心肺运动试验在IPF预后的作用

文摘

背景。在IPF,缺陷在肺力学和气体交换清单与运动限制由于呼吸困难,最突出和禁用症状。目的。评估的角色运动测试通过6 mwt(6分钟步行试验)和CPET(心肺运动试验)IPF患者的生存。方法。这是一个前瞻性观察研究评估25例运动变量之间的关系通过6 mwt CPET和生存。结果。年底观测时期17个病人还活着(死亡率33%)。观察从9到64个月不等。VE / VCO₂斜率(每分通气量之间的关系的斜率和有限公司₂生产),签证官₂峰值/公斤(峰值耗氧量/公斤),VE / VCO₂比在无氧阈值6 mwt距离,稀释,DLCO %生存而VE / VCO的重要预测因子₂斜率和签证官₂峰值/公斤有最强的相关结果。死亡风险的最优模型估计签证官₂峰值/公斤+ DLCO %的总和。此外,VE / VCO₂斜率和签证官₂峰值/公斤6 mwt期间与距离和稀释。结论。耗氧量的整合和传播能力的生存证明是一个可靠的预测,因为这两个变量反映运动的主要潜在生理因素限制。

1。介绍

特发性肺纤维化(IPF)是一种不可逆的进行性肺病与大量的发病率和死亡率。没有建立有效的药物治疗到目前为止(1]。尽管如此,随着研究关于IPF的发展,我们意识到这种疾病的异质性定义最终预后[1]。几个回顾纵向研究表明,中位生存时间的2到3年时间诊断;然而,最近的数据表明,这可能是低估了(2]。因此,定义预后仍是困难的但它是关键的临床重要性。

许多疾病严重程度和预后因素的结果已经在IPF学习,要么在基线或连续测量随着时间的推移,(3]。临床预测因素包括年龄、性别、吸烟状态、呼吸困难、肺动脉高压及并发症,如肺气肿(2,4- - - - - -7]。成像研究表明,整体高分辨率计算机断层扫描的纤维化程度也与生存(2,8]。对于病理因素,成纤维细胞的疫源地缤纷已被证明在一些研究来预测生存虽然不是在别人9,10]。生理指标的预测生存更广泛的研究,尤其是肺功能测试的变量(击球)。用力肺活量(FVC)、肺活量(TLC)和扩散能力一氧化碳(DLCO)一直被证明与生存相关,而6 - 12个月变化FVC和DLCO找到更可靠估计生存(11,12]。

IPF的解剖和功能紊乱导致肺力学和气体交换的缺陷在临床上体现劳力性呼吸困难,最突出和禁用这些患者的症状13]。运动的限制有一个巨大的负面影响在IPF患者的生活质量14),和一个期望,将另外反向影响他们的结果。然而,运动检测疾病的分期和预后比休息更广泛研究变量(15]。更准确地说,6分钟步行试验(6 mwt),轻快的实用和简单的测试反映出高频运动,最近才被包括在评估IPF患者(16]。稀释和距离走在6 mwt已经证明有价值的预后的估计(17,18]。

心肺运动试验(CPET)是一个动态、准确、可靠的工具,严重程度和预后的评估心血管和呼吸道疾病患者的异常轻快两个系统在高频和峰值运动性能(19]。然而,它被认为是添加小静息肺功能评估结果严重程度和间质性肺疾病(15,16]。

根据我们最近的研究显示生存的重要临床指标之间的关联等医学研究理事会(MRC)慢性呼吸困难评分和生理变量IPF患者获得最大的轻快和高频运动测试期间(13),我们试图在当前研究评估的角色运动测试通过的两个最常用的运动协议,6 mwt和IPF CPET作为预测工具。

2。材料和方法

2.1。研究对象和设置

这个观察研究机构伦理委员会批准“Attikon”大学医院,国家和大学Kapodistrian雅典,希腊。从每个病人得到书面知情同意。我们前瞻性地招募病人在门诊检查的一年。所有患者实现了标准的美国胸科学会、欧洲呼吸协会和美国胸科医师学会的IPF诊断(20.]。这些病人已经被我们的团队招募在另一项研究[13]。研究完成后所有患者进行了复查诊断而言2011年基于最近出版的标准(1]。所有患者被发现满足IPF的新标准。没有一个病人接受治疗与氧气。所有的病人包括有严重肺动脉高压(PASP > 45毫米汞柱,验证了心脏超声)。病人服用β受体阻滞剂特别排除在执行CPET扩展从研究。任何情况下的肺移植研究中被记录。继发性肺纤维化被排除在外:没有一个病人有环境或职业接触史,药物毒性,或自身免疫性风湿病疾病,根据历史记录,临床及免疫学测试。

2.2。肺功能测试(击球)

肺功能测试完成在诊断或间隔15天前6 mwt和CPET的实现。击球时用力呼气量包含过期(FEV在第一第二₁)、用力肺活量(FVC)、肺活量(TLC)和次呼吸一氧化碳扩散能力(DLCO)衡量MasterScreen身体器官(Erich Jaeger GmbH,维尔茨堡,德国)。

2.3。6分钟步行试验

6 mwt是根据ATS指南(21]。以下数据收集和分析:距离(米),持续时间(分钟),氧饱和度在起始和结束时测试、脉冲起始和结束的测试中,氧饱和度的差异之前和之后的测试中,收缩压和舒张压在测试前,Borg分数测试之前和之后,规模和年龄(年),高度(米),体重的患者(公斤)。血氧饱和度下降被定义为休息氧饱和度-氧饱和度的最后6 mwt。

2.4。心肺运动试验

CPET是执行的间隔6 mwt后2 - 3天使用一个标准化的协议依照美国胸腔协会/美国胸科医师学会(ATS / ACCP)语句(19]。所有患者接受了symptom-limited心肺运动试验用一个电磁制动循环测力计(Erich Jaeger GmbH测功的900年,维尔茨堡,德国)使用一个坡道协议。坐着休息的协议包括3分钟,3分钟的卸载循环(在每分钟60革命±5转/分钟),其次是斜坡的方式逐步增加工作效率,和3分钟的复苏。每个增加运动测试的工作效率增加个性化的基础上每个病人的预备调查活动水平(范围、8至25瓦特/分钟)。心肺数据收集和分析与运动代谢单元(Oxycon箴Erich Jaeger GmbH,维尔茨堡,德国)。以下参数记录:心率(HR)、每分通气量(VE),潮汐卷(电视),峰值耗氧量(签证官₂峰),峰值耗氧量/公斤(签证官₂峰值/公斤),%签证官₂预测、每分通气量之间的关系的斜率和有限公司₂生产(VE / VCO₂坡),VE / VCO₂比在无氧阈值,呼吸速率(RR),氧脉冲(O₂P),血氧饱和度在高峰锻炼(热点₂峰值),无氧阈值(在),呼吸储备(BR),心率恢复(嗯)和心率储备(嗯)。在确定无创VCO的情节₂与签证官₂(V-slope方法)。

2.5。统计分析

数据提出了均值±标准差(±SD)。当前研究的参数分别进行了对关联的整体生存通过Cox比例风险模型。必须指出在参数提出一个绝对的相关性值大于90%,只有一个是包含在评估。这些模型是由三个独立的评估和渐近等价测试,瓦尔德测试,似然比检验,和分数(日志等级)测试,每一个计算值的零假设因素系数等于零。评估模型和排名从最好到最差的框架下上述测试,和指数是通过加总计算上述测试和以下的值最好的选择标准模型集。(1)最好的模型应该最小化和指数。(2)零假设应该被尽可能多的个人测试后Bonferroni调整申请多个测试设置统计学意义的a级为0.0019;因此,只有值低于阈值被认为是具有统计学意义。

为了优化通过多元回归模型的风险危害造型,所有参数在至少一个零假设拒绝Bonferroni调整后的测试包括在多元回归Cox比例风险模型中,通过逐步和最优模型被选中模型选择过程。具体的算法利用逐步过程双向(结合向前选择和向后消除)旨在最小化贝叶斯信息准则(BIC) [22这是一个健壮的衡量模型充足率。统计分析进行了使用r . Cox比例风险模型进行了利用R-package“生存”。分段模型选择过程是由“质量”R-package实现。非参数的斯皮尔曼相关系数计算6 mwt来描述变量之间的关系,CPET和肺功能测试通过使用SPSS v.13.0.0(芝加哥,IL)。一个值小于0.05被认为是显著的。

3所示。结果

人口研究包括25例。研究人口的人口和临床特点的IPF诊断表1。所有患者治疗天真进入研究时,虽然他们中的大部分没有得到治疗IPF观测时期。所有的患者纳入研究与β受体阻断剂治疗。报道17个病人还活着的时候(图1)。随访时间从9个月到64个月不等。平均生存48.7±4.4个月(95% CI = 40 - 57.4)(图1)。所有死亡的疾病相关。在表2,结果是6 mwt和CPET报道。25例,16例(64%)因呼吸困难而停止CPET,其余9例(36%)因腿部不适。21例患者达到无氧阈值。4中病人没有到达,一个停止由于腿部不适,其余由于呼吸困难。在CPET参数,VE / VCO₂斜率,签证官₂峰值/公斤,VE / VCO₂在无氧阈值是生存下来的重要预测因子(表3)。6 mwt而言,行走距离和血氧饱和度下降是生存的重要预测因子,而在击球参数,只有DLCO %与生存相关(表3)。在所有参数,VE / VCO₂斜率和签证官₂峰值/公斤的因素有拒绝零假设的两个最小sum-indexes Bonferroni调整后的独立测试;因此,他们预测生存最重要的参数。这些因素现在76%的负相关。之后进一步分析与逐步模型选择、最优生存预测模型被确认为签证官₂峰值/公斤+ DLCO %(图2)。每增加1单位的签证官₂峰值/公斤(1毫升/公斤/分钟)和DLCO %(1%),死亡风险降低了32%和13%,分别为0.75 (95% CI 0.60 - -0.95, HR =签证官₂峰值/公斤,95%可信区间0.80 - -0.96,人力资源DLCO % = 0.88)。关于“距离”是唯一显著的价值6 mwt (Bonferroni调整后),必须指出这是包含在初始模型被逐步评估模型选择过程减少BIC和它被拒绝的过程。此外,值得一提的是,当包括距离Cox比例风险模型,这个模型是0.376平方的,而最优模型评估各自的平方的分段模型选择过程是0.528这是清楚地表明,最优模型提供了一个更高效的风险比模型的建模涉及6 mwt的距离参数。此外,根据最佳Cox比例风险模型,签证官一个阈值₂峰值/公斤14.2毫升/分钟/公斤与死亡率的风险增加(图3)。VE / VCO₂斜率和签证官₂峰值/公斤也发现与距离和稀释6 mwt(表4)。签证官₂峰值/公斤,距离走,减饱和与功能变量如FEV休息₁、FVC、TLC和DLCO, VE / VCO₂只有DLCO斜率相关(表5)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们的目的是评估的角色运动测试IPF患者的结果。因此,我们研究了变量之间的关系的maximal-CPET submaximal-6MWT运动测试和生存。我们发现VE / VCO₂斜率,签证官₂峰值/公斤,VE / VCO₂比在无氧阈值从CPET和行走距离和稀释6 mwt与生存密切相关。根据我们的结果,最强烈的变量与VE / VCO生存₂斜率和签证官₂峰值/公斤,来自CPET协议,而死亡率的最优模型估计签证官时被确认₂峰值/公斤和DLCO %的总和。在这个模型中,签证官一个阈值₂峰值/公斤14.2毫升/分钟/公斤与死亡率的风险增加相关。

本研究的结果在一定程度上按照的下降和同事证明心肺运动试验增加了重要的IPF患者的预后信息和发现IPF患者基线最大摄氧量小于8.3毫升/公斤/分钟CPET期间死亡的风险增加。签证官₂峰值/公斤没有与生存时检查作为连续变量和基线签证官₂峰值/公斤低阈值与预测作用相比,发现在目前的一项研究[23]。此外,在他们的研究中他们假设短期签证官的纵向变化₂峰值/公斤预测生存,但根据他们的结果,签证官₂峰值/公斤之间并没有改变基线和6个月。差异的重要变量的值和阈值如签证官₂峰值/公斤可以归因于不同的特点,研究人口和不改变相似之处的结论和常见的临床意义研究。例如,患者在研究从先前的研究协议和同事招募了更多的功能损害状态作为表达的FVC值及接受治疗了几个方案与目前的研究多数病人在哪里治疗天真。在最近的一项研究,回顾性研究63年CPET IPF患者的预后价值,结果表明,增加通风,无氧阈值(在)反映在更高的VE /签证官₂在死亡的是一个主要的预后因子24]。另一方面,研究同性恋和同事,签证官₂峰值测量因素的复合临床、影像学、生理评分系统对IPF患者未能预测生存(25),而erb和同事发现,气体传输在spiroergometric运动并不是预测预后的IPF (26]。然而,这些研究大多是在设计回顾。

CPET变量与生存的显著相关性表明,运动限制在这组患者有巨大的影响。在IPF,纤维化肺实质损伤会导致多个生理紊乱如潮气量低、快速浅呼吸模式,和有害的死亡空间通风。上述疾病恶化导致气体交换在运动中迟早IPF患者。运动限制进一步加重肺血管紊乱、心肌障碍,和周边肌肉无力,IPF患者通常描述(13]。基于本研究的结果,最有力的生理因素对生存VE / VCO的影响₂斜率和签证官₂峰值/公斤。在慢性肺部疾病患者,高架VE / VCO₂斜率是归因于增加生理死腔的影响,ventilation-perfusion错配,化学感受器和ergoreceptor敏感性异常升高出席休息和恶化在运动(27]。此外,肺动脉高压,一般发展IPF患者已被证明是与VE / VCO升高有关₂斜率(27]。在许多研究中,VE / VCO₂坡已被证明在签证官有类似的甚至优越的能力₂峰值/公斤预测心力衰竭、严重心血管事件的疾病CPET获得了广泛使用,大多数临床经验的存在28]。

基于我们的研究结果,CPET和更精确的预测作用的签证官₂峰值/公斤时进一步执行模型结合了签证官₂峰值与DLCO /公斤。这一发现可以解释为两个值反映的事实非常强劲,以互补的方式运动限制在IPF患者的病理生理学。峰值耗氧量一方面反映了一个限制的程度在氧气中传导通路由于生理紊乱已经在IPF描述。另一方面,DLCO提供信息关于上述生理紊乱,即气体传输能力明显受损的IPF并预测在运动中血氧饱和度下降(11,12,29日]。

生存的多维模型的评估,结合独立变量预测死亡率和共同基础生理因素,已经研究了呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(30.]。在IPF,大多数复合指数,现在发现了通常来自纤维化的程度在HRCT上,肺功能测试变量,和临床参数,比如年龄和性别,因而阻碍了预后强度的运动数据12,31日,32]。只有在King jr .和同事的研究是年底PaO2极限运动列入七参数在新的完整的临床、影像学和生理(CRP)评分系统预测在IPF患者生存的12]。不过,这一点是不容易执行日常临床实践中,这部分取决于主观测量如手指泡吧。

尽可能的贡献6 mwt IPF患者的预后评估而言,目前的数据是一致的结论之前的研究表明,降低饱和度4%或血氧饱和度下降低于88%在6 mwt是IPF患者死亡率的预测(17]。行走距离的角色也强调,尽管存在矛盾的结论在球场上(18,33]。然而,6 mwt的预测作用似乎弱CPET当相比,多变量关系是探索。这个观察符合下降和同事,签证官的结论₂峰值/公斤阈值是一种更健壮的预测比稀释的生存超过88%在6 mwt [23]。基于这两项研究的结果,我们相信CPET在IPF患者生存的评价可能会升级。CPET应该应用于6 mwt的互补方法更广泛的执行和建议16]。

在目前的研究中,进一步评估相互依存的两个最大的轻快和高频运动与休息功能测试变量的测量表明一个强大的和重要的联系。事实上,所有四个肺功能测试参数(FEV在休息₁、FVC、薄层色谱、DLCO)被发现显著关联的指标6 mwt和CPET表明组患者选择。限制性的缺陷中遇到这群病人导致无法适当扩大潮气量,因此低呼吸储备在增加代谢需求的运动锻炼的主要决定因素的限制在IPF (29日,34]。

我们的研究有许多局限性,最重要的是相对较短的观察期间,由于有限的死亡率。另一个限制是温和的患者数量包括主要是由于罕见疾病的患病率为3.4情况下每100.000居民在希腊35]。然而,这是一个前瞻性、单中心研究基于一组精选的IPF患者的治疗是谁天真,与大多数已有研究文献回顾的设计和检查病人参与各种治疗方案有一个未定义的对生存的影响。

5。结论

总之,运动测试通过的两个最常用的协议,6 mwt CPET,显示有一个显著的IPF患者生存预后的作用。最重要的是,变量如VE / VCO的心肺运动测试₂斜率和签证官₂峰值/公斤发现比之前认为的更有效的预测结果在IPF,不仅作为阈值也为连续变量。峰值耗氧量的预测作用进一步增强集成DLCO时由于两个变量共享IPF的主要潜在的运动生理因素的限制。

利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

克里斯蒂娜Triantafillidou和Effrosyni这里离马纳利市,同样促进了这项工作。

确认

这项工作一直支持的胸腔基金会,一个研究资助的“Kapodistrias”国家和大学Kapodistrian雅典,希腊。所有作者想表达他们的感谢教授约瑟夫Milic-Emili向他们提供宝贵的帮助和常数灵感这么多年。

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