S100蛋白家族作为球员和肺疾病治疗靶点

文摘

S100蛋白家族由20多个成员在人类参与许多细胞内和细胞外的过程,包括细胞增殖、分化、凋亡,Ca₂⁺体内平衡、能量代谢、炎症、组织修复和迁移/入侵。虽然有每个成员之间的结构相似,但它们不是功能可互换。S100蛋白功能既是细胞内Ca^{2 +}传感器和细胞外因素。反应特异表达多个S100家族成员中观察到的一些疾病,包括肺(哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化,囊性纤维化,肺动脉高压,和肺癌)。这种程度,进行广泛研究,以确定他们的角色在肺疾病发病机理和抑制剂几个S100家族成员的身份已经发展到临床试验的病人nonpulmonary条件。本文概述了每个S100蛋白在肺疾病的潜在作用,细节观察到疾病的可能机制,概述了治疗潜在的治疗策略。

1。介绍S100蛋白

在多种疾病,许多外生和内生因素引发炎症级联。家庭的内源性促炎介质命名有关分子模式(抑制;也称为alarmins)已经成为过去几十年的特殊利益团体。在压力反应或细胞损伤,抑制释放和激活炎症通路(1]。抑制功能独立时细胞内cytokine-like的方式和行动时细胞外。值得注意的是,建议“抑制”这个词太宽泛的术语来描述所有内源性分子与炎症通路;因此,有一个正在进行的辩论定义抑制和分类他们(2]。一个家庭的抑制已确定发挥重要作用在多种疾病的宿主免疫反应是S100蛋白家族。

S100蛋白参与细胞内和细胞外的过程包括细胞凋亡、迁移、蛋白质磷酸化,钙平衡、分化、增殖和炎症3- - - - - -6]。S100这个词第一次被使用的布莱克摩尔描述蛋白质溶于100%饱和硫酸铵(1965年7]。现在有25个(S100蛋白/复合物,其中包括16 S100A蛋白质(S100A1-S100A16)以及其他(如S100B、S100G、S100P S100Z) (8]。S100蛋白家族在脊椎动物完全表达。它由小(10 - 14 kDa),酸性,钙结合蛋白(CaBPs)与两个不同的类ef - hand图案(helix-loop-helix) [9]。这亚CaBPs存在主要为但也存在如单体(只有S100G稳定在这个配置),形成(S100A1 / S100B和S100A8 / S100A9),或多聚体内部和细胞外。他们的表情是组织和特异性10]。随着Ca^{2 +}S100蛋白质绑定其他过渡金属离子(如铁^{2 +}、铜^{2 +}、锰^{2 +}、锌^{2 +},倪^{2 +}),导致与目标蛋白质构象变化允许互动(11,12]。S100蛋白作为潮湿的分子,可以刺激细胞免疫和多发地的配体,如内皮细胞(13]。他们通过绑定模式识别受体(PRRs)如toll样受体4 (TLR4)以及non-PRR潮湿受体等先进的糖化终端产品(愤怒)14]。通过绑定到这些受体,S100蛋白触发下游核因子-κB (NF -κB),导致upregulation的促炎基因表达15,16]。在本文中,我们概述S100蛋白成员的潜在作用在肺部疾病和细节潜在的分子机制可能在疾病的起始和进展。同样,我们概述潜在的治疗方法治疗肺部疾病通过瞄准S100蛋白。

2。S100蛋白:激活、表达、相互作用的蛋白质,和目标

S100蛋白与多种目标蛋白质包括酶、细胞骨架子单元,受体、转录因子和核酸。因此,通过结构性变化,与Ca的交互^{2 +}转译后的修改、受体介导转导和直接反应S100蛋白调节许多过程。

2.1。S100蛋白结构、钙结合,Posttranslation修改

等待S100蛋白的细胞和细胞外的位置,他们可以与许多蛋白质,形成二聚体。有两个关键步骤S100蛋白激活:Ca^{2 +}绑定(17和二聚体的形成18]。S100蛋白通常是对称的二聚体,观察每个S100包含四个亚基α螺旋(4]。几个家庭成员之间形成在体外,但只有S100A8-S100A9异质二聚体被认为扮演了一个重要的角色在活的有机体内(19]。S100子单元包含两个Ca^{2 +}绑定域名,carboxy-terminal规范域组成的12种氨基酸和14种氨基酸组成的一个伴域(4]。两者都是由10 - 12残留地区,连接目标相互作用的关键。Ca^{2 +}绑定的亲和力大大增加当目标进行(20.- - - - - -22]。在绑定Ca^{2 +},S100蛋白进行构象重排暴露的疏水裂所需目标绑定。因此,S100目标绑定是Ca^{2 +}端依赖。个人S100家族成员表现出不同的表面几何图形,疏水残基分布和电荷密度(23]。几个S100蛋白进行翻译后修饰,如氧化改性,s-nitrosylation,磷酸化,共价修改、转谷氨酰胺酶2-mediated交联,sumoylation, S-glutathionylation, cysteinylation,内部的形成和intersulfinamide债券,或细胞内的定位24- - - - - -29日]。S100蛋白的活性受金属离子,如钙、锌、铜,调节蛋白质的折叠和寡聚化(30.]。关于肺病,很少有研究关注S100蛋白的结构或修改而只是他们的存在或缺乏的影响或抑制疾病的发生或发展。

2.2。S100表达谱

每个S100家族蛋白是由一个单独的基因编码,主要但不限于染色体1温度系数(9]。当检查每个S100的表达基因在不同类型的细胞或组织,尽管和集群基因结构相似,但每个S100基因都有非常具体的表达式模式(31日- - - - - -33]。因此,我们不能指望每个S100基因成员相似的表达模式。特异表达的表达多个S100家族成员发生在大多数疾病。表观遗传事件被报道在各成神经管细胞瘤细胞系导致S100特异表达基因表达(34]。DNA de-methylation hypomethylation [35)和微核糖核酸监管报告S100的调控基因的表达。CpG岛中观察到5监管区域S100A2, S100A6、S100A10 S100A11基因,在近端启动子和前两个内含子36]。这些岛屿的甲基化通常是与压抑的染色质状态和转录抑制有关。但并不是所有S100基因包含这些CpG岛,如S100P和S100Z基因。同样,据报道几个S100基因调节由于几个细胞外因素,如氧化应激、某些细胞因子,生长因子在许多类型的细胞(37]。肺内疾病,据报道,S100基因的表达是主要由细胞外触发响应。重要的是,不同子集的单核细胞可以有不同的S100蛋白表达谱(38]。我们组表明,蛋白质酪氨酸磷酸酶(应用PTP1B)负调控S100A9表达式和减少S100A9刺激反应通过调控TLR4信号(39]。然而,有几个其他手段来调节S100A9表达式是敏感Src激酶抑制剂PP2 [40)和STAT3的表达(41]。因此,S100基因表达变化根据细胞类型,组织,外部刺激,年龄,和可能的性。

2.3。S100蛋白的分泌

对调解S100蛋白的分泌的机制。S100蛋白缺乏领袖序列和不通过古典高尔基体分泌途径。S100蛋白的分泌似乎发生被动地在细胞坏死或细胞激活后积极。几个S100蛋白进行分泌刺激后由特定细胞活化剂,如血清素受体受体激动剂(42)、抗抑郁药、谷氨酸、腺苷、il - 1β(43)、lysophosphatidic酸和细胞外钙的变化^{2 +}和K⁺水平(44]。一些S100蛋白脂质结构相似,可能允许他们在质膜易位后细胞压力或激活(45]。同样,S100蛋白可以与phospholipid-binding蛋白质相互作用,如S100A10绑定到膜联蛋白A2 (46),诱导胞外分泌细胞内S100蛋白的细胞外的领域。S100蛋白成员,S100A8 / S100A9,可能释放坏死骨髓细胞或主动分泌膜易位后,利用一个完整的微管网络和PKC激活(47]。氧化应激可以诱导S100蛋白的释放几个细胞。S100A8 / S100A9释放嗜中性粒细胞胞外陷阱(网)。因此,S100蛋白可能是肺内容易分泌。表达水平和血浆或BALF几个S100蛋白水平观察到在一些肺部疾病的肺部改变,部分中概述3和表1。

2.4。S100蛋白受体和目标

一旦释放到细胞外空间,S100蛋白触发免疫细胞激活通过绑定到不同的细胞表面受体。S100蛋白主要通过交互触发炎症反应和toll样受体(TLR) 4受体对于高级糖化终端产品(愤怒)48]。S100A8和A9与TLR4 [48],而S100A7, S100A12 S100A8 / A9, S100B与愤怒(16,49,50]。通过与愤怒和/或TLR4互动,S100蛋白能激活增殖蛋白激酶(MAPK)反应和转录因子,如NF -κB,导致生产的促炎细胞因子(50,51]。愤怒S100A6激活促进细胞凋亡(52]。然而,愤怒[S100B灭活53]。S100蛋白也被认为是与细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN)(也称为CD147), G-protein-coupled受体(GPCR), CD36 [54],FGFR1 [55),存在抗原(56),il - 10受体(57),neuroplastin -β(58],CD68 [59],ErbB4 [60)(见图1)。重要的是要注意,S100蛋白和钙的存在也会影响形成不同受体的反应。

3所示。S100蛋白与肺疾病的结果

多个来源表明S100蛋白家族成员增加炎症反应和疾病的结果在各种不同的肺部疾病。

3.1。S100A1

S100A1很小(~ 10 kDa)蛋白质,主要功能调节Ca^{2 +}环境、能量代谢和收缩的心脏细胞(61年]。也显示在血管内皮细胞和平滑肌细胞,和它的缺席是与高血压相关的表型在动物模型中部分二级内皮细胞功能障碍(62年,63年]。Teichert-Kuliszewska等人证明S100A1是肺血管内皮,也表达了和敲除小鼠(KO)中的不足导致增加右心室(RV)收缩压(RVSP)以及异常endothelial-dependent放松针对乙酰胆碱和一氧化氮(NO)的可用性下降从而引起肺动脉高压(61年]。猪脾栓塞与交联葡聚糖发达房车肥大,有趣的是,显示增加房车S100A1表达和轻度肺动脉高压(pH) [64年]。

3.2。S100A2

S100A2与两种肿瘤恶化以及作为一个启动子的致癌作用[65年- - - - - -69年]。它在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用被风等人建议,阐明S100A2基因启动子区域的甲基化在非小细胞肺癌的早期阶段差别导致了对这些致癌作用从而导致肿瘤恶化[68年]。相比之下,一些数据表明,过度的S100A2可能表明在第一阶段NSCLC预后不良(70年]。EGF-stimulated EGFR磷酸化诱发S100A2表达式,S100A2展品抗肿瘤活性降低肿瘤生长的速度当过表达与NCI-H2172裸体小鼠细胞肿瘤异种移植模型(71年]。

3.3。S100A3 / S100A13

S100A3基因的突变会导致更换精氨酸和半胱氨酸在第77届S100A3蛋白质的位置以及S100A13基因的突变导致蛋白表达减少。这是与非典型基因变异的早发性间质性肺纤维化(72年]。这些蛋白质的表达下降会导致钙稳态异常细胞,氧化应激的耐受性降低,细胞外基质蛋白的表达改变。除了它的角色在特发性肺纤维化(IPF) S100A3肺癌也是一个潜在的药物目标。詹尼·等人表明,击倒的RAR S100A3导致退化α,转录因子发挥作用的抗增殖作用All-trans视黄酸(ATRA) [73年),通过水解酶从而诱导抗抗增殖和分化ATRA对肺癌细胞的影响(74年]。肿瘤微血管密度(MVD)是一个指标的倡导者复发肿瘤新血管形成,可能转移,癌细胞的生存。过度的S100A13 I期非小细胞肺癌与增强有关瘤内MVD。这表明S100A13在肺癌进展和转移过程中发挥作用(75年]。同样,它与一个更激进的侵入性肺癌的表型(76年]。

3.4。S100A4

S100A4最初被标记为一个特殊的标记成纤维细胞在不同组织和被称为FSP-1 (fibroblast-specific-protein-1),但进一步的研究表明,S100A4也参与了纤维发生的肺的间叶细胞祖细胞从而导致IPF的发病机制(77年]。S100A4 M2肺泡巨噬细胞释放,然后激活成纤维细胞(77年]。S100A4表达抑制与氯硝柳胺改善生存bleomycin-induced纤维化小鼠模型(77年]。博来霉素显著增加了S100A4表达在肺泡巨噬细胞(77年]。细胞外upregulation S100A4激活肺成纤维细胞的αsma、I型胶原和sphingosine-1-phosphate (S1P) [78年]。S100A4也参与了肺癌的发病机制通过抑制自噬79年),一个有缺陷的蛋白质和细胞器的过程在溶酶体降解维持细胞环境(80年,81年]。S100A4抑制starvation-induced自噬,从而促进NSCLC细胞的增殖通过激活Wnt /β连环蛋白通路RAGE-dependent的方式(79年]。S100A4调节氧气的消耗速度,线粒体活动,通过调节线粒体ATP生产,糖酵解活动复杂我亚基NADH脱氢酶(辅酶q) Fe-S蛋白2 (NDUFS2) [82年]。有趣的是,S100A4 antitumorigenesis属性的10%S100a4^{- / -}小鼠自发性肿瘤发展意味着积极的,包括bronchioalveolar癌(83年]。这个损失S100a4在老鼠恰逢升高S100a3和S100a5表现在几个组织(83年]。

3.5。S100A5 / S100G

高水平的预后价值S100A5和S100G mRNA的表达是不吸烟的整体存活率较差(非小细胞肺癌患者84年]。进一步的研究是必要的,进一步阐明S100A5的角色在肺癌预后标记。然而,微分表达式S100A5是人类支气管上皮细胞中观察到的主要(HBE)与健康,哮喘,慢性阻塞性肺病捐助者生长在气液界面暴露在细颗粒物(85年]。

3.6。S100A6

S100A6在扩散过程中发挥作用,细胞凋亡,细胞骨架调制,正常成熟细胞的应激反应类型以及一些肿瘤的细胞(86年]。在肺癌细胞和血清从癌症患者87年,88年]。S100A6在扩散过程中发挥作用,入侵,移民,和血管生成的肺癌细胞降解p53乙酰化作用,这一过程由p53被激活并执行它的作用作为一个肿瘤抑制(89年]。S100A6表达式由微rna的过度表达下调,microRNA - 193 a,从而增加p53乙酰化作用[90年]。造血干细胞S100a6^{- / -}老鼠有自我更新和再生能力受损91年]。慢性暴露于香烟烟雾中增加S100A6 Wistar鼠肺水平(92年]。老鼠缺乏对囊性纤维化跨膜电导(CF)调节器(雌性生殖道)基因开发多种并发症,包括严重的肺部疾病。男性雌性生殖道^{- / -}老鼠高架肺S100a8和S100a9,而证明减少S100a6和S100a13(93年]。最近的一项研究表明,有一个S100A6在系统性硬化症和可能代表一个潜在的生物标志物94年]。最后,尽管S100A6的水平随着S100A11 IPF之间是不同的,结节病,慢性阻塞性肺病和主题和健康对照组,没有影响预后显著(95年]。

3.7。S100A7

大多数的早期作品看着S100A7,也叫做psoriasin,专注于银屑病(96年,97年]。然而,一些研究表明S100A7可能有一个角色在一些呼吸道疾病,包括肺癌(98年),哮喘99年],鼻窦炎[One hundred.),肺部并发症的系统性硬化症(101年),和细菌性急性加重(102年]。S100A7是CD4 + T细胞和中性粒细胞的趋化蛋白存在于皮肤表皮(103年]。同时,它也是一个直接杀菌蛋白(104年]。金等人证明S100A7和S100A8 / A9减少慢性鼻窦炎(CRS)患者一个混合的细菌和真菌球相比,真菌球(One hundred.]。这意味着鼻腔上皮细胞的屏障功能降低混合真菌和细菌感染从而将病人置于患侵袭性真菌感染的风险。

S100A7似乎也在非小细胞肺癌的发病机制中发挥作用。一项研究调查TGFβ信号通路在非小细胞肺癌的进展表明,TGFβ全身长非编码RNA (TBILA)结合S100A7因此激活S100A7 / JAB1途径导致非小细胞肺癌扩散和转移98年]。S100A7表达式是河马通路的激活和充当促进者adenosquamous过渡的肺癌细胞(105年]。S100A7水平高于肺鳞状细胞癌和有潜力用作诊断标记作为其水平升高在癌细胞比非肿瘤的细胞(106年]。击倒S100A7导致减少的磷酸化NF-кB从而抑制肿瘤扩散。这标志着S100A7作为一个潜在的治疗目标治疗肺鳞状细胞癌(106年]。

在哮喘、S100A7在促炎细胞因子之间的相互作用过程中发挥作用干扰素-γ和il - 22生成。S100A7的表达il - 22生成引起的,这些影响反过来抑制干扰素-γ(99年]。S100A7的表达增强的情况下金黄色葡萄球菌存在于呼吸道因此强调这个分子的作用下呼吸道的上皮屏障(102年]。S100A7水平与肺参与系统性硬化症,和psoriasin表达的增加唾液的特异性为50%,敏感性为85%在检测肺参与这个条件(101年]。

3.8。S100A8和S100A9

如前所述,S100A8 S100A9蛋白质调节雌性生殖道^{- / -}动物,从而表明这些蛋白质的作用在疾病过程中CF (93年]。在肺气肿的抗炎作用S100A8调查林et al .,在肺气肿和胞内S100A8低水平观察与疾病严重程度相关。此外,这种蛋白质也有cytoprotective作用,结果表明,这种蛋白质的基因敲除会导致氧化应激时细胞凋亡水平升高防止细胞损伤(107年]。有趣的是,S100A8 / A9异质二聚体在慢性阻塞性肺病急性加重可能发挥作用,在这些患者与FEV1%呈现负相关(108年]。同样,另一项研究发现高S100A8和S100A9在慢性阻塞性肺病样本109年]。我们组已经确定S100A9信号在烟雾和老年性慢性阻塞性肺病恶化110年]。S100A9水平升高在年老的动物以及动物暴露于香烟烟雾(110年]。独特的细胞内和细胞外的反应这两种蛋白质在肺部需要进一步调查。类似于慢性阻塞性肺病,看来S100A8 S100A9, S100A8 / A9异质二聚体在急性肺损伤(ALI)有相反的效果。S100A8同样抑制阿里地塞米松(111年]而S100A9和calprotectin (S100A8 / A9复杂)促进中性粒细胞增加流入肥大细胞脱粒和upregulation特定的趋化因子。S100A8 il - 10的依赖而S100A9和calprotectin不诱导il - 10在航空公司或气管上皮细胞(112年]。

S100A8 / A9复杂表现在结核病(TB) (113年- - - - - -115年]S100A8 / A9-expressing中性粒细胞肉芽肿观察组装,S100A8 / A9水平与活动性疾病(113年]。这种蛋白质也介导中性粒细胞积聚在慢性结核移植整合素分子CD11b [116年]。这两种蛋白质的水平在BALF和哮喘病人的血清与血清IgE水平升高[117年]。此外,他们抑制中性粒细胞凋亡的通过增加水平的MCP-1, il - 6,引发通过PI3K / AKT / MAPK / NF -κB通路(118年]。S100A9增强纤维细胞的迁移在哮喘急性加重哮喘(慢性阻塞性119年]。S100A9和/或S100A8 / A9哮喘也有抗炎作用的表达下调CD4细胞的功能⁺Treg细胞(120年]。

斋藤等人阐明alarmins在慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合),导致发病率和死亡率的主要因素在长期的幸存者肺移植(121年]。包的两个亚型,限制性的同种异体移植物综合症(RAS)和闭塞性细支气管炎综合征(BOS),表现出不同的表达模式alarmins包括S100A8 S100A9, S100A8 / A9, S100A12, S100P, HMGB1(高机动组盒1)和可溶性的愤怒表明复合亚型的不同生物的概要文件。S100A8 / A9超表达可能参与交互的转移性肺癌细胞和骨髓脂肪细胞导致骨质破坏(122年]。S100A8和S100A9调节急性发作的特发性肺纤维化(IPF)建议的角色不同的信号通路如Clathrin-mediated内吞作用信号、动脉粥样硬化信号,IL2信号在IPF(急性加重的发病机制123年]。血清S100A8 / A9水平显著提高IPF患者与健康对照组相比,与扩散能力一氧化碳(DLCO)和综合生理指数(124年]。最后,高浓度的S100A9蛋白质存在于慢性鼻窦炎的鼻组织(CRS)科目。S100A9介导MMP3表达,导致鼻腔上皮细胞增殖(125年]。

3.9。S100A10

S100A10被认为是一个签名基因在血压调节中,也许一个潜在的目标检测的风险,预防和治疗高血压的126年]。S100A10也是细胞骨架调节蛋白之一。它能增强内皮细胞屏障功能和招募到caveolin-induced microdomains由高分子量透明质酸(127年),可能会导致急性肺损伤的内皮功能障碍的症状和败血症。在原发性肺癌,S100A10超表达与更高的阶段和侵袭性肺腺癌(128年)以及淋巴入侵,癌症进展阶段,预后不良在肺鳞状细胞癌129年]。Kallikrein-related肽酶6的表达增加,丝氨酸蛋白酶,通常表示在乳腺组织,与增强的转移性乳腺癌的潜在肺部和S100蛋白的表达升高,S100A4和S100A11 [130年]。相反,表现在生理水平导致抑制一些S100蛋白(S100A4、S100A10 S100A13, S100A16),从而抑制肺转移。

3.10。S100A11

S100A11也叫做S100C或calgizzarin, k - ras基因超表达与改变变异肺腺癌和低分化肺腺癌(131年]。它是在这些肿瘤相关的无病生存期较短。S100A11水平增加肺动脉高血压患者的血浆(PAH) [132年]。低氧诱导促有丝分裂的因素,一种蛋白质调节在多环芳烃和哮喘动物模型,与S100A11-mediated平滑肌细胞迁移,水泡胞外分泌和核激活(133年]。

3.11。S100A12

S100A12强烈表达了阿里的早期阶段和早期急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [134年]。可能的超表达的影响包括激活肺内皮、白细胞外渗,中性粒细胞积聚导致肺损伤。因此,这种蛋白质有可能被用作ARDS炎症状态的标志。ARDS和阿里相反,一项研究表明,这种蛋白质降低炎症反应在哮喘小鼠模型(135年]。据报道也升高COVID-19患者(136年,137年]。

3.12。S100A14

S100A14表达与肺腺癌的一个子集,很强的相关性与肺腺癌的细胞的侵入性和迁徙的性质(138年]。其表达也增加在非小细胞肺癌,它已被证实能充当mir - 335 - 3 - p的目标导致非小细胞肺癌进展通过途径涉及癌症易感性candidate-9长非编码RNA (lncRNA) [139年]。

3.13。S100A15和S100A16

S100A15 (S100A7A在肺癌基因)和A16表达改变。增加S100A15表达和减少DNA甲基化的基因启动子区域与贫穷有关结果在肺腺癌病例和潜在的更大的转移140年]。S100A16表达增加在非小细胞肺癌141年)以及腺癌(142年),是一个潜在的标志在这些品种的肺癌患者预后。

3.14。S100B

S100B是神经系统特定的蛋白质和胶质和雪旺细胞表达143年]。其水平可以提高响应增加血脑屏障通透性(143年,144年]。增加这种蛋白质的表达与脑转移患者的小细胞肺癌(SCLC)和可能表明不良预后水平较高与较短的生存时间(145年]。相比之下,增加S100B mRNA表达与更好的生存在NSCLC患者吸烟84年]。

3.15。S100P

S100P表达式与迁移、侵袭性和转移的肺癌146年)以及非小细胞肺癌的迁移(147年]。S100P作为immune-associated基因(IAG)签名,可以用于风险评分模型预测总体生存,舞台,淋巴结积累,肿瘤转移,B细胞和树突细胞浸润肺腺癌(148年]。lncRNA S100P由北美防空司令部隔离,从而发挥作用的抑制转移性肺癌和乳腺癌的潜力(146年]。S100P可以由豪猪的转录激活蛋白从而导致非小细胞肺癌的发展(149年]。S100P也可能在肺动脉高压的发病机制中发挥作用在系统性硬化症患者在这些患者中它是过表达的150年]。

4所示。角色和S100蛋白在肺疾病的机制

4.1。S100 Protein-Mediated肺部疾病的信号

在良性肺疾病,几个S100蛋白(S100A1 A4, A8、A9 A12,和B)指出诱导多个通路与肺疾病表型有关。在这里,我们将概述这些S100蛋白的已知信号转导良性肺疾病。的主要途径调查TLR4和RAGE-mediated(图1和表1)。

缺乏S100a1导致肺动脉高压导致老鼠增强以挪士活动和一氧化氮的水平,通过一种蛋白激酶/ ERK1/2通路,减少内皮细胞存活率(61年]。另外,overexpressing S100A4在小鼠结果RAGE-mediated肺动脉高血压发展的女性(151年]。刺激与17β雌二醇增加S100A4表达和人类肺动脉平滑肌细胞增殖,增殖是阻止通过阻断愤怒信号(151年]。S100A4也阻止了自噬诱导A549和路易斯肺癌细胞增殖,通过愤怒和Wnt通路(79年]。

同样,S100A9促进肺成纤维细胞的增殖和调节促炎细胞因子(il - 6,引发,il - 1的表达β和III型胶原通过ERK和NF -κB信号(152年]。S100A8 / S100A9二聚体诱导细胞因子的分泌,如MCP-1, il - 6,和引发支气管上皮细胞TLR4 / Akt介导的通路(118年]。这个过程使中性粒细胞凋亡细胞coculture实验(118年]。香烟被调制的信号TLR4 [153年],愤怒[154年],EMMPRIN [155年]。我们小组决定,增强S100A9信号期间恰逢肺损伤呼吸道合胞体病毒(RSV)感染小鼠39]。我们确定S100A9由香烟烟雾暴露增强,进一步加强在病毒发作在老鼠和人类原发性肺细胞(39]。我们最近也证明香烟烟雾诱发S100A9导致肺功能丧失,空域放大,弹性蛋白降解,提高磷酸化ERK和c-RAF MMP-3改变表达式,MMP-9, MCP-1, il - 6, KC /引发[110年]。同样,在肺部S100A9水平升高与老化(110年]。这也是在中枢神经系统(156年),可能会出现与其他S100蛋白在肺血S100B水平是与年龄相关的157年,158年]。有趣的是,p-PKAα与S100A8来自吸烟者肺组织(107年]。这种交互改变中丝氨酸的磷酸化S100A8和随后S100A8蛋白质不稳定和退化107年]。S100A8损失增加的百分比凋亡A549肿瘤细胞(107年]。S100A8 / S100A9也作为趋化因子诱导中性粒细胞粘附[159年),可以诱导ROS-mediated凋亡、自噬、线粒体损伤,和溶酶体激活多种细胞类型,包括淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞和肿瘤细胞51]。的表情S100a8和S100a9都是高架在肺部的CF跨膜电导调节器(雌性生殖道基因敲除小鼠,而S100a6和S100a13减少(93年]。S100A8 / A9也调节CD11b表达和嗜中性粒细胞招募在慢性肺结核(116年]。S100A8和S100A9差别有趣的是,对这些基因的分化与骨髓细胞向树突状细胞和巨噬细胞(160年]。另外,S100A9^{- / -}老鼠显示显著增强在接触过敏性气道炎症主产,包括IL-13 CCL11 CCL24,血清IgE,肺嗜酸性粒细胞,IL-13⁺IL-5⁺CD4⁺辅助2型细胞、气道阻力和倒电容(120年]。最近,我们观察到S100A9表达在慢性鼻窦炎样本的同时,升高血浆蛋白酶,S100A9蛋白质提高MMP-7 MMP-3生产和扩散CCL-30细胞系(125年]。

最后,S100A12和S100B信号是观察在肺部。老鼠表达人类S100A12基因减少支气管旁和血管周的炎症,粘液,嗜酸性粒细胞,和气道反应性135年]。这是与S100A12诱导有关Fas表达和激活半胱天冬酶3培养气道平滑肌细胞,从而导致减少气道平滑肌(135年]。在支气管上皮细胞,S100B表达式是调节由于MyD88-dependent激活规范NF -κB在真菌感染的早期阶段,但后来成为表达下调通过TLR-3/9-dependent信号(161年]。CD8 + T细胞和NK细胞表达和分泌S100B刺激后(162年]。

4.2。S100蛋白在组织修复

尽管S100蛋白与细胞和组织损伤有关,一些成员(包括S100A7, S100A8 / A9, S100A12 S100A15)据报道,也起到了至关重要的作用在组织修复163年]。据报道,这些S100蛋白参与了动脉粥样硬化的组织修复,皮炎,和关节炎14]。重要的是,S100A4促进肌肉组织修复心脏损伤后继续收缩性(164年]。肺内疾病,很少报道S100蛋白在组织修复的作用。然而,细胞内的S100A8最近显示保护II型上皮细胞从烟雾诱发细胞死亡107年]。广岛和同事证明S100A9和S100A8 / A9可以减少中性粒细胞涌入LPS模型的急性肺损伤(112年]。自S100A8 / A9和有限合伙人目标TLR4 S100A8 / A9可能争夺TLR4与LPS绑定。有趣的是,S100a9^{- / -}老鼠积累较低频率的监管(Treg) CD4 + T细胞接触主产(120年),从而导致更多的肺损伤。同样,尽管S100B反应激活细胞内通常在肺来自烟曲霉属真菌感染,S100B可以通过转录抑制本身解决炎症本身(161年]。因此,S100家族的一些成员可能会影响细胞的命运,肺内炎症和组织重构。可能还有一些反馈循环,随后最初引发炎症和调节解决这些反应减少损失,促进修复。

5。针对S100蛋白治疗肺部疾病

由于S100蛋白参与多种疾病的发病机理综述突出显示和鼠标模型表明,基因删除最小影响正常的生理机能,治疗针对这些蛋白质有越来越多的兴趣。临床试验到目前为止,主要集中在nonpulmonary疾病如系统性红斑狼疮(SLE),缺血性心力衰竭和风湿性关节炎。我们将讨论S100抑制剂与这些治疗和临床试验实施日期(总结表2)。

5.1。临床试验迄今为止利用Quinoline-3-Carboxamide衍生品S100蛋白抑制剂

在过去的十年里,几个小分子被确定块所需的疏水裂S100目标的识别,从而阻止他们的活动,如paquinimod (abr - 215757), tasquinimod (abr - 215050),和laquinimod (abr - 215062)。他们quinoline-3-carboxamide衍生品,主要是块S100A8之间的相互作用和S100A9愤怒和TLR4 [165年,166年]。的导数Laquinimod linomide (Roquinimex),干扰S100及其受体愤怒绑定和提出了用于治疗多发性硬化(167年]。在这里,我们将简要概述的一些临床结果利用这些quinoline-3-carboxamide衍生品S100蛋白抑制剂主要在前列腺癌,系统性红斑狼疮,多发性硬化症。然而,很少有研究在人类临床试验报告他们的发现本文的时间,和肺的结果是有限的。

二期随机、双盲、安慰剂对照研究的男性最低限度转移性前列腺癌castrate-resistant症状(CRPC) tasquinimod改善无进展生存患者转移castration-resistant,可能通过减少招聘MDSCs和抑制转移168年,169年]。然而,当tasquinimod在全球III期随机试验研究男性骨骼CRPC虽然显著提高影像学无进展生存,这并没有导致总存活率的优势(170年]。二期最近的一项研究未能证明tasquinimod临床活动的严重患者预处理先进的肝细胞、卵巢、肾细胞,和胃癌,和许多经验丰富的不良事件,如疲劳、恶心、食欲下降、呕吐(171年]。

有多个发表与laquinimod临床试验的结果,特别是在多发性硬化症人群。在一个大型、多中心三期临床试验(快板)laquinimod是耐受性良好172年]。最常见的不良事件是肝酶升高(3.6% laquinimod, 0.4%安慰剂),腹痛,背部疼痛,咳嗽。然而,另一项试验laquinimod(布拉沃[173年])复发多发性硬化症患者显示冲突的结果与laquinimod减少复发的功效和MRI措施多发性硬化症患者的炎症。最近,laquinimod没有达到减少的主要终点证实残疾患者的3期临床试验进展复发多发性硬化(167年]。

据报道,Paquinimod是有益的在多种动物模型包括系统性硬化(174年),慢性阻塞性肺病(110年),1型糖尿病(175年),和系统性红斑狼疮176年]。最近,我们组观察到治疗与paquinimod香烟暴露小鼠,S100A9抑制剂,能保护肺功能(110年]。SLE-prone老鼠的研究开发的动物重要的肾小球肾炎导致血尿和蛋白尿,治疗与paquinimod与强的松或霉酚酸治疗(176年]。阶段1 b的研究在人类展示了良好的宽容paquinimod 3毫克/公斤,但是一些不良事件,如关节痛、肌痛、报道剂量水平最高的paquinimod(4.5毫克/天,6.0毫克/天)(176年]。然而,尽管研究开始第二阶段,没有公布的结果作为本文的时间(177年]。

5.2。S100蛋白的其他潜在的治疗干预

这里,我们将简要概述一些替代方法目标S100蛋白,可以应用于肺部疾病。这些包括基因传递方法,抑制抗体和多肽,疫苗,和化学抑制剂(见表2)。最近一些新的化合物确定专门为S100蛋白抑制S100P[的交互178年],S100A4 [179年,180年],S100A9 [179年],S100A10 [181年],和S100B [182年,183年)与他们的目标。色甘酸,抗组胺剂药物结合S100A1, S10012, S100A13, S100P和破坏S100P与愤怒[交互178年]。色甘酸模拟抑制S100P是用于胰腺癌细胞系和老鼠模型来减少肿瘤的生长和转移178年]。另一个抗炎抗过敏药免疫调节药物,Amlexanox,与S100A1, S100A4和S100A13改变S100蛋白信号转导(184年]。另外,吩噻嗪类与多个S100家族成员交互,比如S100A4 [22),可能会影响他们的信号。

同样几个已知化合物抑制S100A4表达,与calcimycin(钙离子载体),氯硝柳胺(一种antihelminth药物),和苏灵大(非甾体类抗炎药)都是S100A4转录的报告为抑制剂(185年,186年]。有趣的是,calcimycin可以增加表面活性剂在培养II型气道上皮细胞分泌(AEC II) (187年,188年]。同样,氯硝柳胺的敏感性增加肿瘤细胞对放射治疗在肺癌189年),减轻肺纤维化在体外和在活的有机体内的衰减epithelial-to-mesenchymal过渡、基质蛋白和Wnt /β连环蛋白信号(190年]。苏灵大也与肺癌治疗和肺纤维化(191年]。这些反应是否由于S100A4是未知的。喷他脒被认为是一个S100B抑制剂降低MDA等炎症标记物,PGE2, il - 1,进而表达下调S100B [192年]。通过阻断S100B活动,喷他脒救援wtp53肿瘤抑制因子的表达和恢复proapoptotic反应在结肠癌193年]。或者,其他团体试图降低S100B水平,使用arundic酸,发现arundic酸在治疗后24 - 48小时之内诱导缺血明显减少梗塞体积约40% (194年]。

其他方法调节S100蛋白活动包括中和抗体(39,195年,196年)和peptide-Fc融合蛋白(peptibodies)针对S100A8 S100A9 [197年]。基于抗体的治疗是一个有趣的方法数的S100蛋白可能减少毒性和脱靶效应但只能局限于细胞外S100蛋白。治疗一个anti-S100A4抗体减少的迹象过敏小鼠模型以及在allergen-challenged过敏患者T细胞(198年]。抑制细胞外S100蛋白信号可能有利于COPD,作为细胞内S100A8预防II型pneumocyte细胞毒性(107年),而细胞外S100A9导致疾病进展(110年]。一些抑制肽与S100B可以穿透细胞抑制肽报道穿透肿瘤细胞增长和减少黑色素瘤异种移植模型(199年]。与anti-S100A9疫苗免疫小鼠缺血性中风长期抑制血栓的形成,通过抑制增加S100A9 / CD36信号,没有出血的风险或不利的自体免疫反应(200年]。在啮齿动物201年和猪202年心脏疾病模型,adenoviral-associated向量S100A1基因传递心脏组织规范化S100A1水平低和恢复心肌细胞生理收缩性,恢复心脏性能,和左心室重构。因此,很多方法存在调节S100蛋白信号但大多数需要测试设置的肺部疾病。

6。的影响中性粒细胞释放S100蛋白在肺疾病

最后,我们想要简要讨论S100蛋白的重要性,中性粒细胞在肺疾病。中性粒细胞是第一反应者的炎症和控制微生物至关重要,根除,宿主生存。中性粒细胞反应特异表达许多炎症性肺部疾病的病理生理学的核心。大约有45%的中性粒细胞的胞质蛋白是构成与S100A8 S100A9, S100A12和释放在受伤或感染(203年,204年]。中性粒细胞的激活后,S100蛋白分泌或释放以自分泌和旁分泌的方式和功能。发布了S100蛋白诱导促炎细胞因子的生产,中性粒细胞脱粒和趋化作用,白细胞粘附和内皮轮回,增加脂多糖对吞噬细胞和细胞的影响(图1)。网站的炎症,calprotectin作为趋化因子诱导中性粒细胞粘附[159年),从而进一步夸大了中性粒细胞反应。

•兰姆等人认为,在单核细胞,模S100A8 / A9分泌构成一个完整的微管网络和PKC激活(114年]。然而,在中性粒细胞,S100A8 / A9分泌的过程尚未完全阐明,可能不同的通路S100A8以来单核细胞/ A9检测到复杂的网。的分泌S100A8 / A9依赖于生产所需的ROS和K⁺交流通过ATP-sensitive K⁺通道(205年]。来自等人表示,S100A9 113年在苏氨酸磷酸化MAPK p38激活中性粒细胞和释放到细胞外空间的过程NETosis [27,206年,207年]。同样,S100A9是激活的β2整合素Mac-1 (CD11b / CD18)中性粒细胞(208年)和可能影响中性粒细胞贩卖,吞噬,ROS生产,T细胞激活209年]。然而,这还需要进一步的研究来阐明信号通路。

新人类病毒性疾病严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),有新兴数据识别的角色S100蛋白2019 (COVID-19)冠状病毒疾病。在临床前模型SARS-CoV-2感染动物和病人,有水平的提高不成熟的中性粒细胞和显著调节S100A8水平(210年]。此外,病人的样本的多变量分析表明,升高S100A9是独立与死亡率相关211年]。COVID-19病人血清S100A8 / A9水平与严重程度和患者住院死亡率(212年和呼吸衰竭的早期指标210年]。这表明,嗜中性粒细胞原产地S100蛋白可能大大有助于炎症和呼吸COVID-19科目的结果。高血网频率和嗜中性粒细胞激活标记包括S100A8 / A9与血栓形成(COVID-19病例中观察到相关213年)和与严重的肺COVID-19结果(214年]。存在S100A8 / A9 COVID-19患者的粪便与肠道炎症(215年,216年]。同样,单核细胞低表达S100A8 HLA-DR和高表达、A9, 12严重COVID-19[紧密相关137年]。血清S100B COVID-19病人与疾病严重程度显著相关,与炎症标记(铁蛋白、c反应蛋白、原降钙素)和器官损伤标记(丙氨酸转氨酶、肌酐)[217年]。最近,paquinimod显示解决SARS-CoV-2介导肺炎通过减少病毒载量和小鼠中性粒细胞的子集218年]。因此,neutrophil-associated S100蛋白可能代表许多肺部疾病发病机制中的关键球员,包括COVID-19。

7所示。结论

在过去的二十年里,我们的知识的角色S100蛋白在肺疾病增加,和许多新方法确定目标蛋白质的家人治疗选项。虽然S100蛋白生物学有长足的进步,我们仍然知之甚少转译后的修改或对S100信令异质二聚体形成的影响,以及COVID-19流行亮点S100蛋白在组织损伤的潜在作用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

这项工作是提供给P.G.赠款支持(alpha -基金会(493373和614218))。

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