文摘

的目标是。这第二阶段的研究探索活动/安全一线化疗dose-dense中高档STS(软组织肉瘤)患者和测试ezrin预后因子。患者和方法。阿霉素的协议由三个周期(DOXO) 30毫克/米2天1 - 3每2周,其次是三周期异环磷酰胺(IFO) 2.5 g / m2两个小时天每3周1 - 5,包含的支持。Ezrin评估免疫组织化学。结果。二十个病人,13个转移性和7局部晚期,被录取。平均年龄39岁(25-60)。中等剂量强度是42毫克/米2/周和3.6 g / m2/周DOXO IFO,分别。3/4级毒性发生在18例。反应率为15%(20)的第3 RECIST。患者年龄小于45年局部晚期疾病和滑膜组织学提出不再生存。更长的生存的趋势是ezrin-positive患者中观察到。结论。这个dose-dense计划不应该经常使用由于其高频的有毒事件;然而,序贯策略DOXO和IFO可能受益选定的患者,应进一步探讨低剂量。ezrin作为预后标记的作用应确认在一个更大的组患者。

1。介绍

高档,先进、软组织肉瘤(STS)是一个激进的疾病预后差。在这个人口,单药阿霉素(DOXO)被认为是损害的标准组合方案(1]。另一方面,鉴于这一事实STS患者维持反应异环磷酰胺(IFO)失败后DOXO [2),顺序方案成为一个有用的工具,试图提高治疗疗效通过更好的依从性。

测试这一战略,第一顺序(剂量密集)STS研究与可控的毒性被证明是可行的(3]。第二个,尽管如此,观察到没有生存优势单DOXO [4]。然而,未经选择的病人可能会掩盖一个潜在的受益DOXO和IFO的使用。支持这个想法,辅助化疗在STS的荟萃分析表明,生存利益仅限于患者暴露于[两个代理5]。因此,至关重要的是确定这些患者在他这个策略是值得的,特别是那些具有更高的死亡风险。

在这个场景中,一个STS试验表明患者积极ezrin表达了可怜的生存(6]。Ezrin ERM的成员(Ezrin / radixin / moesin) cytoskeleton-associated蛋白家族(7)参与细胞细胞外基质,以及信息交互,受体酪氨酸-信号转导,与凋亡相互作用机械(8,9]。增强ezrin表达与临床分期有关,转移性行为的横纹肌肉瘤细胞(10]。在另一项研究中,发现ezrin转移的必要条件和生存在一个小鼠模型的骨肉瘤11]。

本研究探索的活动和安全一线顺序dose-dense DOXO IFO-based化疗在发达,高档STS成年病人在门诊,我们想确认如果ezrin可以识别这些患者预后差。主要终点的审判,反应率,评价了RECIST version 1.0 [12]。二次端点总体存活率,无进展生存,安全,和治疗依从性。毒性分类是根据美国国家癌症研究所常见毒性标准2.0版。

2。患者和方法

2.1。病人的选择

本研究包括转移性(元)或局部晚期(轨迹),chemotherapy-naive,组织学证实,高档STS患者根据世界卫生组织的分类。病人被认为合格的人60岁,至少有一个线性的可衡量的病变,0 - 2的ECOG性能状态,充足的骨髓、肾脏、肝脏、心脏功能(中性粒细胞计数> 1.0×109每升和左心室射血分数> 55%)。恶性间皮瘤患者,少年类型的横纹肌肉瘤,神经母细胞瘤,PNET /尤因,癌肉瘤,胃肠道间质肿瘤被排除在外。

协议是伦理委员会审查和批准的圣保罗大学的研究项目分析,并根据国际会议进行协调好临床实践指南。所有的参与者被建议的程序和知情同意。

2.2。试验设计

正如前面提到的,所有的化疗是在门诊管理。三个周期的30毫克/ m2/天在丸q2w DOXO在1 - 3天,紧随其后的是三个周期的两个小时的输液的2.5 g / m2/ 1 - 5天IFO天,q3w。Mesna克分子数相等的两个半剂量IFO是IFO立即之前,4小时后。每个周期是300年g - csf紧随其后μ克/天,7天。超声心动图和扫描图像的原发肿瘤和转移性损伤(CT和/或MRI)在治疗前、后DOXO和IFO周期之间,最终IFO周期。用量减少20%每当nonhematological 3/4级或血液发生4级毒性。

2.3。统计设计

这个实验需要39例达到80%统计显著性水平的力量 在检测增加了20%的预期响应率为30%。极大极小两步设计(13),六个反应第一批19个病人被要求以权责发生制整个队列。所有子群分析单变量由于有限数量的患者纳入试验。

2.4。Ezrin表达

formalin-fixed Ezrin免疫组织化学分析,石蜡包埋切片幻灯片所描述的其他地方(6]。一夜之间,简单地说,部分被孵化与antiezrin抗体(克隆3 c12 NeoMarkers),然后他们暴露于生物素化的二次抗体和avidin-biotin-peroxidase (LSAB, K690 Dako)。幻灯片从胎盘作为控制使用相同的程序,没有主要的抗体。胞质免疫染色在至少1%的肿瘤细胞被列为积极。

3所示。结果

3.1。病人的特点

uni-institutional,单臂二期研究中,患者25高档STS筛选2005年8月至2007年1月,和20进入(图1)。13元疾病和七个中心疾病患者(其中五中心患者伴有神经与血管的参与;表1)。中位数时间从最初的诊断,直到试验中包含2.4个月(0.6 -30个月)。

表1
病人的特点。

图1
耐心的包容。LVEF:左心室射血分数。体育:肺栓塞。公关:部分反应。帕金森病:进步的疾病。
3.2。治疗依从性

总共105次交付,54在第一阶段和51在第二次。14例患者(70%)接受了所有计划化疗。6元的病人没有完成协议;这是由于三个病人的疾病进展,两个早期死亡(见下面的讨论),在一个病人DOXO暂停后一个周期是由于原因不明的咳嗽。这个病人提出了预处理左心室射血分数(LVEF)的58%,心肌hypocontractility扩散。他接受了一个新的LVEF评价,保持不变;他成为无症状和接收6 IFO周期10 g / m2调查人员的自由裁量权。他提出了稳定的疾病和接受了切除的肺转移。

平均6个周期(1 - 7)管理每个病人。中等剂量强度DOXO和整个队列IFO 42毫克/米2/周(27-45)和3.6 g / m2/周(1.3 - -4.1),分别对应于93%(61 - 101%)和87%(32 - 100%)计划中的剂量强度。

3.3。客观的反应

在意向性治疗分析中,我们观察到三个部分反应,10个稳定的疾病,和七个疾病进展,将15%的反应率(3个)。如前所述,因为这低于所需的六个反应完全的权责发生制,研究2007年1月31日收利息。的组织学亚型患者呈现局部反应是滑膜肉瘤,非机密的肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤(瘤)。平均响应时间是2.1个月(1.3 - -4.9)。

3.4。无进展生存和整体

于2007年8月31日生存信息是锁着的。后平均11个月的随访,剩下10个病人活着,无进展生存(PFS)和总生存期(OS)是8.1个月(1.5 - -22.6)和20.1个月(2.3 - -22.6),分别。亚组分析显示,不再对那些病人PFS轨迹组元的病人相比,没有达到与6个月,人力资源0.07 (95% CI 0.04 - -0.43) 。操作系统也不再轨迹与元患者,没有达到和8.6个月,人力资源0.12 (95% CI 0.06 - -0.78) 。当时没有滑膜肉瘤患者死亡的生存分析翻译不再生存相比其他组织学,操作系统没有达到和14.2个月,人力资源0.00 (95% CI 0.05 - -0.78) 。对那些病人也是如此年轻和年龄超过45岁,OS 20.1个月和4.2个月,人力资源0.32 (95% CI 0.03 - -0.99) 。

3.5。不良事件、严重不良事件和死亡

发生在10多个周期的毒性详细表2。3 - 4级毒性,主要是血液,发生在76年105年的周期。只有一个nonhaematologic 4级毒性(结肠炎)观察。1级和2级自发可逆脑病观察。没有观察到的肌酐升高;然而,一个IFO-inducible三年级发生血尿,要求剂量减少如前所述。单一毒性死亡发生于60岁的患者的细胞瘤主要的肩膀,谁死于4级结肠炎1.9月后第三DOXO周期。三个早期死亡发生没有中毒的迹象:第一个是一个59岁的患者非保密的盆骨肉瘤主要死于肺转移的结果在收到一个DOXO周期;第二个是一个58岁的患者细胞瘤主要的大腿突然去世后三周内完成协议;第三个是一个47岁的患者非保密的肺肉瘤主要死于肺栓塞后一个IFO周期。 Five other patients presented nonfatal thromboembolic complications: two grade 3 deep vein thromboses (DVT), one grade 4 pulmonary embolism in the META group, and two grade 3 DVT in the LOCA group. All DVT cases were documented in the primary lesion limb. Among 16 evaluable patients, three presented cardiotoxicity, two grade 1, and one grade 3.

表2
不良事件发生在10多个周期。
3.6。Ezrin表达

Ezrin表达阳性的病人(表103)。之间没有相关性ezrin积极性和响应或坏死。意外,所有五ezrin滑膜肉瘤患者阳性,相关性,表明显著(确切概率法, )。如图2观察,趋势不再生存ezrin阳性和阴性患者,21.1个月和8.6个月,人力资源0.39 (95% CI 0.08 - -1.31) 。

表3
根据组织学Ezrin表达。

图2
根据免疫组织化学ezrin表达总体存活率。对软组织肉瘤患者的中位总存活数肿瘤分为阳性ezrin是21.1个月,ezrin-negative患者相比,8.6个月;人力资源0.39,95%可信区间0.08 - -1.31; = 。 1 1 。

4所示。讨论

在这个第二阶段研究调查顺序dose-dense DOXO / IFO时间表中高档STS患者,较低的反应率一直在观察,确定病人的权责发生制停药。出乎意料地,没有一个中心病人反应;然而,只有一个还活着的时候关闭。另一方面,三个病人中的两个部分响应死了,提高反应率是否将代表一个适当的端点在未来STS试验。

尽管高度的3/4级毒性观察,观察发热性中性粒细胞减少率相似文献[14),这无论发生中性粒细胞降低阈值和不包含支持(3,14]。GCSF使用已被牵连在贫穷的结果(15]。毒性的发生率并不高于观察文献[3,14];然而,大量血栓栓塞并发症可能表明,机械因素和促凝血的变化系统化疗后(16)可能是由于剂量密度,应小心使用。IFO管理/ 2小时5天可能导致肾脏和神经系统并发症更少。所有这些细微差别有实际意义。

操作系统中值为超过两个以前的研究中所描述的那些类似dose-dense策略(3,4]。我们有更多可切除的患者,更多的滑膜组织学,我们排除亚型癌肉瘤和透明细胞肉瘤等已知,分别对顺铂(17(缺席在这个协议)或无反应的全身治疗(18]。此外,在早些时候的一个试验4),预防性使用促红细胞生成素可能不利地影响操作系统(19]。统计的局限性,随着患者群体的异质性,排除这些dose-dense通过直接比较研究得出确切结论。然而,我们发现选中的病人提出不再生存在我们的人口,然而我们知道这将可能持有多变量分析,动力不足,因为少量的病人。如果这是由于这种顺序的方法使用代理DOXO和IFO可能被认为是一个问题的争论。

在场景的怀疑STS试验插入,一些问题出现。(1)有患者可能受益于DOXO和IFO一线化疗吗?(2)中这些患者的不良预后?(3)我们如何找到他们?前两个问题的答案是“也许”,第三个,我们将使用选定的组织学亚型为例。平滑肌肉瘤病人可能显示反应率(RR)低至零20.),与滑膜肉瘤的可能特别敏感和RR高达100%(异环磷酰胺21]。在此设置、肿瘤大小和等级已经被认为是最重要的预后因素;然而,即使是这些患者相同的histology-size-grade-tumors不符的生存经验。为了减少这种限制,基因表达分析的公司允许的改善诊断(22),预后预测(23- - - - - -25),和新的分子靶点的识别,可用于新药的开发(26]。molecular-target-driven治疗的新时代生存已经表明,好处是没有病人治疗时错过了。这无疑是适用于软组织肉瘤试验。

我们已经观察到,除了ezrin阳性,100%患者滑膜组织学有最常见的局部晚期疾病(与预后比转移性疾病),我们认为这显然混淆这些数据。不过,我们也相信ezrin可能有积极影响患者之间生存。确凿的这些结果,更好的结果也是卵巢癌患者的观察和积极ezrin [27]。这与前面的STS报告(6];然而,一个可能的解释后者差异可能是大约70%恶性fibrohistiocytoma组织学研究人口组成(6]。与我们的结果一致,只有患者滑膜组织学在早期试验ezrin-positive 16个月操作系统,提出一个结果可能被认为是有利的。此外,一个ezrin-positive平滑肌肉瘤病人包括在我们的研究中有14.2月操作系统,而四ezrin-negative的平均8.2个月。这就提出了一个假说的微分在每个STS ezrin组织学所扮演的角色。ezrin的角色作为未来潜在的预后指标应该确认STS试验在较大的人群。

根据文献[4),我们得出这样的结论:顺序dose-dense DOXO——IFO-based化疗没有出现适合高档先进的STS患者常规治疗。然而,这种顺序战略DOXO紧随其后两个小时异环磷酰胺方案并保证在低剂量进一步调查,试图找到疗效和安全性之间的平衡。

STS是异类,不能分组和视为相同的方式是一种新的范例。在不久的将来,一个(或更多)的识别生物(分子)标记(s)将调整治疗,试图预测合规,响应,和生存。

利益冲突

作者没有利益冲突,既不经济也不可能不适当地影响人际关系与个人或组织(偏见)。

确认

我们感谢放射学研究所从圣保罗大学诊所医院图像进行扫描,分析和回顾。这项研究由主办机构的资金支持。