘤组织学反应差的术前CT(或大初始肿瘤体积电子战不是经营)(2,3),多个转移患者诊断(1,4),或者那些复发5]。
为了发展新疗法针对这些疾病我们需要推出创始人分子异常潜在的恶性特征和扩大我们的理解现象维持在这些肿瘤转移表型和治疗抵抗。这两种疾病都是由不同的生物持续异常也分享一些共同特征(血管生成等)。
本文的主要目的是讨论潜在的治疗目标旨在提高原发性肿瘤的局部控制,限制转移性传播,最终改善患者的生存。然后我们回顾临床前数据和儿科和成人试验或正在进行和选择他们的途径而不是肿瘤。表1和数字1和2由肿瘤存在相同的数据类型。
2。骨肿瘤生物学
2.1。尤因肉瘤生物学:间充质来源的细胞由一个异常的融合蛋白,EWS-Ets
电子战的特点是一群易位,反对基因从EWS家族基因ETS家族的出现在间充质来源的细胞(6]。最常见的易位是t (11; 22)。它会导致一个异常融合蛋白负责恶性表型(7]。EWS-Ets是一个转录因子与DNA结合域(Ets;FLI1 85%)和转录增强子域(EWS) [8]。改变内在EWS-FLI1地区促进蛋白质相互作用的形成,调节许多基因的转录和mRNA可变剪接(8]。许多生物学途径是通过控制调节EWS-FLI1活动:IGFR, PDGFR, VEGFR,嘘途径激活;Wnt, TGFβRII通路抑制,导致电子战恶性表型:增殖,血管生成,免疫系统逃脱,转移潜力,和治疗电阻(8]。
2.2。骨肉瘤生物学:成骨细胞或细胞间质来源的复杂生物学产生骨样的矩阵
操作系统是一种恶性肿瘤,产生骨样组织。不同的间叶细胞组件发现在不同的操作系统亚型表明操作系统带来更多的多能细胞成骨细胞。
操作系统属于遗传易感性的光谱癌症综合症(李Fraumeni,遗传性视网膜母细胞瘤、Rothmund-Thomson沃纳综合症)。分子异常影响各种肿瘤特点和可能涉及几个生物学途径:维持增殖信号(IGFR,嘘/ GLI PDGFR, c - kit),逃避细胞生长抑制(p53, RB, CDK),抵抗细胞死亡(ERK活化,proapoptotic分子抑制凋亡分子激活Bcl2, syndecan-2,自噬抑制),使复制的不朽(端粒酶),增加血管生成(VEGFR、IGFR PDGFR HIF1α),激活入侵和转移,基因组不稳定(p53、Rad51 GADD45),逃避免疫破坏(干扰素),改变能量代谢和缺氧驱动(HIF1治疗抵抗α、GLUT1)和与骨微环境进行交互(等级/ RANKL /功能)。
3所示。骨肉瘤的治疗选项
3.1。EWS-FLI1尤因肉瘤的抑制
融合蛋白EWS-FLI1,只表示在电子战肿瘤细胞,是一个理想的目标,特别是治疗电子战而不影响正常细胞。
EWS-FLI1表达降低了反义寡核苷酸(9)或RNA (10)、小干扰RNA (siRNA)通过纳米粒子11),抑制细胞增殖和电子战异种移植肿瘤生长。这些大分子的药理交付的病人还没有解决。光神霉素已经被另一个抑制剂的高通量筛选EWS-FLI1致癌转录因子和显示在体外和在活的有机体内活动对电子战(12]。光神霉素目前正在测试在儿童和成人的NCI对电子战(NCT01601570)。
另外一个策略是EWS-FLI1和它的合作伙伴之间的相互作用的靶蛋白的转录复合物,以抑制EWS-FLI1函数。yk - 4 - 279抑制EWS-FLI1 / RNA解旋酶(RHA)相互作用和诱导细胞凋亡和肿瘤在电子战回归模型(13]。
Trabectedin是电子战的烷化剂增加疗效相比其他儿科肉瘤(例如,操作系统;横纹肌肉瘤)通过EWS-FLI1抑制[14,15]。然而,在儿童/青少年,同情使用trabectedin和阶段I / II试验只有一个完全缓解(CR)持续6个月和稳定的疾病(SD) 5电子战(14,16- - - - - -18]。在操作系统中,只有2部分反应(PR) 27患者治疗观察。宽容在儿科阶段I / II试验(14,16)是可以接受的(血小板减少症、可逆的肝毒性)。
结合抑制EWS-FLI1(寡核苷酸)和EWS-FLI1-modulated路径(例如,mTOR)增加了抗肿瘤效果(细胞凋亡,在活的有机体内肿瘤回归)[19]。
3.2。抑制生长因子信号通路
大部分的信号途径参与细胞增殖和抗细胞凋亡。他们是由蛋白激酶活性(酪氨酸TK或丝氨酸SK激酶),位于肿瘤细胞表面,在细胞质或细胞核。这些蛋白可以抑制两种不同的方法:单克隆抗体针对extramembrane受体和细胞内激酶结构域的小分子抑制剂。
3.2.1之上。IGF-1R / PI3K / AKT / mTOR途径
IGF-1R通路中发挥着重要作用的儿科癌症,包括OS /电子战(20.]。肿瘤发病率高峰在青春期,和操作系统发生在一个区域的高骨生长速度长骨metaphyses,表明生长激素和igf - 1的作用。和其他人一样,IGF-1R通路激活下游通路PI3K / Akt / mTOR和刺激通过HIF-1 OS /电子战细胞生存和血管生成α和VEGF的分泌。
与不同anti-IGF-1R单克隆抗体,儿童/青少年患有复发/难治性电子战实现SD在第一阶段试验(21)和客观反应率在儿科/ 10 - 15%的成年人二期试验(22- - - - - -24]。观察SD复发/难治性OS患者(P04720原理图717454年,未发表的数据,NCT00617890) (25]。
预测因素的反应仍然不够。减少活动IGF系统可能与肿瘤进展和对治疗的反应(26),IGF-IR表达水平高,IR, IGF-I mrna和增加生存和高循环igf - 1水平与低风险的发展(27]。
不幸的是,电子战反应持续时间的中位数是5 - 7个月(22,23),可能是因为肿瘤细胞逃脱IGF-1R抑制,通过一种蛋白激酶或其他信号途径的激活(如其他TK受体,mTOR) (28]。这些观察促使临床研究人员考虑使用monotargeted抑制剂的组合或多目标抑制剂。
mTOR抑制剂雷帕霉素,首次使用儿童预防移植排斥。mTOR胞浆内SK受一种蛋白激酶。在OS细胞中,雷帕霉素抑制扩散通过ezrin [29日),蛋白参与细胞内的信号转导和迁移30.]。在儿科电子战,phospho-mTOR超表达是与生存31日]。儿科everolimus第一阶段试验(32]和temsirolimus [33)表现出良好的宽容。一个OS病人接受everolimus实现长期SD mTOR[患者中的5个32]。ridaforolimus II期临床试验的先进的骨和软组织肉瘤获得较低的反应率< 2%(2/4反应者有OS),但28%获得了临床效益(34]。一个双盲三期维修试验比较ridaforolimus和安慰剂(成功试验)先进的骨与软组织恶性肿瘤后企稳或响应CT包括50骨肉瘤患者显示增加患者无进展生存(PFS) ridaforolimus [35]。儿科二期正在进行耐火材料/复发操作系统,在巴西(NCT01216826)。所有这些mTOR抑制TORC1。然而,两个mTOR复合物参与两个功能不同的蛋白复合物,TORC1 TORC2,都是与肿瘤形成有关。TORC2并建议后续AKT激活诱导阻力TORC1抑制,和双重TORC1 / TORC2小分子抑制剂正在开发成人(osi - 027, NCT00698243)。
战略目标IGF-1R / PI3K / AKT mTOR通路同时在几个级别上被评估。成年期的组合anti-IGF1-R抗体cixutumumab和temsirolimus显示良好的宽容和超过20%的肿瘤回归在5/17(29%)的电子战患者仍在研究8 - 27个月,1/6的电子战的CR患者以前开发的阻力不同IGF-1R抑制剂抗体(36]。第二阶段在年轻患者耐火材料(行眼泪)或复发肉瘤正在进行(NCT01614795)在美国。i ii期临床试验的ridaforolimus结合anti-IGF1R抗体Dalotuzumab正在儿童(NCT01431547)在欧洲和美国。双重PI3K / mTOR被测试在成年期试验和双mTOR / dna - pk抑制剂(cc - 115)在一个青少年/成年期试验(NCT01353625)。
3.2.2。多目标抑制剂
甲磺酸伊马替尼抑制PDGFR、c - kit和bcr - abl。高表达的c - kit和PDGFR观察在电子战/ OS (37)和相关的较低的EFS CT(但不是差的反应37]。伊马替尼似乎展览anti-EW活动在体外在异种移植(38]。伊马替尼的表达目标不足以带来药物敏感性[39]。一些二期试验已表明某种稳定的骨肉瘤(电子战3/20,7/26 OS)与平均PFS < 2个月(40,41]。在一个齿轮儿科二期试验中,只有1/24的电子战实现公关(42]。临床数据显示增加伊马替尼当结合阿霉素的抗肿瘤活性和长春新碱43在电子战异环磷酰胺或操作系统。
达沙替尼,抑制Src和bcr - abl节目在体外细胞抑制剂和antimigration效果和细胞凋亡在电子战(44]。Src在操作系统中发挥作用通过降低FAK细胞粘附和迁移,但其抑制并不妨碍转移(45),这表明Src在这个过程中起次要作用。一个阶段我儿科试验显示类似的达沙替尼药物动力学在儿童和成人46]。
索拉非尼抑制BRaf、c - kit PDGFR、VEGFR和后悔。操作系统,索拉非尼抑制肿瘤生长增殖,血管生成(VEGF),入侵(MMP2)和肺转移的出现(Erzin /β4-integrin / PI3K)和凋亡47]。二期试验35例≥14年的操作系统下2号/ 3 rd-line治疗取得了14%的客观反应(3公关,2)先生和29%的肿瘤控制(12额外SD)。对8个病人肿瘤控制持续≥6个月。PFS和生存中值是4和7个月,分别为(48]。
舒尼替抑制Flt3、c - kit PDGFR和VEGF。疗效观察和在活的有机体内大多数儿科肿瘤模型,包括4/5电子战异种移植(49]。在儿科第一阶段试验中,主要为孩子们血液学的和心脏毒性之前处理蒽环霉素(50,51]。
Pazopanib抑制VEGFR1-3 PDGFRα/β和c - kit。在儿科Pazopanib展示活动在活的有机体内肿瘤模型使用时作为一个代理(电子战,EFS [52])或结合有节奏的topotecan(操作系统、肿瘤回归53])。第二阶段研究骨肉瘤复发的pazopanib准备开始在欧洲。第一阶段在固体肿瘤患儿显示良好的宽容54]。结合pazopanib / everolimus目前正在测试在成年期(NCT01430572)。此外,有越来越多的信息,抑制mTOR能扭转阻力增长受体抑制其他固体肿瘤包括乳腺癌[55,56]。
3.2.3。细胞生长抑制依赖细胞周期调控
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂dinaciclib诱发在体外OS细胞凋亡(57]。Rexin-G的I / II期临床试验,pathotrophic纳米轴承一个杀细胞的细胞周期蛋白G1构造,在复发OS显示低毒性,2/3 SD,和生存持续7个月,58]。极光有丝分裂过程中起着至关重要的作用。极光抑制剂,MLN8237,导致长期CR在活的有机体内电子战/ OS模型(59]。两个极光抑制剂,MLN8237 (NCT01154816 / NCT00739427)和AT9283 (NCT00985868 / NCT01431664),在儿科I / II期研究的发展。Polo-like激酶1 (PLK1)选择性抑制剂,BI 2536年,施加抗增殖效果和诱导有丝分裂死亡OS细胞系(60]。
MDM2是一个消极的癌蛋白调节p53和过表达在p53野生型癌症。nutlin-3, MDM2抑制剂激活p53信号通路导致OS异种移植的主要肿瘤回归通过细胞凋亡61年,62年]。这种效应也出现在p53野生型电子战,可以增加了NF -κB抑制(63年)通过tnf (64年)或HDAC抑制剂(65年]。成年期的口腔MDM2抑制剂(RO5503781)正在进行固体癌症(NCT01462175)和肉瘤的研究准备。
3.3。抵抗细胞死亡
抗细胞凋亡是一个关键的元素在肿瘤进展和药物抗性(66年]。其机制是增加生存信号(生长因子/ TK受体,下游通路),过度凋亡分子(bcl - 2、Bcl-XL FAK在OS), underexpression proapoptotic分子(Bim在OS),或抵抗细胞死亡受体Fas和FasL (Fas配体)或线索。navitoclax BCL2抑制剂,在成人难治性肿瘤结合多烯紫杉醇开发的。毒性是可以接受的,和一些反应(2公关、5 SD)取得了(67年]。TRAIL-induced小鼠模型中细胞凋亡抑制EW / OS肿瘤生长,减少骨质溶解,延长生存率,减少肺转移的操作系统(68年]。将它们与伊马替尼进一步增加影响肿瘤生长和转移在活的有机体内电子战模型(69年]。完全的人类单克隆抗体针对DR5(死亡受体5),conatumumab,还存在激活,诱导细胞凋亡70年]。阶段I / II anti-IGF1R conatumumab结合的抗体AMG479发达肉瘤显示只SD (1 os / 1电子战)[71年),结合阿霉素相比,并没有显示出优势阿霉素单独在先进的软组织肉瘤72年]。iap(细胞凋亡蛋白的抑制剂)抑制caspase-dependent细胞凋亡。IAP Smac、线粒体蛋白结合,阻碍保护复杂IAP /半胱天冬酶的形成,并促进细胞凋亡蛋白酶被蛋白酶体降解。LCL161 Smac模仿,提高儿科的生存在活的有机体内恶性胶质瘤模型,包括操作系统和5/6 (73年]。LCL161固体肿瘤的成年期试验(NCT01098838)刚刚完成,并与紫杉醇结合试验正在进行(NCT01240655)。x连锁IAP反义寡核苷酸(XIAP ASO-AEG35156)儿科肿瘤细胞系减少XIAP在操作系统,RMS,阿霉素和电子战糖分会让操作系统,依托泊苷、长春新碱(74年]。保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制剂诱导细胞凋亡和肿瘤在电子战CR模型,和EWS-FLI1融合基因保持PARP1的表达,DNA损伤反应蛋白和转录coregulator,从而执行oncogene-dependent敏感性PARP-1抑制(75年]。生存素抑制凋亡[76年)和恢复CT阻力(依托泊苷、顺铂和阿霉素)在OS细胞系(77年]。
自噬,细胞生存过程涉及tumourigenesis和药物抗性78年),参与,通过HMGB1 OS耐阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤。HMGB1抑制由核恢复化学敏感性[79年]。HMGB1 Beclin1结合,调节Beclin1-PI3KC3复杂的形成和促进自噬。2 -O,3 -O肝素硫酸氢盐(ODSH)是一种低分子量抗凝与抗炎活动但低抗凝活性(80年]。它可能表现出抗肿瘤作用通过抑制heparinase(入侵),selectins(肺转移性传播),和愤怒二世不再能够绑定到HMGB1(促炎和proautophagy角色)。
复制的不朽通过在癌症细胞中端粒酶活性的恢复产生抵抗细胞死亡。端粒酶活性存在于85%的转移(100%的电子战,75%的操作系统),但只有12%的初级OS /电子战肿瘤和与端粒缩短和减少病人的生存81年]。TMPyP4端粒酶抑制剂,抑制端粒酶活性,抑制细胞生长依赖于细胞上下文(82年]。端粒酶是由EWS-FLI [83年]。端粒酶是被苏拉明在操作系统(84年和伊马替尼85年),阿霉素(86年),或辐照87年在电子战。
3.3.1。抑制血管生成并通过抑制mTOR Hypoxia-Driven阻力
血管生成形式新的毛细血管从先前存在的血管,血管生成是新血管的形成从骨髓祖细胞(88年]。PDGFR、VEGF、VEGFR及其下游通路(PI3K / AKT)涉及血管生成,VEGFR,在血管发生切口(DLL4),解释了上述多目标疗法的抗血管新生的影响。这些受体在OS /电子战和与不良预后相关89年,90年]。细胞毒性CT后,骨髓祖细胞数量的增加,促进扩大残余肿瘤细胞或微88年]。缺氧会增加这些现象,尤其是通过HIF1的感应α表达式[91年),一个因素增加OS /电子战攻击性(92年,93年)和转移潜能。HIF1α表达式也引起PI3K / AKT / mTOR, RAS / MAPK通路和钙信号。HIF1α额外的作用在骨肉瘤细胞增殖和细胞凋亡94年)和调节EWS-FLI表达式在电子战(92年]。
贝伐单抗是一种抗VEGF IgG1单克隆抗体抑制VEGF / VEGFR-1 VEGFR-2交互和VEGF-dependent血管生成。儿童/青少年宽容好一些副作用(蛋白尿、血栓形成的风险)。随机二期试验的贝伐单抗结合长春新碱/ topotecan环磷酰胺在第一次复发电子战耐受性良好(COG-AEWS0521 NCT00516295)。二期试验结合贝伐单抗与CT (MAP /喜鹊:甲氨蝶呤、阿霉素、铂/异环磷酰胺/依托泊苷)1 st-line治疗操作系统正在进行(NCT00667342)。
Cediranib抑制VEGFR推迟肿瘤生长在3/3电子战,4/5的操作系统(CR)在活的有机体内模型(95年]。这在肿瘤生长延迟进一步增加cediranib结合雷帕霉素时,mTOR抑制剂但当结合CT(长春新碱、环磷酰胺、顺铂)96年]。成人DLL4抑制剂在第一阶段测试(中和抗体REGN421 NCT00871559)。SDF-1α/ CXCR4可能还能够抑制血管生成目标,尤其是在抗肿瘤抗血管治疗(88年]。
mTOR和拓扑异构酶抑制剂降低HIF-1α积累导致主要抗肿瘤效应主要结合时(97年]。一个SFCE (法语法国des癌症de殷范提)儿科第一阶段试验(RAPIRI NCT01282697)结合雷帕霉素/伊立替康是持续的。
3.4。抑制转移表型
转移过程的每一步都可以通过不同的治疗目标类(98年]。操作系统入侵宿主细胞外基质取决于切口/ Hes1途径[99年]。其抑制γ分泌酶抑制剂防止转移的形成和诱发肿瘤回归(9]。在电子战,切口是参与神经分化,增殖,细胞凋亡,但其抑制肿瘤模型建立了一个可怜的抗肿瘤效应(One hundred.]。儿科临床一期试验与γ分泌酶抑制剂的mk - 0752在中枢神经系统白血病和肿瘤显示良好的宽容101年,102年]。
迁移的通道体循环取决于遇见/ HGF途径[103年,104年]。碱/遇到抑制剂crizotinib (pf - 2341066),减少扩散,生存,入侵,clonogenicity在体外、肿瘤生长和骨质溶解在活的有机体内操作系统模型(103年,105年,106年]。病人的二期≥15年即将开始达到或ALK-driven肉瘤和淋巴瘤患者(创建、NCT01524926)。
女性反抗和逃避免疫系统的能力允许血液中的肿瘤细胞生存。女性是一种凋亡细胞间和细胞的死亡引发的损失/细胞外基质接触和取决于Src / PI3K / AKT和Wnt /β连环蛋白/ NF -κB通路。在操作系统中,杜松子酒,GSK3beta抑制剂刺激Wnt /β连环蛋白通路和诱导在细胞核内的通道β连环蛋白(107年]。LY2090314的第一阶段(GSK3抑制剂)/培美曲塞/卡铂组合与进步正在进行成人固体肿瘤,具有良好的宽容和恢复β连环蛋白表达(108年]。DDK1抑制剂干扰Wnt通路和骨代谢。成年阶段我研究单克隆抗体anti-DDK1 (LY2812176 NCT01457417;BHQ880 NCT00741377)正在进行。
循环在肺部转移性肿瘤细胞的到来取决于趋化因子和粘附,然后外渗到组织目标取决于蛋白酶(MMP2, MMP9)。趋化因子受体CXCR4是主要的趋化因子参与操作系统(98年]。趋化因子受体CXCR4抑制剂用于人类治疗艾滋病毒感染和动员造血干细胞(AMD3100 plerixafor)。儿科第一阶段试验的plerixafor chemosensitiser正在儿童复发急性白血病和骨髓增生异常综合征(NCT01319864)。小说中粘附和生存微环境取决于Erzin /β4-integrin / PI3K通路和Fas / FasL-mediated抗细胞凋亡(109年]。
休眠是长期生存在一个孤立的细胞的静止状态或微转移可能会负责后期转移复发或抗细胞毒性。休眠取决于αvβ1整合素的活化NF -κB、凋亡分子Bcl-XL和ERK / p38-MAPK比率(110年]。β4和β3整合蛋白表达在操作系统和涉及抗肿瘤坏死因子α端依赖细胞凋亡(111年,112年]。他们的失活是足以恢复转移表型,但不是失活β1整合素。Cilengitide是独特的整合素抑制剂的选择性拮抗剂(高亲和力αvβ3 /αvβ5)目前正在开发的儿童。它诱导内皮细胞和肿瘤细胞的分离,扰乱细胞骨架和紧密连接,诱导细胞凋亡,抑制血管生成(98年]。儿科第一阶段试验在脑部肿瘤显示类似的药物动力学与观察成人,没有剂量限制毒性(113年]。儿科第一阶段试验结合辐照正在与扩散脑干优质儿童/青少年神经胶质瘤(审判NCT01165333 cilent - 0902)。
3.5。调制的抗肿瘤免疫反应
免疫系统可能发挥重要作用在电子战癌症控制和操作系统。有趣的是,更多的快速复苏的绝对的第一个周期化疗后淋巴细胞计数与显著提高生存EW和操作系统(114年,115年]。
在电子战中,炎性微环境(干扰素干扰素)往往是比原发性肿瘤转移和参与neoangiogenesis (VEGFR分泌)和转移潜能(MMP9分泌)116年,117年]。干扰素/异环磷酰胺组合减少这些因素和抑制肿瘤生长116年,117年),但以人类无法达到的剂量。intratumour增加促炎的I型细胞因子/趋化因子与intratumour细胞毒性T CD8 +淋巴细胞的浸润与肿瘤进展(118年]。在活的有机体内c反应蛋白升高,白细胞计数,丰富的vascularisation与肿瘤相关巨噬细胞浸润,与降低生存(119年]。在电子战患者中,热是一种预后因子无论转移状态(120年]。COX2抑制剂塞来昔布,施加一个抗增殖效果在体外并增加顺铂proapoptotic效应(121年]。在活的有机体内,它可以防止肺转移没有任何影响的主要肿瘤及其vascularisation [122年]。
神经节苷脂,阻止GD2,表示在电子战/ OS细胞表面的123年,124年]。这neuroectodermic anti-GD2单克隆抗体标记的目标是,,加上IL2和gm - csf,显著增加的生存转移性神经母细胞瘤(125年]。一个操作系统在第一阶段试验中病人治疗的ch14.18 PD (126年]。T细胞是专门修改表达GD2-specific嵌合受体14。G2a-28zeta有效互动与电子战细胞,导致抗原特异分泌的细胞因子。此外,从健康的捐赠者和嵌合基因改性的T细胞受体病人施加强有力的,GD2-specific溶细胞对同种异体和自体电子战的反应,包括肿瘤细胞种植多细胞,anchorage-independent球体。GD2-specific T细胞进一步活动反对电子战异种移植(127年]。Sargramostim (rhGM-CSF)诱导髓系树突状细胞分化促进辅助T淋巴细胞介导的免疫反应。然而,一些客观的反应是瞬态(128年]。吸入sargramostim显示没有检测到免疫刺激性影响肺转移或改进结果postrelapse(二期NCT00066365) [129年]。最近,识别第一个EFT-specific免疫原性t细胞表位可能会导致更好的理解EFT免疫学和可以提高树突状细胞免疫治疗(130年]。
在操作系统中,正α/β表达与一个更好的结果131年],渗透性的巨噬细胞的存在与转移的发生率下降和长期生存132年]。干扰素α诱发HLA类我分子表达和施加一个抗增殖作用(133年]。干扰素的随机组合的结果α与一线CT在OS (EURAMOS I)是悬而未决。干扰素γ增加肿瘤细胞表面FAS和T淋巴细胞的表达γδ细胞毒性(134年]。L-MTP-PE(胞壁三肽磷脂酰乙醇胺脂质体)刺激单核细胞/巨噬细胞的抗肿瘤效应,促进促炎细胞因子的分泌有直接细胞毒性抗肿瘤效应(摘要意思β、白介素、肿瘤坏死因子α)[135年),而诱发IL12破坏循环OS细胞(109年]。我们随机III期研究L-MTP-PE结合1 st-line地图/喜鹊CT在OS (int - 00133)似乎是支持相结合,有可能积极互动L-MTP-PE /异环磷酰胺[135年]。然而,美国食品和药物管理局(FDA)没有批准MTP-PE使用的操作系统,而欧洲药品局(EMA)允许它。OS细胞,包括chemoresistant变体(阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂),是很容易被溶解,IL-15-induced NK细胞同种异体和自体来源(132年]。
3.6。调制的骨微环境
骨肿瘤的特点是肿瘤生长和骨质溶解之间的恶性循环,以等级的活动及其配体(RANKL),破骨细胞分化的关键调解人,功能,和生存136年]。RANKL促进osteoclastogenesis,骨吸收,生长因子分泌,参与骨破坏,肿瘤生长,intraosseous等级+细胞迁移(137年]。对于操作系统患者,肿瘤RANKL表达与不良反应相关术前CT,高表达与降低生存,和高TRACP5b等离子体水平(监测活动标记)和转移的发生(138年,139年]。
Zoledronic酸,一种骨吸收的有效抑制剂诱导破骨细胞凋亡,还能抑制等级表达和破骨细胞前体在osteoclastogenesis迁移,增加osteoprotegerin(功能)表达式140年]。在临床前系统模型,它施加直接的抗增殖141年),proapoptotic /女性[142年- - - - - -144年,抗血管新生的影响(145年),减少骨吸收,表现出抗肿瘤活性(140年,146年- - - - - -148年]。矛盾的数据转移提出预防(143年,148年,149年,不存在的147年),或prometastatic效果(150年]。它克服了系统抗顺铂(151年],辐照[152年],mTOR [145年),在体外,和紫杉醇(140年和异环磷酰胺146年),在活的有机体内。Zoledronic酸结合1 st-line甲氨蝶呤或阿霉素/铂/ ifosfamide-based CT系统目前正在测试在法国随机III期试验(OS2006 NCT00470223)。在在活的有机体内电子战模型,zoledronic酸仅只是活跃对骨肿瘤。影响extraosseous肿瘤组件获得当zoledronic酸结合异环磷酰胺(153年]。,每年使用次唑来膦酸与1 st-line化疗是解决局部的电子战在欧洲,在随机III期试验(当前尤因2008年和未来Euro-EWING2012)。在少年模型中,zoledronic酸减少软骨骨生长在可逆的方式154年]。
在临床前系统模型,抑制RANKL信号由一个诱饵受体功能或可溶性形式的膜受体排名(RANK-Fc)抑制肿瘤相关骨质溶解,降低肿瘤发病率、当地的经济增长,入侵,迁移,增加生存机会和肺转移,导致动物(155年- - - - - -157年]。然而,RANKL在OS细胞抑制作用没有影响在体外(155年- - - - - -157年]。RANKL的累加效应抑制与CT观察到操作系统模型(158年]。在电子战较少的数据是可用的,但间接RANKL抑制导致监测活动的抑制(159年,160年]。
Denosumab是人性化单克隆抗体(IgG2)与高亲和力和特异性针对RANKL和有趣的是在一些癌症骨转移(161年]。二期安全denosumab研究课题≥12年复发/不可切除的骨巨细胞瘤正在进行(NCT00680992) [162年]。
除了反血管增生的影响,DDK1抑制(Wnt通路)单克隆抗体BHQ880可能恢复骨形成但没有直接抗肿瘤效果。BHQ880目前正在调查在成人I / II期试验对多发性骨髓瘤,独自(NCT01302886;NCT01337752)或与zoledronic酸(NCT00741377)。
Bone-seeking放射性药物提供另一种特异性意味着目标OS细胞,使骨头。标准的99 mtc-mdp骨扫描目标所需特征的筛选试验。β发射153 sm-edtmp(钐)是FDA批准的成骨细胞的骨转移,有助于减轻疼痛。新α放射放射性药物,223 ra (Alpharadin),可能不仅更安全(更少的骨髓毒性),但也更有效,因为密集的能量沉积的阿尔法粒子产生(双链断裂163年- - - - - -166年]。
3.7。其他可利用的治疗途径
3.7.1。刺猬通路抑制剂(嘘/补丁/ Smo / GLI)
刺猬信号通路起着关键的作用在日益增长的生物(胚胎发生、形态发生)和被激活在OS /电子战(GLI EWS-FLI1目标)(167年,168年]。环巴胺的抑制在操作系统(169年GLI抑制剂)和三氧化二砷,在电子战(168年),特技肿瘤生长。三氧化二砷恢复multi-CT阻力在OS细胞系(170年]。儿科阶段我研究正在测试LDE225,抵抗抑制剂(NCT01125800)。对骨骼生长的影响可能会关注的。这个途径的另一个抑制剂是伊曲康唑的抗真菌剂(171年]。
3.7.2章。组蛋白脱乙酰酶(HDAC抑制剂)
HDAC组蛋白乙酰转移酶(HAT)和酶催化组蛋白脱乙酰作用和乙酰化作用,分别和修改染色质转录因子和基因转录。两个儿科第一阶段试验已经完成两个HDAC抑制剂(vorinostat和丙戊酸)(172年,173年]。
在系统模型中,HDAC抑制剂减少DNA修复能力(174年),感光细胞照射(175年和阿霉素176年,177年),便于Fas-dependent细胞死亡增加Fas表达于肿瘤细胞通过细胞凋亡的死亡FasL(肺)178年),减少翻转表达式,消极的调节器半胱天冬酶8 [179年]。sndx - 275鼻政府施加一个预防措施对小鼠肺转移操作系统模型(178年]。丙戊酸增加膜HLA类分子的表达,敏化OS细胞NK细胞毒性(180年]。HDAC抑制剂被怀疑消极影响的操作系统,通过切口基因的诱导表达和入侵,这可能促进操作系统转移潜力(99年]。
在电子战细胞,EWS-FLI1压制帽子和激活HDAC [181年]。HDAC抑制恢复的帽子活动,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡(182年]。FK228减少EWS-FLI1表达式和电子战扩散181年和细胞凋亡TRAIL-dependent183年]。
获得性耐药循环四肽家族HDAC抑制剂(FK228)是由P糖蛋白(PgP),药物外排泵和MAPK通路,可能与维拉帕米(EW)[恢复184年)和MEK抑制剂(OS) (185年]。
3.7.3。热休克蛋白90(一半)抑制剂
一半是一个伴护蛋白与许多癌症。它是在21/54电子战患者样本186年]。Anti-HSP90血清中抗体与不良反应相关CT在操作系统(84年]。
一半抑制剂诱导proteasome-mediated降解许多致癌蛋白参与所有癌症的标志特征。17-AAG诱发在体外细胞凋亡(29日),在活的有机体内肿瘤生长阻滞在操作系统作为一个代理,结合顺铂(187年和恢复IGF1R抑制剂的功效和伊马替尼在电子战模型(186年]。没有客观的反应是观察到两个儿科第一阶段试验(SD 1/3电子战,0/7 OS)。然而,获得抗病性17-AAG是快速188年,新一代的一半抑制剂可能会更有前途(成人I / II期临床试验正在进行)。
4所示。结论
目标的多样性在儿童/青少年原发性恶性骨肿瘤,已经有越来越多的新分子疗法,和罕见的肿瘤不会允许测试所有的策略探讨。因此,优先级在药物开发和发展新方法治疗试验需要。
在电子战,疗法的发展针对EWS-FLI创始人基因异常至关重要,但目前处于非常早期的阶段。anti-IGF1R抗体的经验表明,抑制EWS-FLI目标可能有助于控制疾病在一些病人而不是长时间的方式如果作为单一疗法。结合CT应测试,并且更好的理解的预测因素响应是强制性的。此外,由于EWS-FLI目标的多重性和路径冗余,同时抑制生长因子受体和下游通路可能有助于克服一些阻力,以及针对肿瘤的不同特点和环境,如骨微环境(Zometa第三阶段),血管生成(贝伐单抗二期),和antitumoural免疫(anti-GD2体液或细胞免疫)。
在操作系统中,不需要创始人突变是已知的和更多的努力来理解生物过程涉及操作系统肿瘤形成。策略目标antitumoural免疫力(MTP-PE,三期一线试验),血管生成(索拉非尼,第二阶段试验),和骨微环境(zoledronic酸、临床前数据)出现承诺,包括与细胞毒性CT。这些策略结合在一起,与一线CT以及发展疗法针对转移过程(例如,遇到抑制剂)可能进一步提高操作系统的结果。总之,未来对骨肿瘤治疗策略将驻留在我们结合疗法针对恶性肿瘤细胞的不同特点和他们的环境。
缩写
| 克雷格: | 完整的反应 |
| CT: | 化疗 |
| EFS: | 风平浪静的生存 |
| 教育津贴: | 欧洲药品局 |
| 艾玛: | 尤因肉瘤 |
| 食品药品监督管理局: | 美国食品和药物管理局 |
| 帽子: | 组蛋白乙酰转移酶 |
| HDAC: | 组蛋白脱乙酰酶 |
| IAP: | 细胞凋亡蛋白的抑制剂 |
| IGF-1R: | 胰岛素样生长因子1受体 |
| 功能: | Osteoprotegerin |
| 操作系统: | 骨肉瘤 |
| 帕金森病: | 进步的疾病 |
| PFS: | 无进展生存 |
| PPTP: | 儿科临床前测试程序 |
| 公关: | 部分响应 |
| 排名: | 受体激活核因子-κB |
| RANKL: | 排配体 |
| SD: | 稳定的疾病 |
| SFCE: | 法语法国des癌症de殷范提 |
| 核: | 小干扰RNA。 |
确认
作者感谢洛娜的编辑和卡里姆Fizazi Saint-Ange她鲍曼,克利斯朵夫Glorion和米歇尔Ducreux审查。