文摘

介绍。抗生素治疗方案对铜绿假单胞菌囊性纤维化(CF)患者肺部感染通常包括氨基苷类抗生素,可能会导致慢性肾功能衰竭后重复课程。氨基酸尿是一种急性aminoglycoside-induced肾小管功能障碍的早期标志。我们假设尿氨基酸后再吸收减少重复每日一次妥布霉素治疗。方法。在这未来的横断面研究肌酐清除率估计施瓦茨和Cockcroft-Gault公式。管状氨基酸重吸收是由离子交换色谱在46个CF患者收到多个妥布霉素课程((1 57))在一个每日一次给药方案和10人没有。结果。估计肌酐清除率用人Cockcroft-Gault轻度降低在17/46(37%)的病人妥布霉素和5/10(50%)的患者不但是在没有使用施瓦兹公式。没有发现与妥布霉素一生的课程。管状氨基酸再吸收不会受到的每日一次妥布霉素的课程。结论。临床上不显著减少摘自传道发生在少数的CF患者。然而,慢性肾小管功能障碍并不是出现在CF患者反复处理妥布霉素的每日一次给药方案。

1。介绍

囊性纤维化(CF)是最常见的常染色体隐性遗传疾病的白人人口,以及在这些患者中发病率和死亡率的过程主要是由CF肺部疾病。慢性肺部感染铜绿假单胞菌已知预后恶化显著(1]。唯一的CF患者终末期肺病的治疗选择是肺移植2]。广泛的抗生素疗法来控制铜绿假单胞菌感染通常包括氨基甙类抗生素,会引起急性和慢性肾功能衰竭。

注意是慢性肾功能障碍发病率增加相关的CF (3]。CF跨膜调节器(雌性生殖道)蛋白表达的近端和远端肾小管4),但它对肾功能的影响仍有待阐明。CF患者尸检的结果(5和肾活检6)显示不同的肾脏病理,包括溶酶体扩散的身体已归因于氨基糖苷类肾毒性(5]。氨基糖苷类抗生素重复课程可能会导致慢性肾功能不全(7),但数据是有争议的8]。这些结果来自回顾性数据在时代氨基甙类抗生素有每日三次。自2000年代初以来最CF中心适应每日一次氨基糖苷类药物剂量,目的是减少肾毒性(9]。

Aminoglycoside-induced急性肾损伤可能与部分或全球有关肾小管功能障碍,也就是说,Fanconi综合症导致管状镁的损失可能会导致系统性低镁症(10磷酸),葡萄糖排泄、碳酸氢盐分泌或损失。然而,这些生化特性可能受到CF-related并存病的影响,包括CF-related糖尿病、肺换气不足,或骨质疏松症。相反,氨基酸肾小管再吸收不受CF-related并存病的影响,但也可能出现在氨基糖苷类肾毒性。Hyperaminoaciduria已被证明是一个早期和急性aminoglycoside-induced肾小管损伤的敏感标记在动物模型和人类11,12],它先于海拔常规肾损伤标记(13]。因此hyperaminoaciduria可能的理想标记aminoglycoside-induced肾损伤。

潜在的横断面研究的目的是分析肾小球和管状CF患者肾功能每日一次的重复课程妥布霉素处理评估估计肾小球滤过率(GFR)和管状氨基酸再吸收。我们假设每日一次的重复课程妥布霉素导致hyperaminoaciduria。

2。方法

2.1。研究人群

横断面研究的人口由56个科目与CF大学儿童医院在门诊接受治疗在埃森,德国,2006年2月到2008年7月。尿液和血浆采集标本同时在一年一度的血液立即收集和分析。所有受试者在一个稳定的临床条件和没有收到静脉妥布霉素为四个星期前。没有主题的历史肾损伤或急性与毒品有关的肾毒性。肾超声扫描之前在所有科目都是正常的年度检查。

2.2。评估肾功能

估计肌酐清除率(摘自传道)是根据公式计算施瓦茨和Cockcroft-Gault。通常使用施瓦兹公式用来计算摘自传道儿童血清肌酐调整高度的公式k 长度(厘米)/血浆肌酐k= 0.55为男孩和女孩12岁k= 0.70青春期男孩13岁或以上(14]。第二Cockcroft-Gault公式用来计算在成年人指以下摘自传道:摘自传道=(140−年龄)体重(公斤)/ 72可控硅(mg / dL)对女性(0.85)[15]。肾脏功能分类根据KDIGO(肾病改善全球的结果)指南:G1(正常或高)肾小球滤过率(GFR) = > 90毫升/分钟/ 1.73米²G2(轻度下降)肾小球滤过率(GFR) = 60 - 89毫升/分钟/ 1.73米²G3a(轻微至中等下降)肾小球滤过率(GFR) = 45-59毫升/分钟/ 1.73米²,G3b肾小球滤过率(GFR)(中等至严重下降)= 30 - 44岁毫升/分钟/ 1.73米²肾小球滤过率(GFR), G4(严重下降)= 15 - 29毫升/分钟/ 1.73米²肾小球滤过率(GFR), G5(肾功能衰竭)= < 15毫升/分钟/ 1.73米²(16]。这两个公式应用于整个队列,因为年龄跨越童年和成年之间的过渡区。

2.3。肾小管功能的评估

肾小管功能的评估、血浆和尿液样本收集在同一天,除蛋白在30分钟。并立即分析没有存储。自由氨基酸浓度(苏氨酸、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸)离子交换色谱法测定使用LC 3000氨基酸分析仪(埃普多夫,汉堡,德国)根据制造商的规格。结果表示为μmol / l。尿液的排泄氨基酸尿肌酐浓度正常化。肾小管重吸收(%)是根据公式计算1−(尿氨基酸(μmol / L)×血清肌酐(μmol / L)) /(血浆氨基酸(μmol / L)×尿肌酐(μmol / L)×100。

Duisburg-Essen大学的伦理委员会批准的这项研究中,和父母和/或对象提供通知书面同意之前,他们的参与。

2.4。统计数据

统计分析了使用SPSS统计软件包的版本22(美国芝加哥SPSS Inc .)。统计显著性测试做了探究的没有分析多个测试。组间分析是采用Mann-Whitney完成的测试,不是正态分布的参数。线性回归分析的静脉注射氨基糖苷类课程定义为因变量是用来显示一个协会之间的累积接触氨基糖苷类和肾功能。排除年龄依赖我们继续与单变量分析静脉注射氨基糖苷类课程作为因变量,肾小管重吸收作为独立变量,和年龄作为辅助因子。

3所示。结果

在我们的研究对象接受氨基甙类抗生素(= Tob +集团)是老年,有先进的CF与慢性疾病铜绿假单胞菌肺部感染,而Tob−组(表1)。46个科目((9-46)年)治疗铜绿假单胞菌感染了数量的意思(1 57)静脉注射抗生素(相应的课程mg (520 - 480800 mg)或毫克/公斤(10 - 2890毫克/公斤)),其中包括妥布霉素每天一次。目标峰值妥布霉素水平是20 - 25μg / mL;有针对性的槽妥布霉素水平< 2μ克/毫升(17]。每个抗生素课程的平均长度(3-21)天。剩下的10个受试者的平均年龄(5 - 21日)年内没有接受静脉注射妥布霉素(= Tob−组)。此外,所有但Tob +集团的一个主题,一个主题Tob−集团的吸入妥布霉素(1 - 4735)天。所有受试者滋养。临床数据表进行了总结1。

血清肌酐是在正常范围内的所有对象(mg / dL:(0.2 - -1.1))。所有科目的平均摘自传道值计算公式的施瓦兹((92 - 236)mL / min / 1.73米²)是正常的但温和减少与Cockcroft-Gault公式计算后((70 - 174)mL / min / 1.73米²)。摘自传道的每个主题的公式计算施瓦茨是正常的。采用Cockcroft-Gault方程22/56(39%)有轻度降低摘自传道69 - 90毫升/分钟/ 1.73米²(KDIGO G2)在整个集团。只有17/46(37%)的受试者接受氨基甙类抗生素有轻度降低摘自传道,相比之下,5/10(50%)的受试者没有接受抗生素治疗。Cockcroft-Gault的一致性和施瓦茨公式估计肌酐清除率是穷人(皮尔森的,,图1)和差异在许多学科和系统性偏高摘自传道的施瓦兹公式。计算年龄依赖协会Cockcroft-Gault摘自传道和施瓦茨摘自传道表现出更明显高估在< 18岁年龄组(< 18年,,;> 18年,,,图1)。没有相关摘自传道和妥布霉素组Tob + (Cockcroft-Gault课程;施瓦兹、表2)。

计算氨基酸肾小管重吸收并没有发现到b +中对象之间的差异和使用Mann-Whitney Tob−集团测试(图2)。采用皮尔逊相关我们发现一个重要的协会之间的每日一次静脉注射妥布霉素课程和鸟氨酸的肾小管重吸收,),但不与任何其他氨基酸(表2)。进一步相关绝对剂量累积氨基糖苷类确认与肾小管重吸收的鸟氨酸(,),但不与任何其他氨基酸再吸收。然而,这种关联重量依赖并校正后消失(毫克/公斤妥布霉素:,)。吸入妥布霉素是呈正相关的肾功能估计Cockcroft-Gault摘自传道(,)再一次独家与肾小管重吸收的鸟氨酸(,)。

氨基糖苷类的单变量分析肾小管再吸收调整年龄透露年龄依赖亮氨酸协会()和异亮氨酸(肾小管重吸收)和重复妥布霉素的课程。然而,单一皮尔逊相关性并没有透露的一个协会的年龄和肾小管重吸收的氨基酸,也在Tob−到b +或组。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们表明,患者的肾小管功能CF仍在正常范围内反复静脉课程妥布霉素的每日一次给药方案。摘自传道轻度降低KDIGO G2在某些病人采用Cockcroft-Gault公式没有任何联系的频率静脉妥布霉素课程,但施瓦茨是正常使用的公式。这些结果表明,甚至频繁妥布霉素治疗不一定导致持久的CF患者肾损伤。

数据处理的影响重复氨基糖苷类课程在CF患者肾小球滤过率(GFR)是有争议的。利物浦的数据组(7]表明,31%的成年CF群接受不同数量的肾小球滤过率(GFR)氨基糖苷类课程有< 80毫升/分钟/ 1.73米²。肾功能的损伤累积氨基糖苷类课程显著相关,但相关系数小()。这群收到60以上的一个重要组成部分氨基糖苷类课程的治疗多重耐药菌株的毒害铜绿假单胞菌(也叫利物浦流行毒株)也导致急性肾功能衰竭的高频群(7,18]。在丹麦队列(8)40%的患者平均20据报道有一个不正常的肾小球滤过率(GFR)氨基糖苷类课程,但没有相关性()肾小球滤过率(GFR)和累计观察妥布霉素剂量之间的关系。最近的一项研究对氨基糖苷类药物动力学观察没有联系的多个氨基糖苷类课程肾功能或氨基糖苷类间隙19]。氨基糖苷类抗生素操作通过浓度依赖的杀戮和postantibiotic效应。因此,每日一次给药方案,介绍了其肾毒性被认为更少(20.]。这是第一个研究分析肾功能的CF患者只接受每天换一次方案。我们没有观察到持续肾小球或管功能障碍与多个氨基糖苷类课程。肾组织病理学的研究,揭示先前诊断和可变肾脏病理与CF (5,6]。阻力指标疾病也许可以显著的肾病理除了肾结石或发生在510年2.5%的有一大群人的成年患者CF (6]。

按照这些数据我们发现mild-not临床relevant-reduction摘自传道用人Cockcroft-Gault公式的频率39%的人群。这是在以前报道一样的范围(19使用施瓦兹公式),消失。Cockcroft-Gault公式仍然是他们偏爱的公式来估计肾小球滤过率(GFR)正常成人患者的血清肌酐但可能比其他公式的修改在肾脏疾病的饮食配方在受试者与慢性肾脏疾病(21]。在我们的研究中Cockcroft-Gault和施瓦茨公式的相关性很差(),这突显出困境,没有能充分估计公式摘自传道肾功能在CF群组成的儿童,青少年,成人患者。在这个过渡队列,肾功能不应该计算在一个门诊,但基于24小时尿液收集。

分析协会的肾功能找到了正相关的肾功能Cockcroft-Gault估计的公式和剂量吸入妥布霉素这将表明积极的妥布霉素吸入对CF患者肾功能的影响。妥布霉素可能被再吸收相关浓度(22),预期效果将是负的。然而,最新的慢性肾功能障碍后重复课程吸入妥布霉素(没有被观察到23]。

Tubulointerstitial肾脏疾病与溶酶体增殖和管状萎缩透露在尸体解剖的CF患者提出是由于重复氨基糖苷类疗法(5]。人们普遍认为近端肾小管功能障碍(Fanconi-like综合征)通常是可逆的氨基糖苷类治疗停止后(24]。因此,我们研究了肾小管功能与氨基酸再吸收之间的间隔重复妥布霉素的课程。我们发现一个孤立协会减少鸟氨酸再吸收和氨基糖苷类课程,年龄调整后与亮氨酸和异亮氨酸。那些并不真正的病理生理的现象,因为作为鸟氨酸是吸收与精氨酸和赖氨酸和亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸(25),再吸收与妥布霉素的频率无关的课程。

有几个原因CF患者似乎相对耐aminoglycoside-induced肾毒性。特别是CF的孩子有更高的体积分布氨基苷类抗生素需要更高剂量相比,健康儿童(26,27]。氨基糖苷类课程应用于我们的研究由专门的妥布霉素,这不如庆大霉素肾毒性(28),并应用于每日一次给药方案,降低了肾毒性20.]。由于提高病人的体重和年龄,病人的血清肌酐水平更高的妥布霉素在这项研究中。

5。结论

保存在我们的研究中我们将演示肾小球和管状功能先进的CF患者接受重复与妥布霉素抗生素治疗前每天一次。

缩写

AG:	氨基糖苷类
CF:	囊性纤维化
摘自传道:	估计肌酐清除率
肾小球滤过率(GFR):	肾小球滤过率。

附加分

研究的局限性。Tob +和Tob−组在年龄方面,不同肺功能,BMI, CF的更高级阶段的结果需要氨基糖苷类治疗肺部疾病铜绿假单胞菌肺部感染。另一个限制是失踪的测量与24小时尿肌酐清除率收集和测定血清半胱氨酸蛋白酶抑制物c .我们无法解决的问题下瞬态肾毒性或后不久的CF患者的氨基糖苷类抗生素。而且我们只展示了生化数据但没有可能aminoglycoside-induced肾脏损伤的组织病理学检查。

相互竞争的利益

作者声明没有任何利益冲突。

作者的贡献

概念、数据收集和研究设计是由Florian Stehling Rainer mainz Jorg Grosse-Onnebrink,彼得·霍耶,乌维媚兰。手稿准备是由Florian Stehling和彼得·f·霍耶。分析和解释由Florian Stehling和彼得·f·霍耶。审查稿件的重要知识内容Florian Stehling, Rainer mainz Jorg Grosse-Onnebrink,彼得·霍耶,乌维媚兰。

确认

作者感谢所有儿童、父母、医务人员、实验室工作人员的巨大贡献这个协作工作和承认的援助WTZ研究支持服务(支持的一部分德意志Krebshilfe综合癌症中心融资)评论和编辑的手稿。