文摘

背景。血液透析患者的药代动力学数据清除异环磷酰胺是有限的。因此,这些患者被排除在治疗与这个代理。我们为患者在我们的机构审查结果结束阶段肾病透析接受异环磷酰胺对转移性肉瘤。患者和方法。我们对待三结束阶段肾病血液透析患者剂量的异环磷酰胺升级。数据在射线照相对治疗的反应,白细胞和血小板计数,感染的迹象或症状,神经病变和膀胱毒性报告。起始剂量的异环磷酰胺是基于文献之回顾与后续的修改基于可用之前每个病人的接触myelosuppressive代理和神经毒性症状和每个周期化疗后myelosuppression的程度。结果。Myelosuppression从治疗最常见的副作用,但没有病人了威胁生命的感染,神经毒性或血尿。一个病人发达鼻衄的设置在华法林治疗血小板减少症。所有患者临床治疗反应和两人的证据记录影像学改善异环磷酰胺后管理。结论。异环磷酰胺可安全使用结合肾病血液透析患者的结束阶段。

1。介绍

异环磷酰胺已表现出持续达到至少25%的反应率作为一个代理在几种类型的患者复发和耐火肉瘤1,2]。oxazaphosphorine家庭成员的烷基化剂、异环磷酰胺是主要由肝脏代谢3]。药物前体的转化细胞色素活性磷酰胺芥末,还生成urotoxin丙烯醛,和神经毒素和肾毒素,chloracetaldehyde。虽然肾清除率在肾功能正常的患者通常不会超过20毫升/分钟(4- - - - - -6),没有重要的药代动力学变化应该出现在患者肾功能损害,有毒代谢物的积累已经观察到的潜在患者肾功能不全(7- - - - - -10]。肾排泄一些无毒的代谢物异环磷酰胺、2和3-dechloroethyl异环磷酰胺,已被证明在4 - 13%之间的异环磷酰胺注射剂量(7]。Chloracetaldehyde,代谢物与中枢神经系统毒性,已被证明积累在肾功能不全患者9,11和在一个anephric病人血液透析12]。体外研究表明,血液透析可以减少异环磷酰胺和87%的chloracetaldehyde浓度77%13]。在一份报告中,一个病人误收到快速注入9 g(异环磷酰胺超过1小时,联合疗法与血液透析和血液灌注减少血清浓度的异环磷酰胺84%和9%,分别为(14]。到目前为止,世界上只有一个案例报告的文献使用的异环磷酰胺anephric病人血液透析(12)和一个案例报告的使用血液透析治疗异环磷酰胺毒性(14]。我们提出我们的经验有三个结束国家肾病血液透析患者服用剂量的异环磷酰胺降低,增加容忍。

2。材料和方法

从我们的机构审查委员会批准后,我们回顾了三个病人的医疗记录如下面。

3所示。结果

表1总结了计量时间表和毒性与异环磷酰胺管理的三种情况。图表的白细胞和血小板计数的响应中使用不同剂量的异环磷酰胺1表示在图1。

3.1。案例记录

案例1。情况下1是一个48岁男性四年前被诊断出患有优质滑膜肉瘤的膝盖,转移到肺部。病人被称为肾服务,在血液透析,考虑可行性的异环磷酰胺化疗对晚期肾脏疾病的病人。在过去,每当与这个代理已经停止化疗,他迅速疾病复发。18个月的异环磷酰胺化疗成为复杂异环磷酰胺肾毒性和肾脏疾病进展结束阶段,需要血液透析的起始。基于以前的报告描述了使用异环磷酰胺政府在血液透析患者(12),我们决定研究所与异环磷酰胺治疗减少剂量和增加剂量的容忍。
化疗是表中列出1、案例1。血液透析是10 - 14小时内异环磷酰胺起始后的管理。治疗开始的2 g / m²,然后增加到3 g / m²在接下来的2个周期。每个剂量分割均匀连续超过两天。血小板减少症,最低点血小板5 K / ul (NCI 4级),观察后第三周期,促使回到2 g / m²所有的周期在最初的6个月治疗期间。随后,有一个14个月期间病人没有收到异环磷酰胺在新的肺部病变出现,他接受了3额外肺切除术在6个月内。
对课程2,异环磷酰胺是开始一个剂量的2 g / m²,然后增加到3 g / m²,3.6 g / m²,最后4 g / m²在连续2天,作为分离剂。在4 g / m²剂量,他开发了鼻出血与血小板计数17 K / uL (NCI 1级),在华法林治疗深静脉血栓形成。血小板和白细胞计数的细节与每个周期在两个课程在图表示1。病人从疾病进展的过期3个月后,7年之后的初始诊断转移性滑膜肉瘤。

例2。这是一个51岁的亚洲女性历史的转移性平滑肌肉瘤,谁,在发展中紫杉醇的皮疹,选择与中国草药治疗的药物。在输尿管梗阻的设置,她的肾功能不全,这被认为至少部分归因于中草药肾病,发展到肾病透析相关的结束阶段。疾病进展,尽管阿霉素后,决定与异环磷酰胺治疗。化疗是表中列出1、案例2。每个周期异环磷酰胺是一剂,三个星期。不断升级的剂量的异环磷酰胺是管理在三个周期如下:1.5 g / m²,1.8 g / m²,2 g / m²。第一个周期管理作为住院病人,其次是血液透析异环磷酰胺灌注后大约3个小时。周期2 - 3给出了作为住院病人和病人然后在当地获得了常规血液透析门诊透析单位2 - 3小时后。
她腹部肿块的患者报告了一些软化和减少前两个周期后腹胀。重复扫描完成后循环2没有间隔增加肿瘤大小。最后一个周期,两周后她说痛苦的在左下肢神经病变。咨询神经学家认为这表示和症状的分布更符合plexopathy与毒素介导的神经病变。没有注意到脊髓参与肿瘤的MRI或CT腹部和骨盆。成像表现第三周期显示间隔减少一些腹部的大小结节与腹膜后腔中的额外的节点和腹膜腔和新肾盂和输尿管积水。由于慢性疼痛和进步的疾病,病人选择了姑息治疗。她8个月后到期。

例3。2007年12月,67岁男性出现进步的转移性黏液样/圆细胞脂肪肉瘤的右小腿,在移动增加小腿疼痛和困难。他接受了新辅助治疗与异环磷酰胺、阿霉素和接受手术切除病变的肿瘤大小降低了。他发展到结束阶段肾病和决定与异环磷酰胺治疗因为他回应这个代理。化疗是每3周表中列出1、案例3。透析原定在10小时结束后每一个剂量的异环磷酰胺。病人开始剂量的1.5 g / m²,3周后增加到1.8 g / m²。两种剂量均匀分割于2天。两个周期后,他在受影响的腿发达蜂窝织炎,NCI 2级。周期1后,病人离开医院散步和他的疼痛控制。根据两周期异环磷酰胺后复发性蜂窝织炎,病人选择了慢性与异环磷酰胺抑制治疗和口服抗生素治疗终止。不幸的是,没有重复成像记录反应治疗,但治疗医生认为他临床疾病进展的证据。在异环磷酰胺治疗,病人继续需要PRBC输血。
所有三个患者nonoliguric。因此,呋喃苯胺酸200毫克第四者是一个小时前注入异环磷酰胺为了增加尿流和出血性膀胱炎的可能性最小化。第四Mesna给出每4小时1/3异环磷酰胺剂量,与第一剂量化疗前半小时。为了避免水分过多,静脉输液5%葡萄糖在0.45%盐水是给定的速度等于尿量。化疗对患者1和3,协调政府与透析,患者在医院,下午和晚上异环磷酰胺是管理。其他化疗药物时管理包括止吐药(granisetron、地塞米松、和胃复安)以及粒细胞集落刺激因子,给出完成化疗后1 - 2天。
所有三个病人最初显示与异环磷酰胺治疗后的临床反应,虽然病人3中的好处是短暂的。有影像学证据显示患者对治疗的反应和缺乏疾病进展1和2,分别。
Myelosuppression从异环磷酰胺治疗最常见的副作用。/ 15的总周期,1周期与4级中性粒细胞减少和4周期与三年级血小板减少症。关于神经系统的后遗症,没有病人发达癫痫,镇静,震动,或者易怒。病人2发达神经性疼痛局限于左下肢。每一个神经学家的评估,根据疼痛的分布,时间与烷化剂接触后,和核磁共振的结果,得出的结论是,痛苦是最符合plexopathy而不是毒素介导的神经病变。患者3 NCI二年级蜂窝织炎。没有病人发展出血性膀胱炎。

4所示。讨论

在制定我们的方法建立的起始剂量异环磷酰胺和异环磷酰胺灌注后血液透析的时机,我们严重依赖的药代动力学和毒性数据anephric儿科病人在透析和异环磷酰胺治疗霍奇金病的肿瘤(12]。儿科病人,在课程1中,病人被给予一剂1.6 g / m²异环磷酰胺透析紧随其后的24小时。重要的神经毒性,包括癫痫、震动和易怒。在课程2中,剂量为1.6 g / m²之后72小时,1 g / m²。每个剂量透析开始后7小时。这个方案产生神经毒性较小但更多的白血球减少症和血小板减少,最低点ANC和血小板计数为440 / uL和23 K / uL,分别。3,1 g / m²每48小时3剂量,透析剂量从年底开始在7个小时。这产生神经毒性与课程2减少中性粒细胞减少和血小板减少。最低点ANC和血小板计数1.2 K / uL和59 K / uL,分别。在过去,病人得到了四个每日剂量的1 g / m²在7个小时后,再接着透析治疗。减少剂量之间的间隔和频率的增加剂量产生更多的神经毒性和myelosuppression。最低点ANC和血小板计数是414 / uL和5 K / uL,分别。

根据这些数据,以防1,我们觉得最好开始异环磷酰胺治疗大约2 g / m²分歧,连续两天,然后滴定的剂量和频率异环磷酰胺政府根据临床和实验室参数。先天的,我们不知道如果这是一个最佳治疗剂量的滑膜肉瘤,但基于儿童的报告,希望避免重要神经毒性和myelosuppression。血液透析进行异环磷酰胺10 - 14小时后政府为了允许足够的接触毒品。此后,起始剂量的调整是基于症状和体征表明神经毒性和myelosuppression的程度和持续时间每一个周期的化疗。

以防2,我们称为回到anephric耐心,管理上的数据作为一个单一剂量的1.5 g / m²。引用anephric病人经历了显著的神经毒性当给定一个剂量的1.6通用/ m²其次是透析24小时。来抵消课程1中的神经毒性观察anephric病人,因为物流原因,我们选择透析3小时,而不是24小时。这个决定是基于chloracetaldehyde数据显示,最可能的神经毒性代谢物异环磷酰胺,峰值水平异环磷酰胺灌注后4小时,chloracetaldehyde透析后下降了77.2%的平均水平(12]。因为我们在附近的门诊病人接受透析设备,在她的要求下,在她的门诊透析了单位在3小时内的异环磷酰胺注入周期2和3。

情况下3有潜在的骨髓增生异常综合征。根据这一点,我们决定降低剂量开始,1.5 g / m²分歧,连续2天,其次是透析在10小时的化疗。病人有短暂的初始临床反应与无显著myelosuppression这个剂量时间表,但发达蜂窝织炎,和临床疾病进展,从而排除了进一步剂量递增。异环磷酰胺是不管理一致的间隔在所有情况下,除了病人1,周期的数量是有限的。

基于最低点的白细胞和血小板计数的实现,似乎只有如此1实现了myelosuppressive剂量。事实上,这是唯一的病人经历了长期受益于异环磷酰胺治疗。不幸的是,血清异环磷酰胺和其代谢物的浓度数据没有收集药品管理局的时候,因为这个报告的回顾性质,我们无法提供这些在血透患者3药代动力学数据。没有一个病人有相同的肿瘤组织类型,和可能的化学敏感性不同的软组织肉瘤肿瘤类型可能对肿瘤反应产生影响。只有适度的使用剂量的异环磷酰胺在这些3例,提高的可能性高剂量的情况下可能会有不同的影响2和3因为无论是病人收到myelosuppressive剂量。

尽管所有三个患者透析的依赖,他们确实有一些残余尿量和可能潜在的风险出血性膀胱炎膀胱内的丙烯醛积累的影响。尽管没有数据关于尿排泄的代谢物透析患者肾功能衰竭的依赖,有可能是出血性膀胱炎的风险可能是微不足道的,如果urotoxic代谢物不排泄,因为肾小球滤过率低,合成尿量减少。如果这是这样,那么水合异环磷酰胺之前可能没有必要依赖透析的病人。因为所有卷过载的风险,充血性心力衰竭、高血压,如果暴露在常规预处理水合异环磷酰胺管理,我们使用一个修改水化协议来减轻膀胱毒性和容量超负荷,表中列出2。没有病人经历了出血性cystis或体积过载这个协议。

异环磷酰胺,单独或结合其他化疗药物,治疗实体肿瘤中起着重要作用。见第一的情况下,这可能是唯一的药物的患者达到持续控制他们的转移性疾病。以防1,病人已经7年的持续反应异环磷酰胺,在此期间他继续工作和频繁的邮轮。这份报告的回顾性质;缺乏一致性的剂量异环磷酰胺和透析和药理学的缺失数据的时间间隔都是这种情况下报告的主要限制。然而,鉴于缺乏肾透析清除异环磷酰胺,药代动力学数据和排除严重肾功能不全患者在临床试验中,我们报道经验确实提供临床肿瘤学家照顾患者的有意义的信息严重肾功能损害。

药代动力学数据肾清除率和透析清除异环磷酰胺是有限的。然而,现有的数据和现在的系列支持使用烷化剂在结束阶段肾病血液透析患者。明智的剂量联合效应的基础上之前myelosuppressive代理和伴随的骨髓疾病,血液透析结合及时管理和适当的水合作用,可以利用病人的治疗效果最少的神经毒性,而这个代理myelosuppression,出血性膀胱炎的风险。此外,随着深思熟虑考虑异环磷酰胺的剂量限制毒性,这种疗法的管理可以修改以适应门诊血液透析。