他汀类药物在哮喘:潜在的有利影响和限制

文摘

哮喘的食物作为全球大流行,跨世纪,可以归因于缺乏了解其工作原理和现有的治疗方法无法提供一个持久的治疗没有副作用。他汀类药物的发现提高哮喘的病理生理学的一个更好的理解在过去的几十年里开辟了一个潜在的替代的治疗有望成为全球哮喘病患者的一大福音。然而,最初的优秀的临床和动物实验的结果不承担结果在临床试验中,科学世界是希望。鉴于这一点,本文分析了他汀类药物可能对哮喘的方法通过他们的多向性的消炎和解释的一些查询的先前的研究在这个领域并为未来的研究提供建议。

1。介绍

1973年7月,Endo孤立compactin (ml - 236 b) [1他汀类药物系列),开创性的分子。近40年,他汀类药物的抗炎和脂质降低属性发现全球批准在预防心血管疾病2]。他汀类药物的多效性的抗炎特性往往鼓励大量的研究中,敦促和探测并检查其功效广泛的疾病之一。

哮喘是一个这样的领域,多产的研究他汀类药物在其初始阶段表现出巨大的潜力。这个新发现的潜在应用他汀类药物承担巨大的意义在今天的全球卫生情况。哮喘是一个巨大的全球卫生问题,折磨人,不分年龄或社会轴承。最早的引用哮喘历史纪录上可以追溯到中国古代文明和埃及(3]。术语“哮喘“源于希腊词”aazein”,字面翻译成“裤”(4]。科学家们试图看透跨代哮喘的病理生理学和文明。1886年,博斯沃思的革命工作提出了一个潜在过敏性哮喘的机制(5]。这开辟了新的途径探索和获得更好的理解哮喘。尽管这革命性的突破,哮喘摇摇欲坠的地位摇摆的过敏条件作为一个精神疾病一样在1930年代到50年代时的一个“神圣的七“心身疾病(6]。哮喘没有确立为炎症性疾病,直到1960年代,当达到使用皮质激素治疗哮喘的第一行的状态。其后,许多药物,轴承不同的目标网站在介绍了哮喘病理生理学。

尽管快速进步被治疗哮喘,还带来了一个巨大的负担社会,医学上和经济上。最近估计挂钩全球哮喘患者的数量在100 - 150人,数量相当于俄罗斯联邦的民众7]。一年一度的全球死亡率数字架180000 (7]。印度15 - 20百万哮喘病患者,约占全国总人口的1.6% (7]。全球哮喘带来的财政负担的费用远远超过结核和HIV(人类免疫缺陷病毒)/艾滋病(获得性免疫缺陷综合症),(7]。这些越来越多的数据点之间的裂陷现有现有疗法和期望的结果在治疗哮喘。

哮喘是一种慢性疾病,由于多个攻击,造成接触过敏原或各种触发器,产生慢性气道炎症和重塑8]。慢性炎症和气道结构改变导致气流限制和减少口径,导致发病率和死亡率增加。尽管存在一些疗法缓解这个看似慢性哮喘病理生理学发展的组成部分,其功效经常被质疑尤其是副作用产生由于长期使用。因此,这已经引发了一系列的研究,旨在开发分子可能有助于有效地减轻慢性炎症和气道结构改变,从而帮助填补现有的空白在治疗哮喘。许多分子的修修补补,他汀类药物在初始阶段成为潜在合适的药物。然而,最近的证据表明,他汀类药物似乎失去地面作为潜在antiasthma药物。在随后的部分综述,试图破译的机制(s)他汀类药物发挥抗炎作用,由于他们可以实现他们的潜力在未来抗哮喘药物。此外,我们试图分析可能的原因,可能导致不一致的结果证明在各种临床研究他汀类药物在哮喘中的作用。此外,某些建议已经提出对未来的临床研究。

2。临床前研究

他汀类药物已成为一系列多方面的药物。他汀类药物的抗炎作用在心血管文献里有清楚的记录。但是,他汀类药物在呼吸道的行为仍不清楚。新兴从多个临床和动物实验的证据相当鼓舞人心的。他汀类药物可能受益的可能机制在哮喘患者总结如下。

缓和的他汀类药物对哮喘发病机制的影响对付气道重塑,(我)减轻气道上皮的变化(9,10),(2)检查牙龈纤维化(11,12),(3)抑制性影响收缩调节蛋白(13,14]。减少气道炎症由于三倍行动:(我)一氧化氮的作用[15- - - - - -17),(2)减少炎症细胞因子的生产(11,18),(3)减少气道炎症细胞涌入(19,20.]。获得一个更好的洞察他汀类药物在哮喘的作用,下面讨论的不同机制。

2.1。气道重塑

直到二十年前,气道炎症一直关注的中心研究人员调查哮喘发病机理。然而,在过去2年中,气道重构得到了很大一部分的“科学”的眼球21]。休伯特于1922年第一次描述了Koessler,气道重塑松散可以定义为在哮喘患者的气道结构变化没有在正常个体(22]。它包括一个光谱的改变气道架构范围内上皮完整性丧失,基底膜增厚,牙龈纤维化,杯状细胞增生,气道平滑肌细胞肥大和增生,软骨结构的完整性,和新血管形成的损失(22]。已经观察到在不同的他汀类药物的临床前和动物研究可能会产生有益的影响的一些表型变化在哮喘患者气道的航空公司在重组。

杯状细胞增生,哮喘病患者的气道上皮的结构特点,与蛋白MUC5AC的表达增加,进而增加粘蛋白生产负责。研究表明,他汀类药物治疗引起MUC5AC基因表达减少,导致减少粘蛋白生产和杯状细胞增生的抑制(18,23]。此外,另一项研究在动物模型显示抑制的杯状细胞增生,这是假设是由于抑制甲羟戊酸途径(9]。随后的杯状细胞增生导致降低气道粘蛋白分泌和减少气流限制。除了杯状细胞增生,有一些研究试图研究他汀类药物的结构变化的影响在哮喘患者的气道上皮细胞。一个这样的研究结论是,辛伐他汀可以从烟草烟雾保护气道上皮细胞诱导气道上皮剥蚀(10]。在一个单独的纸上,作者推测他汀类药物的cytoprotective效应可能是由于proresolution介质像15-epi-lipoxin的感应₄(15-epi-LXA₄)[24]。另一个独立研究表明,他汀类药物能够调节促炎细胞因子和趋化因子的表达小鼠气道上皮细胞,从而减轻气道上皮炎症和结构改造(25,26]。

气道重塑的非常关键的原则,也就是说,牙龈纤维化和基底膜的增厚,出现由于不平衡细胞外基质(ECM)沉积和降解,与平衡有利沉积(27- - - - - -29日]。中出现大量的蛋白多糖沉积板网状带层,位于基底膜下导致其增厚。这是带来的分泌各种细胞组件,如中性粒细胞的间质细胞,巨噬细胞(22]。所分泌的蛋白酶的主要群体之一,这些细胞基质金属蛋白酶(MMPs)是最著名的22,30.]。进一步,基质金属蛋白酶与气道重塑由于平滑肌肥大(31日和血管生成32]。他汀类药物已被证明,以减少金属蛋白酶的表达,尤其是MMP-9 [11),因此可以减轻牙龈纤维化和基底膜的增厚。另一项研究进一步证实他汀类药物和geranylgeranyl所扮演的角色转移酶抑制剂(GGTIs)抑制细胞外基质的合成和沉积的气道平滑肌细胞。作者表明,它可能是由于抑制geranylgeranyl转移酶1 (GGTase 1)介导信号分子像RhoA的转译后的修改12]。Geranylgeranyl转移酶1酶,这是一个关键酶ρ家庭gtpase转译后的修改,已经涉及到影响气道平滑肌细胞自噬和细胞凋亡(33]。甲羟戊酸途径抑制剂与他汀类药物和GGTase 1可能产生的细胞凋亡和自噬气道平滑肌细胞和可能导致气道重塑33]。

气道重塑的各种组件中,他汀类药物抑制影响气道平滑肌的收缩调节蛋白已被详细研究。他汀类药物通过抑制率限制酶HMG - CoA还原酶,防止L-mevalonate的合成。随后,这可以防止下游的中间体的形成(如图甲羟戊酸途径1焦磷酸),例如,香叶(GP),通过焦磷酸(FP)和geranylgeranyl焦磷酸(GGP) [34]。这些分子称为“类异戊二烯”衍生品,负责蛋白质转译后的修改通过共价连接的或geranylgeranyl组通过成立一个半胱氨酸残基硫醚键在c端肽链。C端是CaaX构成结构,“C”代表了半胱氨酸的氨基酸,”一个“代表脂肪族氨基酸,和“X”表示任何氨基酸。Farnesylated蛋白质丙氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸的“X”和geranylgeranylated蛋白质有亮氨酸氨基酸代替“X。“一旦prenyl集团高度的半胱氨酸残基,-aaX段是proteolytically裂解,从而使羧基反过来被附件的一个甲基酯化甲基供体分子像S-adenosyl蛋氨酸。整个过程称为“prenylation”[35]。

prenylation假设的过程中巨大的意义随着疏水prenyl集团是至关重要的细胞外信号蛋白的锚定到细胞膜,随后可以与不同的细胞膜上的特定受体触发不同的胞内信号通路包括那些由小三磷酸鸟苷结合蛋白(三磷酸鸟苷)属于Ras gtpase总科(36]。这总科可以进一步分解为小家庭Ras,ρ,Rab,跑,Arf是主要的37]。ρ一样,这些小的激活gtpase Rac, Ras,也遵循isoprenylation地位。

三国Ras的家庭小gtpase,ρ在气道重塑中起着至关重要的作用,高反应性。ρ家族的小gtpase控制气道平滑肌收缩overregulatory收缩蛋白通过他们的行动。肌球蛋白轻链的一个主要气道收缩调节蛋白(38]。其激活/由肌球蛋白轻链磷酸化状态带来激酶(MLCK)负责平滑肌的收缩,而肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)负责脱磷酸作用的肌球蛋白轻链进而导致航空公司放松。当ρ激酶,ρ的下游效应分子信号通路,诱导,它会导致肌凝蛋白的磷酸化MLCP绑定的子单元。反过来,这间接导致增加肌球蛋白轻链磷酸化和一个增强的气管平滑肌收缩状态39]。它也猜测ρ激酶可以直接的肌球蛋白轻链磷酸化爵士-19残渣,MLCK的站点的工作取决于(40]。证据表明出现ρ激酶也可以使磷酸化CPI-17,进而导致抑制MLCP活动(41]。此外,有推测说ρ激酶介导的磷酸化calponin也可能导致气道平滑肌收缩(42]。

除了对各种收缩调节蛋白的影响,从研究证据表明RhoA途径的核心作用在调节肌动蛋白细胞骨架动态,负责确定力和缩短气管平滑肌细胞(ASM) (43,44]。此外,病理生理学理论灌输ρ激酶介导钙敏感导致增加平滑肌收缩如心血管疾病也可以应用于呼吸道疾病所看到的一项新研究的结果(45]。RhoA和ρ激酶表达的增加支气管平滑肌细胞后重复过敏原挑战中看到各种动物研究指出潜在的重要作用大小和ρ激酶的可能(气道高反应的发展45- - - - - -48]。

最近的研究表明RhoA和ρ激酶基因水平。已经证明,RhoA通路可能是必不可少的在气道平滑肌基因的转录(49- - - - - -54]。此外,气道增厚带来的成纤维细胞和asm可能归因于ρ介导的转录因子NF -的控制权和激活蛋白1 (AP-1),尽管激活的程度和贡献的程度可能会影响蛋白的存在耦合的受体受体激动剂(55- - - - - -57]。还假设ρ激酶可能涉及的监管ASM和纤维母细胞迁移58,59]。

除了ρ,Ras蛋白也发挥了重要作用,平滑肌增生和肥大60- - - - - -63年]。见哮喘病患者,有upregulation各种炎症介质如血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(EGF)的活动会增强由于内在的超表达生长因子受体酪氨酸激酶受体活动以及各种g蛋白耦合。随后由于这些介质的活动,p21ras激活发生,进而引发了两个信号通路,即细胞外signal-regulated激酶(ERK)和phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI-3-K)通路。ERK通路导致感应的脱氧核苷酸(DNA)的合成和细胞增殖。PI-3-K通路诱导细胞周期蛋白D1生产,进而导致细胞增殖。通过抑制类异戊二烯衍生物的合成,prenylation小gtpase蛋白质的干扰。这反过来会导致气道平滑肌肥大和增生的缓解一些研究(即可见一斑13,14]。

2.2。打击气道炎症的关键

“多效性的”他汀类药物抗炎性质常常使治疗哮喘的研究工具。从过去的几十年里,巨大的争议愈演愈烈的一氧化氮(NO)在哮喘的病理生理学。已经观察到,一氧化氮在哮喘病理展品有益和有害的影响。一氧化氮产生的一氧化氮合酶(NOS)在转换L-citrulline精氨酸。号存在于三个不同的亚型,即两个本构(我和第三类型)和一个诱导形式(II型)64年]。

一氧化氮产生的本构亚型,即神经元NOS (nNOS)和内皮NOS(以挪士),诱发cGMP(环鸟苷单核苷酸磷酸)生产,进而可能产生血管舒张和支气管扩张(64年,65年]。许多动物研究[66年- - - - - -69年]表明,体内一氧化氮可以作为一种强有力的扩张器的气管和气管平滑肌,特别是近端航空公司,从而指出的潜在效用一氧化氮捐赠者和受体激动剂治疗哮喘的治疗选项。效果远航空仍在一个影子,虽然。然而,根据不同研究的结果,相信通过一氧化氮的性质,特别是在诱导NOS的影响下(间接宾语),可以导致血浆外渗,随后产生水肿的航空公司和粘液增加生产和进一步恶化支气管狭窄70年- - - - - -72年]。复合模糊的没有在哮喘发病机制中的作用,从一些研究也显示,观察气道上皮细胞产生的不得施加积极影响的黏膜纤毛的清除73年- - - - - -75年]。

从不同的研究观察,伊诺可能促炎(76年- - - - - -79年),因为它已被证明是负责招募中性粒细胞,嗜酸性粒细胞等炎症细胞和生产各种炎性细胞因子。他汀类药物的能力在应对研究了促炎伊诺从一些研究提供的证据15,16]。作者推测他汀类药物介导的抑制活动伊诺可能被视为提高我的水平(NF -抑制剂)以及抑制干扰素的-γ诱导STAT1(信号传感器和转录激活1)磷酸化,可能通过诱导遗传调制。

另一方面,以挪士水平增强显示他汀类药物的作用[17]。在这项研究中,它被视为辛伐他汀减少进气阀打开,但增加以挪士的水平。随着NOS水平,硝基酪氨酸自由基水平的水平下降,可能是由于减少伊诺的水平。以挪士派生没有被证明能抑制气道炎症通过抑制NF -的表达(80年- - - - - -84年),随后减轻伊诺和释放炎性细胞因子的表达。伊诺的抑制现象以挪士假定意义的他汀类药物已被证明的事实以挪士大规模的表达增加。假定,他汀类药物介导的增加没有生产,特别是通过以挪士,对哮喘患者可能产生有益的影响。从各种动物模型有许多证据来支持这一事实内生或者本构一氧化氮可能在气道代发挥调节作用85年- - - - - -87年]。这些研究中观察到,缓激肽的应用后的支气管扩张,endothelin-1, P物质,和降钙素基因相关肽在气管导管的准备,被逆转为支气管收缩后NOS抑制剂。重要的是要记住,NOS在聚光灯下是内生或本构NOS,其中以挪士形式主要的一部分。从动物模型获得的结果,推断在临床设置,产生了类似的结果(88年]。因此作者认为内源性一氧化氮可能发挥bronchoprotective作用轻微的哮喘。然而,另一个临床个随机对照试验的结果表明,NOS抑制缓激肽严重哮喘患者气道代答是温和(89年]。这可能是由于减少内源性NOS严重哮喘患者的比例。在另一个临床试验,高剂量的糖皮质激素被用于严重的哮喘病患者,发现有增加气道代答缓激肽后NOS抑制剂管理局(90年]。这是作者解释的假说,糖皮质激素抑制伊诺的生产,从而提高灵敏度内生不水平。这些研究在动物和临床证实内源性NOS在航空公司的保护作用。

他汀类药物可以增加以挪士的水平,抑制ρ/ρ激酶生产大规模增加内皮一氧化氮合酶(以挪士)自ρ抑制内皮一氧化氮(NO)一代(91年]。此外,最近的研究表明他汀类药物引起的激活蛋白激酶Akt,进而导致增加以挪士磷酸化,随后增加不代(91年]。这些机制快速代不存在除了以挪士的他汀类药物诱导upregulation基因表达(92年]。他汀类药物也降低caveolin-1在内皮细胞的表达,以挪士负责亚细胞定位及其失活(93年]。

他汀类药物的研究也引起了另一个独特的抗炎协会以挪士。ADMA(不对称二甲基精氨酸)介导内皮功能障碍通过促进解偶联以挪士(94年]。耦合是指酶代谢状态,精氨酸和电子穿梭加上生产代替氧气。已经观察到,他汀类药物积极调节以挪士耦合通过上调二甲基精氨酸二甲氨基水解酶(酶的代谢/ ADMA)基因转录,进而促进ADMA的新陈代谢(95年]。因此他汀类药物,诱导大量增加以挪士,随后没有生产,可能站在哮喘否定发炎现象。

除了没有影响,它已经发现他汀类药物可以诱导内皮细胞修复和再生诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达(96年)和增加循环内皮祖细胞(97年]。他汀类药物诱导血管内皮细胞氧化还原状态的修改导致抑制氧化还原敏感的通路,负责调节许多促炎基因的表达(98年]。他汀类药物已被证明减弱释放促炎细胞因子和趋化因子的血管平滑肌细胞(VSMCs),例如,矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9) [11)和各种细胞内途径ρ激酶和MAPK [99年),从而抑制细胞外装修。底层机制推测是他汀类药物诱导可逆抑制prenylation GGP介导ρ激酶和DNA合成抑制(One hundred.]。进一步,指出发炎呼吸道上皮细胞释放多种炎性细胞因子,例如,CCL11, CCL24, il - 6 (101年]。CCL11和CCL24嗜酸性粒细胞化学引诱物(eotaxins),而il - 6诱导肺损伤和纤维化18]。相信的嗜酸性粒细胞迁移到炎症部位并遵守有关发炎细胞的蛋白质像ICAM-1(细胞内粘附molecule-1) [102年]。随后,嗜酸性粒细胞诱导组织损伤的主要分泌碱性蛋白,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜伊红的过氧化物酶、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(103年]。动物研究着重表明他汀类药物治疗减少嗜酸性粒细胞迁移的发炎组织通过减少生产化学引诱物分子和通过减少ICAM-1基因在肺组织的表达18]。此外,它已经表明,他汀类药物降低气道发炎组织中il - 6的生产,从而减少损伤的肺纤维化(18]。

此外,哮喘的特征是多种促炎细胞因子的释放从T辅助2型细胞,例如,il - 4, IL-5, il - 6, IL-13, IL-17和TNF -α通过不同的机制,导致气道炎症(104年]。分泌的il - 4导致b细胞活化和增加IgE的生产和免疫球蛋白105年]。IgE专门参与肥大细胞激活,进而产生过敏性炎症的特点(106年]。从骨髓IL-5刺激嗜酸性粒细胞生产107年]。IL-13已被证明是与同形像开关的IgE抗体(104年]。IL-17和肿瘤坏死因子-α分泌,如果降低,会导致抑制气道炎症和气道重塑的改进。因此,证据提供的临床前动物实验反复指出,他汀类药物的使用可能会导致减少的主要促炎细胞因子的表达(19,20.),反过来也可以抑制多种炎症细胞的招募。这可能导致呼吸道症状的抑制气道炎症,改善和缓解疾病的病理变化。

3所示。临床试验

临床前研究的积极成果来源于引发一系列临床研究在过去的十年里(总结表1和2),只针对在哮喘研究他汀类药物的影响。总体结果是不一致的,需要进一步的研究和讨论各种问题兴起以下临床研究在过去。

3.1。可以口头使用他汀类药物到达气道和获得足够的浓度来发挥他们的多效性的属性(121年]?

在临床试验中(108年- - - - - -110年,112年- - - - - -120年,122年- - - - - -124年)进行到目前为止,他汀类药物已经由口腔路线,这是人类唯一批准的给药途径。大部分的他汀类药物,一旦吸收进入体循环,广泛在肝脏代谢。这让人质疑的能力口头管理他汀类药物在治疗浓度达到呼吸室。进一步,它引发了他汀类药物管理的问题是否吸入的路线会比口语更适合对抗哮喘的路线。有一些动物研究他汀类药物的报道与吸入的路线的政府更好的结果比其他系统性路线(125年,126年]。然而,没有发表的其他路线。这可以最好由各种药代动力学和药效学的研究,旨在确定量化他汀类药物的比例达到呼吸系统。肺的nonavailability生物标记或基因生物标记来表明他汀类药物在治疗浓度的累积呼吸系统进一步加剧这个问题。

3.2。我们使用正确的剂量和类型的他汀类药物?

一个广泛审查各种随机对照临床试验(相关的)和回顾性研究显示变化剂量的他汀类药物的使用。最常见的原因选择有关各试验剂量的他汀类药物如下。(我)以前的试验研究他汀类药物的临床效益看到风湿性关节炎在同一剂量(每天40毫克一次)112年,114年]。(2)剂量(40毫克每天)大于先前失败的研究(114年]。你可以找到许多反对的理由背后的思路确定。哮喘是一种慢性炎性疾病。他汀类药物作为抗炎剂有效的哮喘,他们必须在剂量可以柜台管理活动炎症过程。不过,在日常实践中,剂量相当于或低于40毫克是最常见的心血管疾病患者的首选剂量,最近的心血管事件管理指南表明,二级预防治疗应该开始在最高耐受剂量可能(例如,对阿托伐他汀80毫克)[127年]。这样做不仅应对高度疯狂的血脂,还应对活动的动脉粥样硬化斑块的炎症过程这类患者的血管系统。因此,成功实现了高剂量他汀类药物在心血管疾病和哮喘的混合结果使用低剂量他汀类药物让人们相信的前提下高剂量他汀类药物(如阿托伐他汀80毫克)可能表现出更好的结果在对抗哮喘的急性炎症阶段。我们相信,一旦照顾急性炎症,可以逐渐减少到更温和剂量他汀类药物用于维护的哮喘患者开始展示他汀类药物的毒性。

此外,哮喘和风湿性关节炎的病理生理学有很大的不同。同时,存在歧义在可能的相对影响身体的他汀类药物在不同的隔间,也就是说,气道血管和肌肉骨骼隔间。这反过来可能会负责他汀类药物对各种疾病的行为的变化。此外,问题是否出现粘膜上皮细胞免疫在呼吸道和肺泡毛细血管障碍间干扰他汀类药物的作用[121年]。

不一致的结果负责的另一个因素可能是不同类型的他汀类药物使用在各种研究。最常用的他汀类药物阿托伐他汀(112年,114年,116年,117年,119年少]这是亲脂性的比辛伐他汀(113年,115年),用于其他一些临床研究。他汀类药物的化学结构有重要关系的活动。结构差异导致的亲和力显著差异HMG - CoA还原酶活性位点酶,进入肝和nonhepatic组织,生物利用度和生物转化和排泄方式。例如,人类平滑肌进行的一项研究表明,洛伐他汀和辛伐他汀表现出更高的致凋亡代理与阿托伐他汀,普展出而没有效果(128年]。另一项研究的结果表现出亲脂性的他汀类药物可能产生更大的生产由人类单核细胞抗炎细胞因子的影响在体外和小鼠白细胞在活的有机体内(129年]。进一步,发现他汀类药物可能不同的蛋白表达(130年- - - - - -135年]。一个临床研究136年)将物质添加到此索赔。是观察阿托伐他汀和辛伐他汀显示不同体外免疫反应是阿托伐他汀的差别导致了对这些人类白细胞抗原(HLA-DR)和CD38周边T细胞活化标记。另一方面生产辛伐他汀显著upregulation这些标记。对超级抗原介导T细胞活化的影响是相反的。所以,药理属性的差异可能导致变化的治疗效果和不良反应的发展。

3.3。他汀类药物来施加其影响多久?

惊人的他汀类药物的抗炎特性所以记录在心血管文学,必须注意的是,血管壁重构需要数周或数月,而是多年的治疗。很有可能同样的时间治疗和它的影响之间的关系可能会适用于哮喘。在老鼠身上进行的一项研究显示,主动脉平滑肌细胞分裂的半衰期介于300之间137年)和800年(138年)天。由这些数据外推到人类,它变得明显,所需的时间由他汀类药物对哮喘病理生理学施加任何有意义的影响,尤其是在气道重塑,将在年的范围,而不是几周或几个月的研究持续时间在大多数的临床研究109年,110年,112年- - - - - -117年,119年]。这可能是最重要的一个因素的inconclusiveness临床研究的结果。他汀类药物,如果有足够的时间,可以实现其潜在的抗炎antiasthma代理,我们一直在追寻的幸福。

3.4。他汀类药物更好的为独家代理或组合方案?

最重要的一个原因更少数量的研究使用他汀类药物作为组合方案的一部分,他汀类药物的抗炎作用对人类呼吸道尚未建立无可非议的。因此,大多数的研究中,我们利用分析研究他汀类药物作为唯一的治疗剂。很少有研究评估他汀类药物的疗效的组合方案。一项研究发现他汀类药物的协同作用,糖皮质激素,因此开放使用他汀类药物和糖皮质激素的大道,特别是在情况严重的哮喘(嗜酸性120年]。另一个的他汀类药物临床试验优于短效β受体激动剂和糖皮质激素与糖皮质激素和短效β受体激动剂的肺功能测试(118年]。最近的一项研究证明阿托伐他汀的有效性结合倍氯米松在吸烟的哮喘患者(139年]。此外,结果从另一个回顾性研究也产生了,他汀类药物的辅助能力可能产生更多的利益在控制哮喘症状(111年]。需要长时间的持续时间的他汀类药物对其影响,似乎,他汀类药物可以作为长期维持治疗的代理。此外,使用他汀类药物与其他药物将减少所需的剂量的其他antiasthma代理和减少副作用的药物如糖皮质激素的可能性,特别是在严重病例。此外,如果合作机制的行动得到的他汀类药物和其他药物,这将导致增加疗效的治疗方法,可能导致更好地控制症状和缓解疾病的病理过程。因此未来研究设计应考虑联合治疗方案的好处。

3.5。他汀类药物对优惠活动在一个特定的哮喘“表现型”?

根据全球倡议对哮喘(吉娜),识别集群的人口、临床和/或病理生理特征称为“哮喘表型”[140年]。这些表型分类为过敏,nonallergic,发病后期,固定气流限制,和肥胖哮喘患者(140年]。在缺乏任何强大的某些病理特征之间的关系和临床模式或对治疗的反应,有一个缺乏基于表型的治疗指南。然而,我们的文献搜索显示一些研究显示他汀类药物和吸烟者之间良好的关系(122年,123年,139年]。此外,病人的哮喘状况似乎对他汀类药物的反应的一个重要因素在吸烟者(112年]。进一步,吸烟者表现出减少敏感性吸入糖皮质激素(124年]。然而,它已被观察到,他汀类药物可以提高糖皮质激素的抗炎活性120年]。因此他汀类药物可能拥有一个利基在哮喘的吸烟者吸入型皮质类固醇激素减少了响应能力。增加他汀类药物治疗可能有助于改善严重哮喘患者的临床和功能参数(111年,118年,120年]。但结果与其他研究包括轻度至中度哮喘患者(108年,110年,113年,114年,116年,117年,119年没有显示他汀类药物在正面。一个在体外哮喘研究表明fluticasone和辛伐他汀增强抗炎活性的调节性T细胞和T helper-17 (th17)细胞在气道炎症反应141年]。根据这一点,可能会猜测,严重哮喘熊中性和th17细胞诱导炎症在其核心,他汀类药物通过改变这种严重哮喘相关生物学可能表现出更大的利益倾向在严重的情况下而不是轻度或中度哮喘的成绩。然而,它是不明智的,草率的如果不进行进一步的研究来证实他汀类药物的作用在轻度和中度等级的哮喘患者。此外,不同病人特点应采取作为入选标准的一部分,在未来的研究他汀类药物应用的全套哮喘可以探索。

建议在下面的列表很长一段路要走标准化未来的研究。最后,鉴于他汀类药物的多方面的性质,它成为科学界必须试图调查和回答这些查询,所以这个有趣的类药物可用于哮喘。

建议未来的研究(1)机械的研究应确定是否进行他汀类药物在治疗浓度的积累发生在呼吸系统。如果是这样,那么比较研究应该进行吸入的和口语之间的路线,以确定哪些路线更为有效。(2)开发一个稳定的标志(肺/系统)应确定他汀类药物在治疗浓度的可用性在整个治疗。(3)剂量范围研究应进行多种类型的他汀类药物来确定类型及其最佳剂量产生最大的哮喘病患者的疗效。(4)长期研究应该记住他汀类药物的抗炎活性的缓慢开始和气道重塑的缓慢的性质。(5)的他汀类药物和其他哮喘药物之间可能的协同行动,而不是唯一的治疗方案,他汀类药物的组合与其他哮喘治疗药物吸入型皮质类固醇激素和长期代理应该利用β受体激动剂的测试对象。(6)为了证明他汀类药物的抗炎药物的功效哮喘,严重嗜酸性哮喘患者以及吸烟者应该有针对性。如果这个表型的他汀类药物确实显示显著的功效,那么其他哮喘表型可以调查。

利益冲突

作者声明,不存在利益冲突有关。

引用

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