文摘
一个66岁的女性艾滋病毒阴性经典卡波济氏肉瘤回应mTOR针对雷帕霉素。pet - ct机的反应是有据可查的。这种情况下提供了证据,mTOR通路可能是肿瘤发生的重要KS和雷帕霉素可能活动在这个疾病。
1。介绍
卡波济氏肉瘤(KS)是一种无痛的血管肿瘤,分为几个变体包括经典的KS,非洲流行KS,医源性(移植后)KS和流行,获得性免疫缺陷syndrome-associated AIDS-associated KS。其行为更积极地在艾滋病毒相关或移植患者,但其经典形式可能更懒惰虽然毁容不常导致早期死亡率。临床上,KS形式黑暗的蓝色或紫色黄斑病变有纺锤状结节病变发生在皮肤上,淋巴,呼吸道和胃肠道组织。组织学图片显示的纺锤状细胞和血管网络空间包围一个内皮细胞层。治疗局部疾病手术或放射治疗,尽管广泛的疾病可能被全身化疗(1]。一个新颖的方法治疗医源性的KS mTOR针对雷帕霉素。雷帕霉素作为抗排斥目前代理也可以用作antitumoral疗法(2,3]。在这篇文章中,我们报告一个艾滋病毒阴性的情况下经典的KS,回应mTOR瞄准。
2。临床病例
66岁的健康白种人女性患者出现转移阴性卡波济氏肉瘤(KS),广泛涉及足底皮肤和软组织的表面,腿,和大腿。在长时间间隔的姑息放疗和各种无效的系统性化疗方案,其中包括长春花碱、依托泊苷、阿霉素和α干扰素。疾病进展和蔓延至肠和软组织的左臂和腹股沟,颈纵隔,腋窝,节点。临床上,病人有Karnofsky 80 - 70%的性能状态,和抱怨的弱点,在她的下肢疼痛。放射检查,pet - ct机的疾病是有据可查的10月18日,2006(图1)。获得当地IRB批准后签署知情同意,口服雷帕霉素开始根据以下安排:1毫克每日1周,1毫克每天两次在第二周,每日三次,每次1毫克的第三周,然后1周了。接下来的28天周期包括口服雷帕霉素1毫克每日三次,3 4周。没有获得血清水平的雷帕霉素在器官移植的病例。四周平静感应后,她搬到3毫克每日雷帕霉素。副作用包括贫血(Hb 9.8 gr / dl)、虚弱和温和性口炎。2007年1月,大约3个月后治疗软组织损伤部分退化,提到的患者瘙痒的腿和躯干。磁共振,执行2007年1月底,证明氟- 18 -去氧葡萄糖摄取显著减少在几乎所有涉及网站(图1)。病人仍在治疗现在几乎12个月。
(一)
(b)
3所示。讨论
我们的案例指出了两个重要的观察结果。首先是mTOR的角色作为治疗目标在艾滋病毒阴性经典KS。我们发现雷帕霉素单药治疗比系统性更活跃更耐受,常规化疗的病人。第二个是由磁共振成像监测的客观反应。葡萄糖代谢的临床改善关闭与代谢相关的肿瘤结节,由氟- 18 -去氧葡萄糖摄取减少记录。磁共振作为分期治疗和监测工具提出了血管肿瘤(4]。
迅速累积数据表明雷帕霉素链霉菌属产生的一种天然产品hygroscopicus作为一种潜在的抗癌剂。20年前最初发现时抗生素筛选,发现显示显著的抗真菌活性,雷帕霉素随后承认具有高度有效的免疫抑制特性(5),已经被用作器官移植的首选药物。最近,雷帕霉素的生长抑制作用被认为与它的功能的分子基础的说明。雷帕霉素的终极目标细胞已被确定为一个名为“mTOR”的信号激酶(哺乳动物雷帕霉素靶)的成员phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) -相关激酶(PIKKs)。PIKK家人,也包括ATM激酶,参与控制的基本细胞功能,包括细胞循环发展,细胞循环检查分,DNA修复和DNA重组(6]。具体来说,mTOR的下游组件PI3K / Akt(蛋白激酶B)通路,它参与p70S6激酶的活化(p70S6k)。促有丝分裂的刺激,PI3K激活导致皮普的细胞浓度上升3。这反过来导致激活Akt激活mTOR紧随其后。MTOR然后磷酸化,激活p70S6k,核糖体蛋白S6激酶磷酸化,从而促进40 s亚基转化为积极的招聘翻译多核糖体(7]。mTOR的促有丝分裂的刺激和活化后,后者也磷酸化4 e结合蛋白1 (4 e - bp1)。后者结合紧密eIF-4E从而防止开始翻译。然而,在其mTOR-mediated磷酸化,4 e - bp1水解从而允许eIF-4E绑定到eIF-4F复杂和增加翻译(8,9]。因此,mTOR激活导致的转导信号事件最终激活细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),增加细胞细胞周期蛋白,如细胞周期蛋白D1的程度,并促进视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白质磷酸化。因此,mTOR的控制中起着重要的作用细胞增殖,细胞生存,adhesion-independent生存和迁移10,11]。
雷帕霉素结合其胞内受体蛋白质FKBP12 [12),形成一个复杂的,然后结合,抑制mTOR的功能(12]。通过抑制mTOR,雷帕霉素引起细胞周期阻滞在G1期,防止CDK激活,抑制Rb蛋白磷酸化,并加速细胞周期蛋白D1的营业额,缺乏主动到/周期蛋白D1的复合物。这些事件为雷帕霉素的突出的抑制作用在细胞周期G1 / S边界(13]。值得注意的是,雷帕霉素也显示抗血管新生活动与降低血管内皮生长因子(VEGF)的生产从而显著抑制VEGF(血管内皮细胞对刺激的反应14]。
雷帕霉素的抗增殖活动第一次评估是在各种各样的小鼠肿瘤细胞系和肿瘤模型系统。在这些实验中,雷帕霉素被发现展览令人印象深刻的抗癌活性抑制淋巴瘤细胞株的生长,小细胞肺癌细胞系,横纹肌肉瘤细胞株,胰腺癌细胞系和更多(了15])。此外,雷帕霉素增强cisplatin-induced凋亡[16),授予辐射敏感性否则抗肿瘤细胞系(17]。总的来说,这些结果表明,雷帕霉素具有内在抗增殖活动对广泛的癌症和细胞毒性药物的能力加强,提高疗效[18]。事实上,cci - 779的临床试验和001 Rad,结构相关的雷帕霉素类似物水溶性增加,目前正在进行的复发性恶性神经胶质瘤患者,肾细胞癌、转移性胰腺癌,子宫内膜癌等。
mTOR信号通路的作用在卡波济氏肉瘤的发病机理已被阐明19]。人类疱疹病毒8 (HHV8)或卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)被认为是肿瘤的病因代理(20.]。一个裂解基因,KSHV G protein-coupled受体(vGPCR),科学家趋化因子家族的成员GPCRs展品ligand-independent活动,已被证明是负责KS的起始21]。感染KSHV和中央KS的发展是必要的。KSHV感染KS主轴在KS损伤内皮细胞,最终在所有四个形式的KS(经典(地中海)、艾滋病流行(非洲)和医源性)(22]。
发现KS的发展可能依赖vGPCR失调治疗模式表明,新系统的开发专门针对这种病毒蛋白质(或其下游目标)可能被证明是一种有效的治疗策略19]。几个胞内蛋白激酶,转录因子是参与vGPCR-expressing细胞(19]。相信KSHV是公认的基因编码vGPCR蛋白质负责KS的发展,在某些情况下通过调节异常机制(19]。有人建议,磺胺喹恶啉治疗可能目标病毒蛋白质或下游分子参与了KS发病机理(19]。vGPCR导致PI3K / Akt通路的激活(19]。发现了一种蛋白激酶的激活参与内皮细胞凋亡的保护,尤其是在KSVV-infected细胞(19,23]。AkT激活的mTOR中扮演着重要的角色通过失活的复杂结节性硬化症(TSC) [24,25]。TSC / mTOR途径可能在肿瘤的发展发挥重要作用依赖于Akt激活,并通过失活途径可能受vGPCR TSC,和顺向mTOR激活19]。其他KS成因机制也被建议19]。
总之,这种情况下提供了证据,mTOR通路可能是肿瘤发生的重要KS和雷帕霉素可能活动在这个疾病。第二阶段的研究评估mTOR的确切作用在这个疾病是必要的。
确认
本文作者专门会员艾森伯格博士的记忆。