文摘
我们评估的有效性结合temozolomide和萨力多胺在不可切除的患者或转移性平滑肌肉瘤在二期单一机构的审判。24患者登记。Temozolomide(150毫克/每隔一周7天/天)管理与伴随萨力多胺(200毫克/天),和一直持续到不可接受的毒性或疾病进展。没有完全反应和两个(10%)部分反应。五个病人(24%)有稳定的疾病至少六个月。14例(67%),平均两个月治疗后进展。中位总生存期(22应税病人)是9.5个月(95% CI 7-28个月)。没有治疗相关的死亡或CTC 4级毒性。13名患者dose-reduced或停止萨力多胺由于毒性。总之,这种组合temozolomide和萨力多胺提供疾病的稳定先进的平滑肌肉瘤患者的一个子集。我们假设temozolomide活性剂在这个方案,应进一步研究。
1。介绍
软组织肉瘤是罕见的肿瘤,占不到1%的所有新诊断癌症在美国每年1]。完整的手术切除提供了最好的治疗局部软组织肉瘤的机会。不可切除的患者或转移性疾病的中位数生存大约12个月。对这些病人化疗是主要的治疗选择。阿霉素、异环磷酰胺和达卡巴嗪(DTIC)和响应率接近20%(单2- - - - - -4]。DTIC添加到阿霉素时,反应率和总体生存率增加的成本增加毒性(5]。
使用免疫组织化学和遗传标记,以更好地定义子集软组织肉瘤的改变在软组织肉瘤的临床试验设计方法。有越来越多的证据表明,不同亚型的软组织肉瘤有不同的生物特征定义转移潜力和对治疗的反应。伊马替尼的非凡的活动在胃肠道间质瘤患者是这一原则的证明(6]。而不是大型临床试验,包括各种各样的组织学亚型,新试验限制注册到特定亚型评估响应率在病人的一个子集。这导致了活动方案的识别特定亚型的软组织肉瘤。然而,新疗法明显的晚期或转移性平滑肌肉瘤患者所需。
50岁以上的成年人中描述软组织肿瘤的亚型,与平滑肌肉瘤是最常见的一种恶性软组织肉瘤的成年人。平滑肌肉瘤是由平滑肌细胞,可以出现在任何位置。然而,超过一半位于腹膜后或他的网站(7]。
Temozolomide是一种细胞毒性烷化剂,已经开发了一个口头和更少的有毒DTIC替代品。temozolomide和DTIC发挥抗肿瘤效应的形成5-3-methyl-1-triazenolimidazole-4酰胺(MTIC),假定的活跃的化学代谢物DTIC [8,9]。Temozolomide活动反对恶性神经胶质瘤和转移性黑色素瘤10,11]。基于其达卡巴嗪作用机制相似,temozolomide一直在评估软组织肉瘤使用各种计量时间表。在几项研究,其中包括各种各样的STS亚型,所有的平滑肌肉瘤患者的临床效益是(12- - - - - -14]。
萨力多胺是一种代理证明是有用的在多种肿瘤。它的作用机理在癌症可能是多个,包括直接细胞毒性,抗血管增生,抗炎作用[15]。的组合和萨力多胺展示承诺活动转移性黑色素瘤(16和转移性神经内分泌肿瘤17),导致增加反应率相比temozolomide作为一个代理。我们进行这个单一机构二期试验评估一种组合方案的疗效和萨力多胺在不可切除的患者或转移性平滑肌肉瘤。
2。患者和方法
2.1。研究人群
研究人群包括成人患者(年龄≥18)组织学证实,当地先进,不可切除或转移性平滑肌肉瘤。前三前系统性化疗方案治疗先进的疾病是允许的,就像以前达卡巴嗪治疗。放射治疗之前被允许如果完成前至少4周研究药品监督管理局。病人被要求至少有一个线性的可测量的损伤记录在计算机断层扫描(CT)。以前辐射损伤被排除在外,除非是疾病进展的证据之前在这个网站注册。入选标准包括:进一步SWOG 0 - 2的性能状态,预期寿命> 2个月,足够的骨髓功能(绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1500 /,血小板70 000 / >和血红蛋白≥10 g / dL),足够的肝脏功能(胆红素<上限正常的ULN, AST和ALT < 1.5 X ULN,碱性磷酸酶< 2 X ULN或≤5 X ULN记录肝转移),和足够的肾功能(肌酐< 1.5 X ULN,面包< 1.5 X ULN)。排除标准包括脑转移,超过之前的平滑肌肉瘤化疗方案治疗,康复毒性不足疗法之前,其他严重的医学或精神疾病,不能口服药物,之前除了治疗恶性肿瘤治疗宫颈原位癌或皮肤癌,和怀孕或哺乳期妇女。之前的化疗、放疗或手术前必须完成至少4周入学。病人和医生参加了增强所有步骤程序增强萨力多胺系统教育和处方安全)。所有患者给予书面知情同意前学习条目。这项研究是经当地机构审查委员会批准委员会和依法进行道德原则在赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南。
2.2。研究设计
患者接受治疗的剂量temozolomide天口头天1到7天15 - 21所示。萨力多胺是管理每日200毫克的剂量。没有允许剂量升级。周期重复每28天。替莫唑胺(抗肿瘤如果ANC仍然< 1500 /举行< 100 000 /或血小板计数,直到血液才重新恢复。当恢复治疗,剂量减少temozolomide是基于最低点血小板或ANC。nonhematologic毒性的三年级或更高版本定义的美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准(CTC)评分系统,对替莫唑胺(抗肿瘤的后续周期减少剂量三年级的毒性和4级毒性。没有被要求如果毒性剂量调整non-drug-related评判。治疗停止如果病人在三周内无法恢复疗法或如果他们经历了不可接受的毒性水平。萨力多胺的剂量修改基于thalidomide-related毒性。thalidomide-related毒性时指出,萨力多胺的剂量减少到每天100毫克;患者经历了毒性的剂量100毫克被萨力多胺。
放射对所有网站的评估衡量疾病与CT扫描进行登记和每8周后开始治疗。治疗直到疾病进展的证据在CT扫描,不可接受的药物毒性,延迟> 21天的这两种药物,或patient-initiated撤军任何理由。标准世界卫生组织(世卫组织)的反应条件。完全缓解(CR)所需的所有临床检测恶性疾病的完整消失至少4周。部分响应(PR)要求≥50%的总和减少产品最大的垂直直径的可衡量的病变。并不是所有病变显示回归获得部分反应,但没有病变应该增加了≥25%,并没有新的病变应该出现了。稳定的疾病(SD)被定义为< 50%减少或增加< 25%的产品的总和最大的垂直直径可衡量的病变。疾病进展(PD)被定义为≥25%增加产品的可测量病灶的总和,任何可评价的疾病的明显恶化,或出现任何新的病变。
2.3。统计分析
这是一个非盲、哥伦比亚大学医学中心二期研究。这个试验的主要终点是响应(完全和部分响应)率。响应的概率25%的利息,而进一步的测试不会追求如果响应概率为5%或更低。最初,15例将进入。如果至少有一个反应是观察到,一个额外的10位病人将进入审判。四个或更多的反应共有25名患者将被视为证据需要进一步研究的方案,提供,其他因素,如毒性和生存是有利的。这个设计有一个显著性水平(概率错误地声明一个代理响应概率需要进一步研究)5% 5%,和权力(正确的概率声明一个代理响应概率为25%,进一步研究)的90%。
时间进展,整体存活率、安全性和毒性评估作为次要结果。治疗进展(起始日期的进展或死亡)和总生存期(时间从治疗开始到死亡的日期)和kaplan meier估计量进行评估。毒性和治疗并发症评估基于患者不良事件的报道,体格检查,实验室测量。
3所示。结果与讨论
3.1。病人的特点
共有25名患者进入研究从2002年2月到2004年11月。一个病人被发现不合格的,退出研究在接受治疗前;患者被排除在分析之外。人口统计数据和基线24治疗病人疾病特征提出了在桌子上1。患者的平均年龄60岁(范围从27到75年);22(92%)是女性和男性2例(8%)。中位数SWOG性能状态是1。所有患者biopsy-proven平滑肌肉瘤。主站点是子宫在11(46%)的患者。其他主要网站包括腹膜后腔(13%),小或大肠(13%),卵巢(4%),和未知的(,13%)。所有病人转移性疾病的证据。15例(63%)有肺转移和14个病人(58%)有肝脏转移。8例患者(33%)有转移骨或软组织。二十个病人(83%)接受了化疗之前,包括阿霉素治疗(67%)和/或达卡巴嗪(,17%)和其他人。之前的方案中值为2。前14例(58%)手术,放射治疗之前和三个(13%)。
3.2。治疗持续时间
25例同意的试验中,24例接受治疗的平均两个月(范围从0.5至25个月)(表2)。五个病人接受治疗6个月或更长时间。3名患者接受了治疗周期小于1由于快速进行性疾病(),撤回同意()。两个病人所需剂量减少temozolomide由于中性粒细胞减少和血小板减少。13个病人需要剂量减少萨力多胺()或停止萨力多胺()由于神经病变或疲劳。
3.3。毒性
20一个患者应税毒性,总结在表3。2或3级中性粒细胞减少开发的三个病人(12%),和2级或2级3血小板减少发达4例(17%)。剂量减少所需的替莫唑胺(抗肿瘤3例。2级或2级3 3例贫血了。没有4级血液毒性。
疲劳是最常见的nonhematologic毒性2级或2级3疲劳发生在13例(54%)患者,并将主要归因于萨力多胺的毒性。2级或2级3恶心和呕吐发生在8(33%)和10(41%)的患者。神经毒性发生在8例,主要是神经病变,然而,一个3年级病人视力丧失,和两个患者三年级共济失调。其他毒性相对温和,由二年级厌食症的五个病人(21%)、二年级10名病人(42%)、便秘和二年级水肿3例(13%)。没有传染性并发症治疗。
3.4。功效
20一个病人至少完成一个周期,可评定治疗反应。没有完整的反应。两个病人经历了持久的部分反应。整体放射反应率为10%。5个(24%)患者稳定的疾病,疾病进展和14个(67%)。反应两个患者影像学的耐用持久24和25个月后疾病进展的反应。五个病人疾病稳定,稳定的疾病持续时间的中位数是15个月(范围从6到24个月)。病人群体的平均随访时间是41个月(范围从18岁到51个月)。二十3例患者出现进行性疾病而接受治疗,和无进展生存中值为2个月95%可信区间(2 months-6个月)如图1。22个病人生存的应税队列,中位总生存期是9.5个月,95%可信区间(months-28 7个月)。一年期存活率为40.9%和95%可信区间(24.8%,67.6%),2年生存率为26.5%和95%可信区间(13.1%、53.9%)(图2)。
这项研究的结果表明,temozolomide给定的组合在一个交替每周安排与日常萨力多胺最小的局部晚期或转移性平滑肌肉瘤患者的临床活动。两个(10%)的21例可评价的反应有部分反应反应条件。五个病人(24%)有疾病稳定至少6个月,而接受治疗。本研究的总体响应率低于被单独使用DTIC报道(4]。尽管反应率低,病人在这个试验与射线响应耐用持久24和25个月后疾病进展的反应。的平均生存9.5个月是典型的高级阶段,预防患者人群。
Temozolomide一直在评估软组织肉瘤使用几种不同的剂量时间表。在我们的机构中,第二阶段试验了26例不可切除或转移性软组织肉瘤患者接受temozolomide管理每天两次在12小时安排5天的剂量口服丸其次是9支每四个星期。有2部分反应,2混合反应,稳定疾病患者和3持久> 6个月,为一个整体的客观反应率8%。所有的临床益处有平滑肌肉瘤患者,没有其他的软组织肉瘤组织学亚型有任何好处12]。另一个二期研究60软组织肉瘤患者(19要点和与其他STS组织学41)。没有反应的病人要点,和22%的稳定的疾病。可评价的其他软组织肉瘤患者,有1 CR和公关总反应率为5%,另外33%的稳定的疾病。中位数时间进程和其他STS患者总生存时间的中位数是3.3个月和11个月13]。第二阶段的研究EORTC治疗31例与先进的STS temozolomide辐射在周期1,然后在5天超过5天周期2。只有1部分响应的总体响应率为3.33%。中位数TTP是2个月,中位OS 6.75个月(14]。
西班牙研究组织肉瘤进行一种二期试验作为每日剂量的6周一天,的一天。他们招收患者49 STS预处理和18 GIST患者。在STS的手臂,患者有7公关的总体响应率为15.5%。有11个妇科平滑肌肉瘤患者登记5显示响应。平均响应时间是12.5个月(范围从3.9到58个月)。4例患者出现响应持续了一年。TTP中位数为2.2个月,中位操作系统是8.1个月。这个剂量的药物耐受性良好,3 - 4年级血液毒性被认为在10 - 15%的患者。这表明扩展每日剂量安排活动在妇科平滑肌肉瘤患者(18]。纪念斯隆凯特林发表了他们的经验temozolomide预防平滑肌肉瘤患者从2001年到2004年。12个患者接受连续每日剂量temozolomide,有一个公关持续4周期和稳定患者的疾病从2到5周期。七个病人temozolomide丸治疗剂量。附近一个病人有一个CR历时13个周期和4个患者疾病稳定持久的从3 - 16周期(19]。集体从这些证据二期试验表明,平滑肌肉瘤特别是子宫平滑肌肉瘤可能更适应治疗temozolomide比其他STS组织学亚型。
在我们的研究中,登记仅限于平滑肌肉瘤患者,但平滑肌肉瘤患者来自任何网站都有资格。虽然只有两个部分射线反应中可评价的患者(10%),病人的反应时间延长,分别持续24和25个月。其他组也报道患者耐用反应持续超过12个月(18]。这一发现的意义在疾病无进展生存中值范围从两到三个月显示有一群平滑肌肉瘤病人与temozolomide可能从治疗中获得重大利益。
萨力多胺的相对贡献的抗肿瘤功效在这项研究中难以确定。虽然报道毒性通常是温和的,二年级thalidomide-related毒性如疲劳、便秘,神经毒性被认为在50%的病人。萨力多胺剂量减少或停止使用需要在13个(54%)的患者。患者持续治疗temozolomide一直即使停止萨力多胺中获益。我们的结论是,萨力多胺是不容忍,不太可能在这个病人的人口增加额外的抗肿瘤功效。我们的结果和其他团体表明temozolomide活性剂在这个方案。
4所示。结论
总之,temozolomide提供另一种选择需要考虑治疗晚期或转移性平滑肌肉瘤患者。它的好处包括口服的便利和一种改进的副作用相比传统的化疗方案先进的软组织肉瘤。虽然它不能产生高响应率,有许多患者疾病稳定从几个月到几年,即使没有放射反应。很少有化疗方案提供好处的可能性在这个病人的人口,和我们的数据支持的考虑temozolomide进步的疾病的治疗。虽然一些计划给测试试验(连续每日剂量,丸剂量和两周一次的剂量),没有足够的证据来支持采用另一种剂量计划,因此,我们建议使用5天丸temozolomide给药方案。
未来的调查应该专注于确定的生物和分子特征temozolomide平滑肌肉瘤可以预测反应。甲基化的DNA修复蛋白06-methylguanine-DNA-methyltransferase(管理)已被确认为一种预测反应治疗多形性成胶质细胞瘤患者(20.]。表观遗传沉默的管理和/或其他关键调控基因在肿瘤细胞可能扮演一种角色在抵抗,软组织肉瘤的发病机制。因为潜在的患者疗效可能回应temozolomide,调查的响应机制和抗平滑肌肉瘤的这种药物需要进一步调查。
承认
这项工作是支持的综合疗法组,Inc .)、先灵葆雅公司的子公司进军美国新泽西。