ICS的角色/腊八固定剂量组合治疗哮喘和慢性阻塞性肺病:生物等效性的通用Fluticasone Propionate-Salmeterol设备

文摘

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)与高炎症慢性呼吸道疾病的发病率和死亡率在全球范围内。本文的目标是简要描述哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学和流行病学,讨论指南建议不受控制的疾病,并回顾新的通用选项用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。虽然温和形式的这些疾病可能与需药物治疗控制,控制或持续性哮喘和中度或重度慢性阻塞性肺病控制支气管扩张剂与嗜酸性粒细胞升高或频繁发作可能需要干预联合治疗与吸入激素(ICS)和长效β受体激动剂(腊八粥),根据国际准则。固定剂量复合剂ICS /腊八是常用的两种情况下,卡松丙酸(FP)和氟替卡松加沙美特罗形成许多治疗计划的基石。口服吸入粉含有FP和氟替卡松加沙美特罗一直作为Advair Diskus®在美国近20年来,和第一个也是唯一一个可替换的通用版本的这个产品最近被批准使用:Wixela™Inhub™。生物等效性的Wixela Inhub和Advair Diskus已经建立。此外,Inhub吸入器显示是健壮的和易于使用的,这表明Wixela Inhub可以提供另一种选择Advair Diskus哮喘或慢性阻塞性肺病患者需要干预ICS /腊八粥。

1。介绍

全球发病率和死亡率的主要原因之一是慢性呼吸系统疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘是最常见的21]。虽然哮喘和慢性阻塞性肺病可能重叠的特点,他们有不同的病因,演讲和病理生理学(表1)[2,3]。

根据2020年的全球倡议对慢性阻塞性肺疾病报告,COPD是一种慢性,可预防的条件特点是“持续的呼吸道症状和气流限制,通常是由于气道和肺泡异常引起的重大接触有害颗粒或气体”(2]。慢性阻塞性肺病的常见呼吸道症状包括呼吸困难、咳嗽、吐痰,喘息、胸闷。相比之下,哮喘是一种异构条件特点是“历史的呼吸道症状如喘息、气促、胸闷和咳嗽,在时间和强度不同,变量一起呼气气流限制,”根据哮喘(全球倡议3]。

哮喘和COPD的患病率及其临床后遗症增加了过去2年。在世界范围内,有超过5亿人慢性阻塞性肺病、哮喘,或两者兼而有之。此外,2015年全世界有320万人死于慢性阻塞性肺病,和040万年死于哮喘(4]。除了过早死亡,大量的发病率一直归因于这些条件,高达26%的慢性阻塞性肺病患者急诊或住院一年访问(5,6]。同样,哮喘是儿童住院的第三大原因在美国和存在于10.1%的个人参观急诊科(7,8]。

虽然哮喘和慢性阻塞性肺病与多种治疗方案复杂疾病,多数患者诊断和治疗这些条件由初级保健提供者(pcp)。在线调查2500名哮喘患者,48%从未访问过哮喘专家,四分之三没有使用常规哮喘治疗专家(9]。目前的审查的目的是描述哮喘和慢性阻塞性肺病的临床需求得不到满足,讨论哮喘和慢性阻塞性肺病的指导方针,并回顾这些复杂的治疗选择新的通用组合条件,注重临床方面对pcp的重要性。

2。哮喘和慢性阻塞性肺病的病理生理学

哮喘和慢性阻塞性肺病都是炎症性呼吸系统疾病的特点是部分相关的临床和病理生理的变化。哮喘和慢性阻塞性肺病的类似症状可以使它具有挑战性的区分疾病。这样做是诊断的关键组成部分,因为不同的疾病进展和管理策略的这两个条件(10]。

哮喘症状是由气道狭窄引起的气道高反应性的相互作用,炎症,结构性变化(重构),和环境因素11]。炎症细胞随个人和包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、t细胞,巨噬细胞和中性粒细胞(7]。结构变化包括牙龈纤维化,增加气道平滑肌,增加气道壁血管质和粘液分泌过多(7]。这些病理变化导致气道狭窄,引起气道平滑肌收缩,气道水肿、气道壁增厚,粘液分泌过多。气道狭窄本身也是一个信号持续结构重构,导致炎症的循环过程,高反应性、气道狭窄,和改造(7]。

与哮喘,慢性阻塞性肺病的症状是由于缩小周边空气滞留的航空公司和地区地区,导致ventilation-perfusion失配和限制呼气流量。气道狭窄是由于慢性炎症的相互作用,实质组织破坏,和小气道纤维化(2]。慢性阻塞性肺病的气性组成部分也限制了呼气流量通过肺泡壁的破坏,这也会导致气体传输损伤,进一步导致慢性阻塞性肺病的症状(12]。吸入香烟烟雾吸入或其他有害刺激,随着遗传倾向,被认为是导致肺部炎症慢性阻塞性肺病的特征(12]。炎症主要是由高浓度的肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,t细胞,先天淋巴细胞(13),以及嗜酸性粒细胞在病人的一个子集13,14]。

3所示。哮喘和慢性阻塞性肺病的临床需求得不到满足

哮喘和慢性阻塞性肺病的共同特点是群体缺乏症状控制,规定治疗不依从,频繁发生的急性加重(9,15]。哮喘患者,控制症状的频率来进行衡量,需要救援药物,以及未来的风险不良结果(例如,加重)3,15]。据国家哮喘教育和预防项目,多达三分之二的哮喘患者有不受控制的疾病9]。

此外,guideline-directed哮喘管理是缺乏在美国。近90%的哮喘患者疾病,被认为是轻微或更糟16]。如果所有哮喘患者接受guideline-directed治疗,90%会使用日常控制器药物;然而,只有22%的受访哮喘患者长期使用日常控制器药物(15]。

类似的结果也出现在慢性阻塞性肺病患者。在美国,26%的慢性阻塞性肺病患者参观了急诊室前12个月,17%住院(6]。此外,大约三分之二的COPD患者并不规定维持治疗,和大约10%接受任何药物(17]。

病人和医生都高估了疾病控制和低估发作。例如,患者认为哮喘管理如果救援药物使用每周3次,紧急护理访问每年发生两次,或急诊每年发生一次9]。医生也可以经常低估的影响慢性阻塞性肺病病人的生活(18]。这些数据凸显了需要改进的坚持标准维护治疗慢性呼吸系统疾病患者。

4所示。标准的护理在哮喘和慢性阻塞性肺病

哮喘的治疗应根据需要逐步的方式升级解决控制和严重性的域(3,19]。一些可能控制哮喘的患者需或日常低剂量吸入激素(ICS),但患者持续哮喘症状发生的大多数日子或夜间醒来一次或更多每周需要升压每日疗法联合治疗与低收入或中等剂量ICS /长效β受体激动剂(腊八粥)的组合。控制器升级每天药物联合治疗对患者可能特别重要的风险因素不良哮喘状况(表2)[3,19]。

ICS和腊八粥可以单独服用或吸入器固定剂量组合。目前批准组合ICS /腊八哮喘吸入器包括丙酸氟替卡松加沙美特罗(FP) FP-formoterol, beclomethasone-formoterol, budesonide-formoterol,和mometasone-formoterol每天服用两次。此外,最近推出了fluticasone furoate-vilanterol,每日服用一次(3]。

慢性阻塞性肺病药物的管理应该是个性化的基于症状严重程度,恶化风险,不良事件,并存病,药物可用性和成本,以及病人的反应,偏好,以及正确使用吸入器的能力。ICS加上一个腊八粥可以改善肺功能,减少发作相对于单独药物(20.]。这种联合治疗建议moderate-to-very-severe COPD患者嗜酸性粒细胞水平较高,或2个或更多的历史中度发作或至少1严重(住院)恶化[2]。公司截止血嗜酸性粒细胞升高的慢性阻塞性肺病尚未建立,但150年的共识是,测量细胞/μ≥300细胞/ LμL是升高(21]。同样值得注意的是,如果超过1嗜酸性粒细胞测量可用,所有记录的测量应该考虑,因为全身糖皮质激素治疗会影响血液嗜酸性粒细胞计数(22]。

5。FP-Salmeterol组合在哮喘和慢性阻塞性肺病

FP-salmeterol干粉吸入口腔是一个固定剂量组合ICS /腊八广泛规定对哮喘控制的单独使用低剂量ICS和有症状的慢性阻塞性肺病发作频繁和/或血液嗜酸性粒细胞计数升高(23,24]。添加氟替卡松加沙美特罗在组合FP吸入器可以显著降低严重哮喘发作的风险仅21% FP ( (25]。根据14 Cochrane系统回顾研究的结果与11794名参与者与严重的慢性阻塞性肺病,固定剂量ICS /腊八组合吸入器相关的风险降低了24%恶化而腊八,但研究显示统计学异质性(20.]。

在欧盟,FP-salmeterol干粉吸入器(DPI)销售Seretide Accuhaler / Diskus®,而在美国,FP-salmeterol吸入粉末是销售Advair Diskus®(葛兰素史克、研究三角园、数控)24,25]。在2016年的专利Advair Diskus过期。2019年1月,FP-salmeterol DPI的通用公式,Wixela™Inhub™(西弗吉尼亚州摩根城Mylan,),作为一个可替换的批准使用通用相当于Advair Diskus由美国食品和药物管理局(FDA)的维持治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(26]。非专利药品提供相同的临床益处品牌产品的剂量,安全性、有效性、稳定性和质量。此外,与品牌药物相比,通用药物已被证明提供成本节约医疗体系和促进病人的访问,而不影响坚持这个重要的维护治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(27,28]。

仿制药的另一个优点是潜在的创新药物输送技术(29日]。像Diskus Inhub DPI持有60 100剂量μ克,250μg或500μg FP和50μ每剂g氟替卡松加沙美特罗(即。,100/50μg, 250/50μg, 500/50μg) (25,30.]。使用Inhub所需的关键步骤如下:打开喉舌,降低杠杆,呼气尽可能长时间(不进入吸入器),快速而有力的吸气,屏住呼吸,并关闭喉舌30.]。这些步骤都是类似与Diskus,主要的例外是吸入器的方向在操作(25]。Inhub吸入器被垂直杆下推,而Diskus举行水平与其杆滑在Diskus [25,30.]。Inhub可以用任意一只手操作,而Diskus开发在左手(举行25,30.]。Inhub被认为是类似的抵抗Diskus;大多数成人和儿童哮喘和那些患有严重慢性阻塞性肺病患者能够实现吸气流量率峰值> 30 L / min的吸入器(31日]。

6。通用FP-Salmeterol与品牌FP-Salmeterol组合

通用药物必须进行严格的测试,从而证明他们可以有效地替代品牌药物(27]。被FDA批准,仿制药需要演示的等效制药和生物等效性。被FDA药品等价定义为“在相同的剂型药物产品和路线(s)的管理包含相同数量的相同的活性药物成分,“虽然被FDA生物等效性被定义为“缺乏显著性差异率和程度活性成分或活跃的一部分药品等价物或药品选择可用药物作用的现场管理时相同的摩尔量在类似条件下在一个适当的设计研究”(32]。吸入药物,生物等效性的示范是挑战性由于本地化网站的行动。因此,美国食品和药物管理局利用一个“总证据的效力”的方法,包括以下三种研究:体外研究、药代动力学研究和药效学研究或临床端点。综合来看,这些研究都满足FDA的总证据的效力的方法和可以证明生物等效性(33- - - - - -35]。

Wixela Inhub与Advair Diskus, 2产品证明是bioequivalent使用临床端点在大型双盲,安慰剂对照试验的1127名成年人与轻度至中度持续性哮喘(36]。在这项研究中,参与者被随机分配接受Wixela Inhub (100/50μg), Advair Diskus (100/50μg)或安慰剂连续28天每天两次。肺功能评估使用肺量测定法,并在1秒用力呼气量(FEV₁)被记录,在治疗组相比,coprimary端点包括措施在第1和29天。在第一天,FEV₁响应时间曲线下面积(AUC) / 12小时从基线的变化是显著提高与安慰剂比较的Wixela Inhub组(3.134 L人力资源; )和Advair Diskus组(2.677 L人力资源; )。此外,29天,两治疗组槽FEV增加₁与安慰剂比较(Wixela Inhub, 235毫升;Advair Diskus, 215毫升;每一个 )。这些端点进行生物等效性比较,Advair Diskus参考产品和Wixela Inhub作为测试产品。两个端点,几何平均比率(测试:引用)和相关的上下90%置信区间(CIs)是0.80到1.25的在允许的范围内。这些结果提供的证据表明,Wixela Inhub和Advair Diskus吸入后局部肺治疗等效FP-salmeterol组件(36]。

系统性暴露Wixela Inhub和Advair Diskus比较在一个单独的程序3药代动力学生物等效性研究。在每个非盲、交叉研究中,66名健康参与者执行3地吸入的1 3剂量FP-salmeterol(100/50的优势μg, 250/50μg,或者500/50μg)交付使用Advair Diskus或Wixela Inhub,和血浆水平的FP和氟替卡松加沙美特罗测量超过48小时postdose [37]。药代动力学参数(最大血浆浓度和AUC)产品之间的比较。估计几何平均比率和相关90% CIs的AUC血浆浓度时间0到最后可测浓度范围从0.97到1.07的FP氟替卡松加沙美特罗组件的组件和从1.00到1.08在剂量范围。同样,估计几何平均比率和独联体90%最大观察到等离子体浓度范围从0.90到1.01 FP和从0.86到1.00氟替卡松加沙美特罗组件在剂量范围。这些值是在指定的生物等效性0.80到1.25的验收标准。通过两剂量,FP-salmeterol很容忍Wixela Inhub和Advair Diskus [37]。

与适度的差异相对于Diskus Inhub吸入器的操作特点,评价的鲁棒性和易用性是上市前的调查的一个重要组成部分。鲁棒性是评估通过分析体外FP的完整性和性能和氟替卡松加沙美特罗门诊后剩下的吸入器使用。开放研究,哮喘患者(≥12岁)和慢性阻塞性肺病(≥40岁)使用Inhub为3周。门诊使用后,综合产品的理化和微生物完整性测试剩余未使用的口袋里的吸入器包括体外微生物学、含水量、化验,释放剂含量均匀度,空气动力学粒径分布,和退化的测试。体外试验的结果表明,制药FP和氟替卡松加沙美特罗都保存的完整性和性能(38]。

吸入器的正确使用是至关重要的维持疾病控制,强调易用性测试的重要性。在另一项研究中,110例哮喘,慢性阻塞性肺病,或都招募了两组的一部分:那些用过Diskus之前和那些从未使用过DPI (DPI-naive病人)。与会者包括青少年、老年人和患有手灵巧度问题。在研究的开始,参与者提供Inhub商业包装和包装的代表。使用Inhub监控,绝大多数科目使用Inhub正确,说明使用中概述的步骤后,包括持有Inhub在正确的方向38]。

尽管广泛的生物等效性评价Wixela Inhub,几个问题仍有待回答。临床终点的生物等效性研究Wixela Inhub不招收COPD患者和使用只有100/50μg剂量(36]。值得注意的是,根据特定于产品的FDA指南(34),临床终点生物等效性不需要证明所有3的优势产品或在每一个提出的指示(即。、哮喘和慢性阻塞性肺病),而不是可以证明使用批准产品的强度(即最低。,100/50μg)在临床上最敏感的患者人群(即。、哮喘)。这个建议反映,任何减少通用产品的功效将是人群中最明显,是临床上最敏感的产品类,鉴于ICS剂量反应的组件很浅,与大多数的临床效益实现最低的批准剂量(30.]。此外,等效性能体外的示范,特别是,药代动力学生物等效性的3产品优势进一步保证等效全身和局部肺2的交付产品,特别是考虑到FP口服生物利用度较低,系统性药物动力学反映肺沉积的吸收剂量(39]。虽然没有证据表明生物等效性的Wixela Inhub根据病人不同疾病状态或剂量,需要更广泛的研究来验证这一点。额外的一对一的研究也可以有利于评估病人的偏好和满意度。

7所示。结论

持续性哮喘控制与低剂量ICS独自moderate-to-very-severe COPD与嗜酸性粒细胞升高或频繁发作可能需要干预ICS /腊八。固定剂量组合与FP-salmeterol DPI是一种常见的可用选项,只有在品牌Advair Diskus直到最近。Wixela Inhub FP-salmeterol是一个通用的公式,在2019年成为可用。上市销售以前的研究Wixela Inhub已经全面展示了生物等效性Advair Diskus,和人的因素的研究已经表明,Inhub健壮和容易使用。Wixela Inhub是第一个也是唯一一个产品可以在美国市场作为一个可替换的通用相当于Advair Diskus,从而提供一个性价比不错的备用方案。

的利益冲突

按照信息披露政策和我们的道德义务作为研究人员,我们披露以下利益充分和有一个批准的计划来管理这些利益的任何潜在的矛盾:唐纳德·p·Tashkin Innoviva付费顾问和顾问委员会成员和付费发言人阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,Sunovion,和Mylan Inc .吉尔a Ohar已经收到了一个从Sunovion研究者发起的格兰特,勃林格殷格翰集团支付顾问,葛兰素史克,Mylan Inc .)治疗先锋,Sunovion。阿卡迪Koltun Mylan公司员工,股票所有者和股东。理查德·艾伦是一个Mylan英国制药公司员工和股票所有者。乔纳森·k·沃德是英国Mylan制药公司员工和股票所有者。

确认

提供了技术、编辑、写作和医疗援助的指导下,作者通过杰西卡·马丁博士和艾琳·伯恩斯博士和思转奇,猞猁集团的一个下属,LLC。Mylan Inc .提供的赞助支持

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