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肺药/2012年/文章

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体积 2012年 |文章的ID 981730年 | https://doi.org/10.1155/2012/981730

Fotios Drakopanagiotakis, Areti Xifteri, Evaggelos Tsiambas安德烈Karameris, Konstantina Tsakanika,拿破仑Karagiannidis。德米特里Mermigkis Vlasis Polychronopoulos,德摩斯梯尼Bouros, ”肺泡巨噬细胞的凋亡率下降的特发性肺纤维化患者”,肺药, 卷。2012年, 文章的ID981730年, 9 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/981730

肺泡巨噬细胞的凋亡率下降的特发性肺纤维化患者

Fotios Drakopanagiotakis,1 Areti Xifteri,1 Evaggelos Tsiambas,2 Andreas Karameris,2 Konstantina Tsakanika,3 拿破仑Karagiannidis,1 德米特里Mermigkis,1 Vlasis Polychronopoulos,1 和 德摩斯梯尼Bouros4

1第三呼吸医学部门,Sismanoglio总医院,15126 Marousi,希腊

2病理学和计算机图像分析,417 NIMTS医院,11521年雅典,希腊

3支气管肺泡灌洗,Sismanoglio总医院,15126 Marousi,希腊

4Pneumonology、德谟克利特Alexandroupolis大学医院和医学院的色雷斯大学68100 Alexandroupolis,希腊

学术编辑器:斯特凡诺森坦尼
收到了 08年2月2012年
修改后的 05年4月2012年
接受 2012年4月19日
发表 2012年6月25日

文摘

介绍。增加上皮细胞的凋亡和细胞凋亡的减少myofibroblasts参与IPF的发病机理。肺泡巨噬细胞的凋亡在IPF (AMs)尚不清楚。目的。调查是否AMs的IPF患者表现出不同的凋亡剖面与正常人相比。方法。我们通过免疫组织化学分析,凋亡标记fas的表达,fas配体,bcl - 2,和伯灵顿是来自支气管肺泡灌洗液(BALF) 20新诊断,首次治疗IPF患者和16控制。细胞凋亡是评估的Apoptag免疫组织化学。IPF患者接受要么interferon-g和皮质类固醇激素或硫唑嘌呤和6个月。结果。BALF AMs IPF患者进行细胞凋亡明显减少。没有发现差异表达的fas和fas配体,bcl - 2、bax IPF和对照组之间。没有发现差异两治疗组之间的呼吸功能参数后六个月。之间的正相关关系被发现bcl - 2阳性染色巨噬细胞的数量和DLCO后治疗。结论。凋亡率降低是IPF患者与减少细胞凋亡的表达无关介质参与外部或内部凋亡通路。

1。介绍

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性弥漫性肺部疾病,特征是进行性恶化最终导致死亡(1]。

细胞凋亡是一种重要的生理过程的开发和维护组织内稳态,确保平衡细胞增殖和营业额几乎在所有组织(2]。细胞凋亡可以通过两条途径被激活。(一)外在或death-receptor通路包括死亡受体的激活细胞膜中,由死亡配体激活。Fas和TNF-receptor 1是两个最著名的死亡受体。连接的死亡配体,如Fas配体的死亡受体导致受体聚合和激活适配器蛋白质称为“激活死域”,激活procaspase分子还存在。(b)内在途径相关的线粒体通透性增加,细胞被激活”压力。“细胞应激会导致减少凋亡的线粒体蛋白质的表达(bcl - 2, bcl-x)和增加proapoptotic线粒体蛋白的表达(bak,伯灵顿,bim)。抗凋亡蛋白的减少会导致线粒体膜透性的增加和随后的细胞色素c细胞质的出流。

细胞凋亡增加上皮细胞产生的低效reepithelialization (3)和成纤维细胞的抗凋亡和myofibroblasts增加纤维化肺活检的IPF患者中描述(2]。

巨噬细胞发挥重要作用清除凋亡的细胞,这一过程被称为“efferocytosis”[4]。巨噬细胞凋亡诱导的细胞凋亡已报告正常巨噬细胞和夸大肺纤维化发病机制的实验模型,参与肺纤维化疾病,如Hermansky-Pudlak综合症(5]。然而,IPF的巨噬细胞的凋亡状况还不清楚。

支气管肺泡灌洗是一个有用的工具为研究目的在特发性肺纤维化患者。可以获得不同的细胞群支气管肺泡灌洗,为了评估与细胞因子和生长因子,他们生产,以及他们的凋亡行为(6]。

在当前的研究中,我们调查了天真的肺泡巨噬细胞的凋亡标记的表达获得BAL的IPF患者和正常的科目。此外,我们试图与凋亡标记的表达与临床参数。

2。材料和方法

2.1。主题

研究小组由二十IPF患者人承认“Sismanoglio”医院从2003年到2007年。IPF患者之前没有收到任何治疗。建立了IPF诊断通过手术活检显示常用的间质性肺炎模式或使用标准的美国胸科学会[7- - - - - -9]。

IPF患者急性加重,感染,或不受控制的心脏病并不包括在这项研究。健康人对照组由人提交支气管镜检查由于种种原因,主要是慢性咳嗽和咳血。无标题的对照组患有恶性肿瘤,炎症,或间质性肺疾病。

2.2。研究设计

20个患者随机接受interferon-g (IFN的组合γ1 b) 200μg皮下注射3次每周和每日10毫克口服强的松或150毫克口服咪唑硫嘌呤(阿扎)和10毫克口服强的松。这项研究是生物伦理学委员会批准Sismanoglio医院,所有的参与者给予知情同意。

患者评估一开始,三个月和六个月后治疗。肺功能测试,HRCT、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗治疗之前进行。肺功能测试执行六个月后治疗。

比较两组病人对肺功能参数,及其相关支气管肺泡灌洗治疗前凋亡标记点。

2.3。方法

纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗进行新诊断,首次治疗IPF患者和对照组根据推荐指南和先前的报道10,11]。细胞是由低速离心分离BAL 300 g五分钟在4°C和用冷洗了三次基本介质(MEM)包含25毫米消息灵通的缓冲区。总细胞数是决定使用一种改进的纽鲍尔计数室。幻灯片准备差百分比计算的细胞是用Shandon cytocentrifuge (Cytospin II, Shandon有限公司道,柴郡,英国)。微分算上决心May-Grunwald染色标本染色,染色后染色和巴氏染色计数超过1000个细胞。

2.4。抗体和免疫组织化学(包含IHC)

我们选择和应用单克隆抗体包括anti-bcl2 (Dako-Cytomation,丹麦),anti-bax (Dako-Cytomation、丹麦),anti-Fas (CD95)(英国Novo-Castra)和anti-Fas配体(英国Novo-Castra)根据制造商的指示。细胞凋亡的检测,我们使用了Apopt-Ag +过氧化物酶原位细胞凋亡检测设备(Chemicon国际)12]。

2.5。包含IHC评估结果通过计算机图像分析(CIA)

我们执行中情局使用semiutomated系统以下硬件特性:英特尔奔腾IV, MATROX II卡抓帧器、微波系统(分辨率的相机 ),显微镜奥林巴斯BX-50和以下软件:Windows XP /图像专业+ 3.0版媒体控制论1997。测量有关上述标记的蛋白表达进行5光学领域的每箱在放大400 ( )。亮度值代表水平在256级规模(0 - 255)。在所有检查的情况下,地区重要的细胞结构包括孤立巨噬细胞或小群人被认为是合格的测量。半自动的分割是由分裂这些小集群。此外,ApopTag评估方法,信号每箱的总量测定(区域覆盖棕色染色模式)在同一放大(图1)。

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图1
计算机图像分析的彩色IPF患者BALF巨噬细胞。棕色的点代表的表达在BALF巨噬细胞凋亡标记(对象):(a)伯灵顿,bcl - 2 (b)、(c) fas, ApoptAg (d)。
2.6。统计分析

方差分析是用来评估的差异apopt ag)信号,apopt ag)面积、bcl2伯灵顿,fas和fasl密度病人和控制之间的关系。前分析、密度、信号和面积值被调换成自然对数为了减少within-patient可变性。摘要统计信息表达手段和95%置信区间。测试是双向的,统计显著性水平设定为5%。 值被认为是重要的。统计分析,使用SPSS 17版本。

3所示。结果

患者的基线特征如表所示1。平均年龄是69年,05年平均的症状持续时间14日15个月。呼吸功能是中度受损意味着FVC 71, 1%的预测,扩散能力一氧化碳55岁,2%的预测和PaO的意思272年,09年毫米汞柱。
最低 最大 的意思是 Std.偏差
年龄 54岁的00 80,00 69年,05年 6,20
症状的持续时间(月) 2,00 48岁的00 14、15 11日,65年
FVC % 37岁的00 99,00 71年,1 19日,1
DLCO % 6日00 122,00 55岁,2 27日9
PaO2 58岁的00 95,00 72年,09年 11日,54
表1
患者的基线特征。

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的显著增加BALF的IPF患者与对照组相比。BALF的IPF患者也表现为减少巨噬细胞的比例(表2)。之间没有差别在支气管肺泡灌洗细胞计数两组患者在基线。
细胞类型 IPF集团(%) 对照组(%) P价值* *
中性粒细胞 0.001
巨噬细胞 0.001
淋巴细胞 0.001
嗜酸性粒细胞 0.001
肥大细胞 0.001
总细胞计数(×106) 0.001
:统计学意义。
表2
支气管肺泡灌洗液参数IPF患者和对照组的条目。

我们检查了特定的表达凋亡标记BALF首次治疗患者和对照组的巨噬细胞,代表外在的激活(fas, fas配体)和内在途径(bcl - 2、bax)和细胞凋亡的表达,基于Apoptag表达式;之间的统计上的显著差异被发现IPF组和对照组在演讲关于Apoptag的表情。巨噬细胞的IPF患者显示减少的表达Apoptag和减少Apoptag染色面积相比,巨噬细胞对照组(表3,数据2,3,4)。
对照组(CI) IPF集团(CI) P
ApoptAg密度 100年,1 124年,8 0.030
ApoptAg区域 580年03 84年,88年 < 0.001
ApoptAg(+)细胞 78年,8 11日,1 < 0.001
bcl - 2密度 149年,8 151年,7 0.883
bcl - 2(+)细胞 48岁的2 21日3 0.030
伯灵顿密度 134年,6 131年0 0.771
伯灵顿(+)细胞 65年,4 72年,3 0.711
Fas配体密度 139年,2 133年,3 0.312
Fas配体(+)细胞 49岁的3 71年0 0.172
Fas密度 163年,5 151年,3 0.291
Fas(+)细胞 23日,1 29日8 0.461
:统计学意义。
表3
凋亡标记的表达式(中央情报局平均值)患者治疗前和对照组。

图2
意味着凋亡标记染色密度IPF患者之间(蓝色)和控制(红色)。值范围在0 - 255之间Apoptag密度显著增加(减少细胞凋亡表达)是IPF患者中观察到。

图3
意味着积极的对象数量(positive-stained细胞)凋亡标记IPF患者之间(蓝色)和控制(红色)。数量显著增加的Apoptag对象和bcl - 2 antiapoptosis标记的观察对照组相比IPF患者。
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(一)
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(b)
图4
减少细胞凋亡的表达(Apoptag) BALF IPF患者巨噬细胞(a)与对照组(b)。

免疫组织化学染色显示关于特定的染色强度没有区别凋亡标记的内在(bcl - 2、bax)或外在凋亡通路(fas和fasl)。然而,巨噬细胞的数量的IPF患者表达抗凋亡蛋白bcl - 2相比显著减少控制(表3,数据2,3,5)。

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(一)
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(b)
图5
降低BALF巨噬细胞的凋亡bcl - 2蛋白的表达IPF患者(a)与对照组(b)。

没有差异interferon-g +强的松和咪唑硫嘌呤+强的松组患者基线人口统计学特征、吸烟习惯、临床表现及呼吸功能参数。

6个月治疗后呼吸功能参数的对比分析结果显示两个病人组(表没有区别4)。
干扰素γ1 b组 阿扎组
治疗前 治疗后 P 治疗前 治疗后 P
FVC (% pred) 0.977
FEV1(% pred) 0.807
DLCO (% pred) 0.608
阿宝2在休息的时候 0.360
:统计学意义。
表4
用干扰素治疗前后肺功能参数γ1 b或阿扎。

我们试图联系在巨噬细胞凋亡的表达标记之前治疗呼吸功能参数(FVC、FEV1、DLCO) IPF患者治疗前后。表达凋亡标记BALF没有关联前和治疗后肺功能参数除了积极关系bcl - 2阳性染色巨噬细胞的数量和DLCO治疗后( )(表5)。
治疗前 FVC FVC % 残 FEV1% FEV1 / FVC的 DLCO DLCO % aFVC aFVC % aFEV1 aFEV1% aFEV1 / FVC aDLCO aDLCO %
ApoptAg(+)细胞 皮尔森 ,010年 −215 ,021年 −190 −104 ,046年 ,066年 −060 −212 −027 −192 ,139年 −219 −234
P ,966年 ,377年 ,931年 ,436年 ,672年 ,875年 ,821年 ,812年 ,398年 ,916年 ,446年 ,583年 ,473年 ,441年
Apopt Ag)区域 皮尔森 ,021年 −206 ,046年 −247 ,134年 −377 −340 −069 −236 −002 −242 ,259年 −300 −439
P ,942年 ,460年 ,871年 ,374年 ,634年 ,283年 ,337年 ,806年 ,397年 ,994年 ,384年 ,351年 ,343年 ,153年
ApoptAg密度 皮尔森 −052 ,177年 ,019年 ,240年 ,427年 ,042年 ,188年 −243 −187 −238 −330 ,348年 −517 −538
P ,854年 ,529年 ,947年 ,390年 ,113年 ,908年 ,602年 ,383年 ,504年 ,393年 ,230年 ,204年 ,086年 ,071年
bcl - 2(+)细胞 皮尔森 ,388年 ,168年 ,365年 ,082年 −279 ,204年 ,089年 ,449年 ,334年 ,462年 ,281年 −387 ,557年 ,451年
P ,091年 ,479年 ,113年 ,730年 ,233年 ,466年 ,751年 ,054年 ,162年 ,046年 ,245年 ,102年 ,039年 ,106年
bcl - 2密度 皮尔森 −196 −082 −215 −071 ,144年 −086 - - - - - - 015 −058 ,075年 −048 ,105年 ,188年 −439 −421
P ,467年 ,762年 ,425年 ,794年 ,594年 ,780年 ,961年 ,838年 ,792年 ,866年 ,709年 ,502年 ,204年 ,226年
伯灵顿(+)细胞 皮尔森 ,039年 −199 −086 −314 −643 ,314年 ,265年 ,105年 −021 −015 −125 −330 −066 −024
P ,872年 ,401年 ,718年 ,178年 ,002年 ,255年 ,340年 ,667年 ,932年 ,951年 ,611年 ,168年 ,823年 ,936年
伯灵顿密度 皮尔森 −072 −257 −125 −379 ,269年 −329 −247 ,183年 ,109年 ,198年 ,060年 −078 −435 −368
P ,790年 ,337年 ,646年 ,148年 ,314年 ,250年 ,395年 ,513年 ,699年 ,479年 ,832年 ,781年 ,182年 ,266年
Fas(+)细胞 皮尔森 ,040年 −180 ,070年 −217 −268 ,234年 ,241年 ,037年 ,000年 ,103年 ,044年 −011 ,119年 ,157年
P ,866年 ,448年 ,769年 ,359年 ,254年 ,402年 ,386年 ,879年 ,999年 ,674年 ,857年 ,965年 ,686年 ,591年
Fas密度 皮尔森 −303 −109 −324 −018 −025 ,258年 ,317年 −243 −047 −327 ,009年 ,001年 ,124年 ,229年
P ,254年 ,688年 ,221年 ,947年 ,926年 ,395年 ,291年 ,383年 ,867年 ,234年 ,974年 ,997年 ,732年 ,524年
Fasl(+)细胞 皮尔森 −153 −369 −176 −310 −385 ,073年 ,050年 −230 −357 −283 −309 ,089年 −081 −028
P ,520年 ,110年 ,459年 ,184年 ,094年 ,796年 ,861年 ,343年 ,133年 ,240年 ,198年 ,718年 ,782年 ,924年
Fasl密度 皮尔森 ,195年 ,172年 ,223年 ,195年 −077 ,215年 ,152年 ,102年 ,053年 ,072年 −021 −171 ,548年 ,431年
P ,486年 ,541年 ,424年 ,487年 ,784年 ,501年 ,637年 ,729年 ,858年 ,807年 ,942年 ,558年 ,127年 ,247年
:统计学意义。
FVC:肺活量,残:在一秒钟用力呼气量,DLCO:一氧化碳扩散能力,经过六个月的治疗。
表5
相关凋亡标记的表达与呼吸功能参数IPF患者治疗前后。

4所示。讨论

在我们的研究中我们展示了细胞凋亡的减少支气管肺泡灌洗IPF患者巨噬细胞相比,控制。这种差异不能归因于外部的激活增加细胞凋亡通路,以Fas, Fas配体细胞表达,既不增加抗凋亡分子的表达内在bcl - 2这样的途径。

肺泡巨噬细胞是一种重要的细胞因子,参与纤维发生。对肺泡巨噬细胞的凋亡在IPF (4]。气管内的巨噬细胞凋亡导致政府增加巨噬细胞浸润,细胞凋亡13,14)和博来霉素诱导肺泡巨噬细胞凋亡在实验模型(15- - - - - -17]。

在IPF患者肺活检,fas表达显著控制相比,巨噬细胞(18]。在bleomycin-induced纤维化增加巨噬细胞表达bcl - 2、bax蛋白以及caspases-1 3被描述(19,20.]。在目前的研究中,我们没有发现增加bcl - 2、bax的表达。这种差异可能代表之间的不整合bleomycin-induced纤维化动物模型和人类的肺纤维化。我们现在按照以前的观测结果是我们组的21]。此外,免疫化学描述只有一个快照的一个连续的,自毁的过程,不能够描述整个“病机的故事。”

细胞因子可以影响巨噬细胞凋亡的死亡:可以增加移行细胞和巨噬细胞凋亡减少il - 4、il - 10和TGF-b22]。小鼠巨噬细胞集落刺激因子(csf)发展不足减少肺纤维化,减少安装博来霉素后肺巨噬细胞的数量。csf显著更高层次的支气管肺泡灌洗的IPF患者(23]。

由于巨噬细胞因此积极参与炎症和纤维化细胞因子产生和发展,增加巨噬细胞的清除纤维化网站可能是有益的,特别是如果这个过程可以实现检测不到发炎的迹象,如细胞凋亡过程。最近的研究支持这一假说,显示肺泡巨噬细胞消耗与减少纤维化动物模型(24]。我们假设所示的巨噬细胞凋亡率降低目前的研究可能参与肺纤维化的保护。

巨噬细胞是专业吞噬细胞的凋亡细胞吞噬凋亡[残余25]。巨噬细胞摄取凋亡细胞释放抗炎细胞因子il - 10和TGF-b126,27]。此外,凋亡细胞可以产生il - 10和TGF-b1从而提高巨噬细胞的吞噬能力28- - - - - -30.]。巨噬细胞的吞噬凋亡的身体也可以释放proapoptotic相邻细胞的诱导凋亡的因素(31日]。

支气管肺泡灌洗是一种有用的研究工具为间质性肺疾病的研究(6]。增加中性粒细胞和嗜酸性粒细胞支气管肺泡灌洗的IPF患者预后差(相关32- - - - - -34]。这样的差别是IPF患者和对照组之间观察到在我们的研究中。

药理疗法尚未显示提供一个生存受益IPF患者(35- - - - - -37]。我们还报道,interferon-g和咪唑硫嘌呤+糖皮质激素已被证明同样IPF nonefficacious防止恶化在六个月的时间内(38]。

我们试图与凋亡标记的表达参数的呼吸功能,是为了确定一个潜在疾病的生物标志物。这种相关性的关系不能成立,除了凋亡因子bcl - 2信号与扩散能力一氧化碳治疗后。这是第一个报告,我们的知识的相关性。然而,这种相关性应该谨慎和重新评估在较大的研究视为其生理原因尚不清楚。目前,更好的生物标志物IPF确实存在,他们包括KL-6、表面活性剂A和d .可溶性蛋白质Fas支气管肺泡灌洗和血清也被IPF(严重程度相关39]。

重要的限制适用于我们的研究:首先,包括病人的数量是相对较小。然而,IPF是一种罕见的疾病和支气管镜检查并不是在所有情况下执行7]。

第二,计算机图像分析主要应用于活检和有限的数据关于其应用支气管肺泡灌洗。然而,我们更喜欢使用它,因为它代表了一个更客观的评价方法相比,半定量的测量应用的病理学家(40,41]。为了积累更多的数据,我们不仅衡量染色强度(通常以计算机图像分析),而且信号(对象)的总数/光场,代表积极染色细胞。

第三,我们没有检查TNF-a等凋亡因子的表达和TNF-a受体或拍或bim的外在和内在的凋亡途径可能会影响巨噬细胞凋亡(2]。我们研究蛋白质的表达,我们认为更有可能根据文学、调节或下调巨噬细胞的凋亡。

总之,目前的研究表明,肺泡巨噬细胞的IPF患者表现出比正常人减少凋亡率。我们假设巨噬细胞抗凋亡可能与IPF连续病理愈合过程观察。

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