停药后损失在儿科患者的哮喘控制的长效Beta-Agonists

文摘

近期哮喘建议提倡使用长效beta-agonists(腊八粥)控制哮喘,但也强调辞职这种疗法的重要性一次哮喘控制得以实现。本研究的目的是评估downtitration腊八疗法在儿科患者控制combination-inhaled皮质类固醇(ICS) /腊八疗法。临床和生理研究结果对严重持续性哮喘儿童从组合开关后(ic /腊八粥)与ICS单一疗法。54岁的患者,34(63%)决心有稳定哮喘开关后,平均10.7周的跟踪。20(37%)哮喘控制的损失导致的白三烯受体拮抗剂,增加ICS,或重新启动腊八。有2发作需要全身性类固醇治疗。患者的失控,FEV显著下降₁(与−−8% 1.9%,)和哮喘控制测试(与−3.2−0.5,)。这并没有对FEF方法意义_{25 - 75%}呼出一氧化氮、肺容积或气道反应性。没有人口,哮喘控制措施,或肺功能变量预测失控。治疗小儿严重持续性哮喘患者停止腊八粥有37%的机会失去哮喘控制导致增强维护治疗。最近的建议尽快中止腊八疗法控制是实现应该评估潜在的长期研究。

1。介绍

自从引入长效β2受体激动剂(腊八粥)在1990年代和1994年批准在美国,已经有数据显示他们的利益在肺功能和临床结果1]。这些药物被广泛用于治疗哮喘结合吸入类固醇,并可能被过度使用(2,3]。增加不良事件的报告在接受这种疗法的病人,如氟替卡松加沙美特罗说全国监测(SNS)研究中,领导了美国食品和药物管理局(FDA)请求安全监测试验,1996年开始招生4]。然而,入学人数在2003年停止了相关的增加与哮喘有关的死亡的病人接受氟替卡松加沙美特罗(5]。尽管不确定性关于伴随使用的抗炎治疗在这项研究中,介绍了腊八粥的黑框警告。FDA,经过综合评价和公共讨论多个咨询会议上2005年,2007年和2008年2月发布新的安全要求联合治疗,20104]。FDA建议“腊八应该用于实现所需的最短持续时间控制哮喘症状和中断,如果可能的话,一旦哮喘控制实现”(6]。

虽然有数据显示,儿童和成人哮喘的患者并没有很好的控制,添加腊八疗法是临床上优于吸入皮质类固醇剂量加倍或添加白三烯受体拮抗剂7,8];有一些数据或临床实践指南如何最好地离开腊八疗法。以前的研究已经表明的腊八导致低肺功能和控制哮喘,但没有儿科数据(9,10]。目前哮喘指南建议辞职的剂量吸入糖皮质激素而不是停止腊八[11]。这使得临床医生之间左右为难不得不选择FDA和专家意见的管理持续哮喘患者。不幸的是,安全风险不会澄清,直到跨国,随机,双盲前瞻性结合FDA和制药公司计划在6年内完成12]。

研究者发起的研究旨在评估短期临床结果腊八治疗停药后的人口控制儿童哮喘。

2。方法

本研究包括严重持续性哮喘患者的基础上推荐的标准国家哮喘教育和预防计划11),和一个能力可再生的肺量测定法。患者被排除在外,如果他们名伴有原发性肺疾病(例如,囊性纤维化和初级纤毛运动障碍)。所有患者随访在儿童哮喘Kosair儿童医院保健和教育中心,路易斯维尔,肯塔基州,美国,每三到四个月。哮喘控制是基于标准(11),包括哮喘控制测试成绩(ACT)≥20 [13)和正常或接近正常的肺量测定的数据。一旦这些条件得到满足,维持治疗是ICS单一疗法从联合治疗。吸入类固醇的选择是由考虑保险后的治疗,病人因素,医生偏好。腊八是停止后,病人仍然bioequivalent剂量吸入类固醇(11,14]。例如,患者fluticasone /氟替卡松加沙美特罗组合开关1比1 (microgram-microgram)要么propionate-HFA (FP-HFA),或beclomethasone-HFA (BDP-HFA) mometasone糠酸盐(MF),或ciclesonide(中投)。患者对布地奈德/ formoterol组合2比1转向BDP-HFA, FP-HFA, MF或中投。标准化教育是完成一个哮喘教育家审查设备和隔离技术。

治疗8周后患者的评估。信息记录包括症状控制(咳嗽、喘息、气短、夜间症状),使用救援药物包括口服类固醇,肺量测定法,肺容积,呼出一氧化氮,得分。在整个研究中,患者使用MDI不得不使用它与垫片设备吸气流信号(Aerochamber莫纳亨医疗公司,普拉茨堡,纽约,美国)。所有患者接受教育之前呼吸治疗师对设备技术的研究的开始。标准垫片技术包括之前呼出吸入10秒呼吸保持缓慢和4 -正则潮汐呼吸/激活。所有患者充分理解和复制的技术。没有一个病人发达嘶哑或口腔念珠菌病研究。病人被要求洗干净他们间隔一周一次。异位性被定义为积极的过敏皮肤测试或Immunocap在体外定量测定,免疫疗法的使用,或被诊断出的过敏性鼻窦炎。

讨论了合规与每个病人每个访问。在每个访问,病人被要求给的名字和哮喘的每日剂量的药物,包括吸入类固醇。患者还被问及他们遵守每个药物,包括吸入类固醇,并与家长确认的信息。

病人被认为是不受控制的,如果他们遇到下列之一:系统性使用类固醇由于哮喘恶化,FEV的下降₁至少12%或FEF_{25 - 75%}25%,或减少行为得分< 20。主要结果是哮喘控制的维护。二次结果包括FEV的变化₁,FEF_{25 - 75%}或行为得分,呼出一氧化氮(eNO)的价值。

肺功能评估在每个诊所访肺量测定法是根据美国胸科学会执行标准化的肺量测定法指南》(1995)(15]。FEV的值记录₁是最高的三名美国胸科学会接受的曲线从三个不同的测试。波尔加的预测方程和Promadhat被用来确定预测值(16]。评价都是使用相同的肺活量计(可可迷航肺活量计,法拉利,路易斯维尔有限公司,美国),体积描记器(MedGraphics精英系列,医学图形公司,圣保罗,锰、美国)和一氧化氮分析仪(Niox米诺,Aerocrine,新普罗维登斯,新泽西,美国)。气流速度计使用型号91 - 000。校准是每日完成的。

所有与SPSS统计分析,版本19.0.0 (IBM)。斯皮尔曼相关是否由于不连续的使用正态分布数据。测试组之间使用连续的结果t以及如果正态分布或曼惠特尼如果不是正态分布。本回顾性研究机构审查委员会批准。

3所示。结果

3.1。病人特点和药物的使用

摘要选择变量相关分析提出了表1。所有患者接受吸入皮质激素和长效beta-agonist治疗。八个病人接受fluticasone-salmeterol组合在一个单一的设备,和43 budesonide-formoterol组合和其余3 ciclesonide formoterol由独立的设备。所有的budesonide-formoterol组合被HFA交付。三是由HFA fluticasone-salmeterol组合。患者登记在9个月期间,从3月到12月。

的fluticasone-salmeterol 4开始Mometasone, fluticasone 3倍氯米松,1。这些budesonide-formoterol: 21开始Mometasone, 18倍氯米松,布地奈德和4。其余3 Ciclesonide formoterol停止,剩下的只靠Ciclesonide。

3.2。哮喘控制跟踪

患者随访10.7周(+ /−5.2范围- 24)。34(63%)保持哮喘控制基于症状和肺功能按照NHLBI指南。剩下的20个(37%)有哮喘控制的损失。其中,8有行为得分下降< 20的肺活量的证据增加气流阻塞有关。8患者行为得分下降,包括2例口服强的松,需要5天课程由于哮喘恶化。剩下的8个病人增加气流梗阻没有减少< 20。在后续期间没有病人需要住院治疗。所有患者接受支气管扩张剂在后续测试。只有不受控制的组1例气道高反应性的证据。

不受控制的哮喘患者的跟踪,14最初收到budesonide-formoterol组合。其中,8倍氯米松已经被调包,4 mometasone, 2保持布地奈德。3例的fluticasone-salmeterol失控,他们改用倍氯米松,mometasone fluticasone。三个病人接受ciclesonide-formoterol和转向ciclesonide独自在跟踪控制哮喘。

这些发现提示重启的腊八治疗18例。另2例,ICS是翻了一倍由于高架呼出一氧化氮和LTRA开始在另一个是由于潜在的特异反应性。

总结的差异表提供维护和失去控制2。没有差异的基线预测谁能成功腊八治疗停止。这包括抗炎治疗患者接受和类固醇一半他们随后改变了什么。在后续组有显著差异的症状和肺活量的控制。数据1,2,3散点图显示个别病人的肺功能变化和行为得分。控制,组患者肺功能下降百分比预期值超过100%,正常FEV₁/ FVC、比例和不变的行为。同样,那些行为减少了不变肺量测定的数据和被公认为临床病毒性上呼吸道疾病或过敏性鼻窦炎。11个病人控制中的控制集团和7组肺功能和呼出一氧化氮在跟踪评价。没有显著差异在呼出一氧化氮或恶性通货膨胀的证据。然而,不受控制的组有显著升高残余体积在肺活量比率(RV / TLC)(0.31和0.22,)表明更多的空气滞留在腊八治疗组。没有组织差异存在基于研究登记日期。

4所示。讨论

哮喘指南也提倡降压治疗哮喘一旦控制(11];然而,几乎没有证据表明这应该是如何实现的。与FDA推荐强烈反对使用腊八疗法(6],本研究旨在评估小儿是否控制持续哮喘患者结合ICS /腊八疗法能够维持短期哮喘控制的中止腊八组件。百分之三十七的患者哮喘控制的损失迫使系统性治疗类固醇或增加基线控制器。肺活量的损失控制在这些病人的一个子集,没有显著增加的症状,指出获得客观的肺功能指标的重要性在小儿哮喘的管理,只要治疗变化是考虑。

这项研究强调了临床医生每天所面临的挑战。不受控制的哮喘患者,有证据表明添加腊八疗法的效用。相反,有小数据,尤其是在儿童患者中,腊八粥的中止治疗。研究从1990年代初首先说明添加腊八粥的有利影响治疗控制哮喘患者(17,18]。的出版Formoterol和糖皮质激素建立治疗(方面)的研究在1997年添加到越来越多的证据,并导致广泛使用这些代理(19]。这个双盲,安慰剂对照研究852名成人哮喘患者显示显著减少哮喘急性加重1年时间在那些接受formoterol除了ICS。最近的荟萃分析显示改善临床控制与降低临床症状和发作,改善肺功能的客观指标使用腊八疗法(20.,21]。最近出版的最好的附加治疗提供有效的反应(獾)研究扩展腊八粥在小儿哮喘控制的作用8]。这个随机、双盲、三交叉试验48周评估响应增加ICS和添加腊八或montelukast儿科患者控制哮喘。腊八升压治疗的反应是最有可能提供最好的响应的三个。

腊八治疗哮喘管理的有效性已被安全问题自从抑制食品及药物管理局的批准。可用的数据和他们的解释关于安全问题一直持续,最终在2010年释放特定标签更改为安全megastudy腊八和规划。标签的变化包括“停止使用腊八,如果可能的话,一旦哮喘控制实现和维护使用asthma-controller药物,如吸入皮质类固醇”(5]。

如何最好地离开腊八疗法是基于可用数据的一个悬而未决的问题。维护腊八,同时减少剂量ICS的方法被证明能维持控制(22]。扩展智能(单维护和释放治疗)结合使用的ic / formoterol产品可能是另一个选择(23]。然而,两个选项提倡腊八粥的继续使用。着眼于阻止腊八粥组件的研究一致显示恶化的症状或生活质量,增加了萨巴疗法,或肺功能恶化22]。不幸的是,这些研究没有包括儿科人口。

第一个报告的损失小儿哮喘控制的设置受限于缺乏控制或对比组,随机化,致盲。这些是固有偏见的观察研究评估通用改变临床实践。然而,每个病人实际上充当了他/她自己的控制,因为他们的程度的控制与自己之前的临床变化。在这段时间我们的病人护理的目标是完全停止腊八疗法,所以比较组低剂量ICS /腊八组合并没有考虑。与该集团的正常肺量测定法我们可以假定一个患者overtreated哮喘。然而,加强发现自维护的控制应该是减少治疗。我们无法得到肺容积和呼出一氧化氮测量所有的病人在跟踪。原因包括病人被生病的访问中,保险,或者父母偏好。这些测量我们日常实践的一部分,也因此基线测量并不可用。然而,有统计上显著的增加RV / TLC比组中,失去了控制,尽管小病人数量。 With the dose of ICS being stable one would not expect the eNO to change significantly with the discontinuation of LABA.

在二次分析中,没有协会与种族或民族缺乏控制。然而,这项研究并没有动力,也没有包括遗传多态性分析。研究表明微分响应哮喘治疗基于种族的人口(24,25]。獾试验表明,腊八治疗,这是附加治疗最有可能改善控制。而在非裔美国人,这种疗法被证明是没有比增加ICS在改善控制(8]。最近,哮喘临床研究网络(ACRN)显示,非洲裔美国人的治疗失败率增加对待腊八治疗无论伴随使用其他控制器的疗法,包括集成电路(25]。这一发现将有助于增加人智能的研究显示,非裔美国人对待风险增加腊八[5]。这些微分反应可能与社会经济或其他未知因素。也许决定腊八治疗将在未来,个性化和基于风险的概要文件和基因多态性。

那些八的患者显著下降气流虽然没有明显症状进一步恶化提醒我们的肺量测定法在哮喘管理的作用。专家小组的报告3 (EPR-3)建议使用肺量测定法在诊断和定期监测患者的哮喘(11]。单独使用症状已被证明上会哮喘严重程度(26]。症状是相当可靠指标的哮喘控制;然而,症状和肺功能并不总是关联。一些基于客观的措施控制不好的病人肺功能感知很少,如果有的话)的症状。这些“可怜的音乐感气流阻塞”哮喘发病率和死亡率的风险增加(27]。

5。结论

大多数哮喘指南的目标,以及最近FDA担忧,可以在大多数病人。然而,这项研究增加了越来越多的文学的哮喘病患者更好地控制在腊八疗法和随后失去控制时停止。显然,作为单一疗法腊八疗法是不能接受的,使用组合ICS /腊八治疗一个设备排除了这个选项。如果实现症状和肺活量的控制的目标是小儿哮喘、腊八疗法作为一个额外的选项的可用性显得必要。未来的前瞻性试验观察腊八和分层风险种族,性别,和表型反应将有助于进一步阐明他们的角色。

信息披露

研究获得了路易斯维尔大学的机构审查委员会批准,部分在美国学院关于过敏症,哮喘和免疫学年会,2011年11月6日。

确认

作者感谢那些参与了这项研究的工作包括医生约旦史默伍德,珍妮特Tomazin,员工和路易斯维尔大学的儿科患者肺诊所。

引用

1. Cochrane综述2010年添加长效beta2-agonists吸入型皮质类固醇激素和相同剂量吸入糖皮质激素对慢性哮喘在成人和儿童,”http://www.thecochranelibrary.com/userfiles/ccoch/file/CD005535.pdf。视图:谷歌学术搜索
2. h . Bisgaard和s . Szefler”长效β2受体激动剂和儿科哮喘。”《柳叶刀》,卷367,不。9507年,第288 - 286页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h·s·弗里德曼:开斋节,s . Crespi, t·k·威尔科克斯和g·里尔登,“回顾声称研究丙酸/氟替卡松加沙美特罗固定剂量组合使用控制器作为初始哮喘儿童治疗尽管指南建议,“临床治疗没有,卷。31日。5,1056 - 1063年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. Chowdhury b a和g·d·潘,”FDA和安全使用长效beta-agonists治疗哮喘、”《新英格兰医学杂志》上,卷362,不。13日,1169 - 1171年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h·s·尼尔森,s t·韦斯·e·k·布利,s . w .燕西和p . m . Dorinsky“氟替卡松加沙美特罗多中心哮喘研究试验:一个比较的常规药物治疗哮喘或常规药物治疗加氟替卡松加沙美特罗,”胸部,卷129,不。1,15-26,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 食品和药物管理局,”FDA药品安全交流:新的安全要求长效吸入型哮喘的药物称为长效beta-agonists,”2010年,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776.htm。视图:谷歌学术搜索
7. r . a . Pauwels c . g . Lofdahl d s Postma et al .,”效应的吸入formoterol和布地奈德在哮喘急性加重。Formoterol和皮质类固醇建立疗法(方面)国际研究小组”《新英格兰医学杂志》上卷,337年,第1411 - 1405页,1997年。视图:谷歌学术搜索
8. r . f . Lemanske Jr . d . t . Mauger c a Sorkness et al .,“升压治疗不受控制的哮喘患儿接受吸入皮质类固醇,”《新英格兰医学杂志》上,卷362,不。11日,第985 - 975页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e·d·贝特曼l·雅克·c . Goldfrad t . Atienza t . Mihaescu和m .达根“哮喘控制可以维持在一个吸入器当丙酸氟替卡松加沙美特罗下台,“变态反应与临床免疫学杂志》上,卷117,不。3、563 - 570年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. p·戈达尔,p . Greillier b . Pigearias g . Nachbaur j·l·Desfougeres和诉前领袖,“维护持久的哮喘:哮喘控制的比较三种策略在6个双盲随机研究中,“呼吸系统药物,卷102,不。8,1124 - 1131年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 国家哮喘教育和预防计划”专家小组报告3 (EPR-3): asthma-summary报告的诊断和管理指南2007年”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷120,不。5、补充S94-S138, 2007页。视图:谷歌学术搜索
12. Chowdhury b a, s·m·西摩和m . s . Levenson”评估的安全添加腊八吸入糖皮质激素治疗哮喘、”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。26日,第2475 - 2473页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r·a·内森·c·a . Sorkness m .辛斯et al .,“开发哮喘控制测试:一项调查评估哮喘控制”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷113,不。1,59 - 65年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h . Derendorf r中殿,a . Drollmann f . Cerasoli w .香肠,“吸入糖皮质激素对哮喘的药代学和药效学的相关性,”欧洲呼吸杂志,28卷,不。5,1042 - 1050年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 美国胸科学会”,标准化的肺量测定法。1994更新。”美国呼吸和重症监护医学杂志》上卷,152年,第1136 - 1107页,1995年。视图:谷歌学术搜索
16. g .波尔加诉Promadhat,儿童肺功能测试:技术和标准WB桑德斯,费城,宾夕法尼亚州,美国,1971年。
17. a . Woolcock b Lundback: Ringdal, l·a·雅克”比较添加氟替卡松加沙美特罗吸入类固醇与双倍剂量吸入类固醇,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上卷,153年,第1488 - 1481页,1996年。视图:谷歌学术搜索
18. a . p .绿化,印第安纳州,m·诺思菲尔德和g·肖,”添加氟替卡松加沙美特罗与高剂量皮质类固醇在现有的吸入皮质类固醇,哮喘患者症状”《柳叶刀》,卷344,不。8917年,第224 - 219页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. r . a . Pauwels c . g . Lofdahl d s Postma et al .,“吸入formoterol和布地奈德在哮喘急性加重,“《新英格兰医学杂志》上卷,337年,第1411 - 1405页,1997年。视图:谷歌学术搜索
20. m . n . Chroinin t . j . Lasserson绿岩,和f . m . Ducharme”的长效beta-agonists吸入糖皮质激素对慢性哮喘的孩子,”Cochrane系统评价的数据库,没有。第三条CD007949, 2009年。视图:谷歌学术搜索
21. m . n . Chroinin绿岩,t . j . Lasserson和f . m . Ducharme”增加吸入长效beta2-agonists吸入类固醇作为第一线治疗持续哮喘steroid-naive成人和儿童,”Cochrane系统评价的数据库,没有。4篇文章CD005307 2009。视图:谷歌学术搜索
22. l·罗杰斯和j . Reibman”下台哮喘治疗:如何以及何时。”当前在肺医学意见18卷,第75 - 70页,2012年。视图:谷歌学术搜索
23. k·r·查普曼n·c·巴恩斯,a . p .绿化p·w·琼斯,彼得森和美国“单维护和释放治疗(智能)哮喘:一个关键的评价,“胸腔,卷65,不。8,747 - 752年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h . m .纳克维Tcheurekdjian j . a DeBoard et al .,“吸入糖皮质激素和支气管扩张剂反应增强哮喘病人在拉美裔和非洲裔美国人,”年报过敏、哮喘和免疫学,卷100,不。6,551 - 557年,2008页。视图:谷歌学术搜索
25. m . e .韦氏m·卡斯特罗大肠雷曼et al .,“种族对哮喘治疗失败的影响在哮喘临床研究网络”美国呼吸和重症监护医学杂志》上卷,184年,第1253 - 1247页,2011年。视图:谷歌学术搜索
26. s . m . Dostaler j·g . Olajos-Clow t·w·沙et al .,“比较的哮喘控制标准:肺量测定法的重要性,”杂志的哮喘48卷,第1075 - 1069页,2011年。视图:谷歌学术搜索
27. r . Magadle: Berar-Yanay p·维纳,“住院和近乎致命的危险和致命的哮喘与呼吸困难的感觉,“胸部,卷121,不。2、329 - 333年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012阿德里安·r·欧哈根等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。