文摘
合并肺纤维化和肺气肿(CPFE)是最近定义综合症,小叶中心的和/或paraseptal肺气肿在上与肺纤维化肺区共存下叶在个人。这些患者肺功能概要文件有一个特点,意想不到的低能的动态和静态肺容积,对比显著减少一氧化碳的转移(DL有限公司)和运动血氧不足。在CPFE肺动脉高压是非常普遍和死亡的主要因素。吸烟已被建议作为病因的主要因素,尽管病理生理学及其自然历史仍有待确定。高分辨率计算轴向断层是强制工具确认诊断。目前还没有对其治疗共识以来那些出版日期在这个问题上是有限的一系列特征明显的情况下;因此,更好的理解这个实体可能有助于在未来治疗方法的发展。
1。介绍
肺气肿和特发性间质性肺疾病(ILDs)包括特发性肺纤维化(IPF)由不同的临床实体定义,功能,放射和病理标准(1]。IPF ILD最常见,主要发生在老年人,与通常的病理和/或放射模式间质性肺炎(摘要)2]。肺气肿的定义是一个扩大的空气空间远端到终端细支气管由于破坏的组织形成自己的墙3]。肺气肿能引起阻塞性模式由于不同的结构性变化发生在肺3- - - - - -5]。
传统上被视为独立的疾病,两者的结合过程描述了超过30年前由奥尔巴赫et al。61824年尸检肺的病理研究。即便如此,作者建议吸烟可以负责这些过程的共存,涉及动物模型的基础上研究暴露于烟草烟雾(7,8]。在早期年代,通过高分辨率计算轴向断层扫描(HRCT),韦根et al。9]报道之间的关联功能和影像学检查在8与历史学科的吸烟严重的呼吸困难,但其肺功能测试显示没有障碍的迹象,正常的静态肺容积和抑郁DL有限公司。成像研究表明,这些患者的肺上叶的肺气肿和病变兼容两肺纤维化基地。2005年,Cottin特征等人这种情况第一次作为一个定义良好的综合征称为“合并肺纤维化和肺气肿”(CPFE) [1]。自那时以来,有越来越多的兴趣在这个新的实体,和几个系列,大多数回顾性方法,已发表在文献[10- - - - - -25]。
在这篇文章中,我们将回顾CFPE的特定特性,也讨论一些最近的证据发表。
2。流行病学
CPFE的患病率虽然不知道据估计代表5%至10%的病例的弥漫性间质性肺疾病(26]。大多数群体研究的男人,通常在65岁以上的人主动吸烟者或重烟(超过40包年)。接触农业化合物是另一个流行病学数据收集的一些系列(1,20.,27]。
最近,Cottin et al。24)描述CFPE协会与结缔组织病(ctd)。数之间的差异观察这群和人口与CPFE其他系列中描述。虽然大多数患者相关仪也有类似的吸烟史和类似的功能与“经典CPFE”研究人群明显更年轻,更有可能是女性,往往都不太严重的结果。主要供是类风湿性关节炎其次是系统性硬化和混合结缔组织病。这些观察应该探索在未来的研究,以分析是否潜在的炎性疾病也易诱发CFPE的发展有不同的表现。
有限但有趣的流行病学数据可用CPFE和肺癌之间的关系。臼井仪人et al。23]在1143年报道的高患病率CPFE患有肺癌。具体来说,CPFE被确认101例(8.9%)。这些患者有吸烟史的更重,比那些没有CPFE预后差。同样,Kitaguchi et al。20.]回顾性综述了47 CPFE患者的记录,发现22的患者(46.8%)有肺癌。鉴于这些发现在亚洲人口是迄今为止未知的描述如果一个种族或遗传因素增强吸烟暴露也参与其中。
3所示。临床特点
劳力性呼吸困难(功能类III或IV纽约心脏协会)是患者最常见的症状。体检通常揭示bibasilar吸气发出爆裂声,手指泡吧。虽然不常见,但其它体征和症状是咳嗽、气喘、口周的黄萎病,和衰弱1,13,21,26]。
肺动脉高压是一种常见的和重要的并发症在本综合征的自然历史,因为它是关联到一个更糟的临床过程和较低的存活率(1,14,26,28]。此外,一些作者报道相当流行的心血管障碍等患者动脉粥样硬化疾病(冠状动脉和周围)和左心室舒张功能不全在超声心动图22]。
4所示。发病机理
尽管缺乏知识关于CPFE physiopathologic衬底的,可以认为它需要一个复杂的、重叠的过程涉及到不同类型的细胞,共享途径,并与炎症介质和/或纤维发生的能力。这个过程最终导致破坏的肺实质和肺纤维化的异常的改造特点。此外,这些细胞介质与环境因素可以作为修饰符的疾病在存在宽容的基因型。吸烟的作用是由其证明病原体肺气肿和IPF (24]。动物模型的实验研究提供信息的一些炎症介质参与CPFE的发展。涉及的识别分子和基因改变这种综合症的病因(即通过其他方法。,surgical lung biopsies, explants from lobectomies) is needed, since it also will provide a more effective approach for early diagnosis and identifying molecular targets for future therapies.
4.1。病因
吸烟已被建议作为主要病原学的因素,吸烟史是一个常数因子在所有军团报道(29日]。烟草烟雾,一个复杂的混合4000多化学物质,与多种疾病有关,和肺气肿是肺部疾病通常归因于吸烟(30.]。高岭石或硅酸铝是一种无机工业材料在烟草烟雾和被隔离在肺泡巨噬细胞的吸烟者肺肺气肿和呼吸性细支气管炎患者弥漫性间质性肺疾病(RB / DILD) (31日]。被假定后巨噬细胞积累长期吸入这种矿物质触发一系列physiopathological事件,最后,导致呼吸性细支气管炎和肺气肿32]。
虽然IPF的病因尚不清楚,它被认为是一个互动的结果环境因素在个体遗传素质,增加识别的与吸烟协会(33,34]。在这种背景下,Katzenstein et al。35]报道意外高频部分肺组织纤维化的远离吸烟者是候选肿瘤手术。间质性肺疾病的患者没有临床证据。应该指出,吸烟也被关联到一个限制性肺量测定的模式在许多流行病学研究(36),它支持的假设吸烟可以产生不同类型的肺实质的影响,体现在不同的表型表达。
CPFE和肺癌之间的联系可能反映了对慢性吸烟引起的炎症,如图所示在其他研究慢性阻塞性肺病和IPF(之间的关系23,37,38]。此外,血管病变的高患病率和肺动脉高压中描述CPFE还可以支持吸烟的习惯是致病的因素的作用,因为它是公认的危险因素在血管疾病的发展。的肺动脉内皮细胞的接触烟草烟雾提取物已被证明导致不可逆抑制内皮一氧化氮合酶(以挪士)活动由于其蛋白质含量和信使RNA的减少。这以挪士活动的抑制由于烟草烟雾可以解释表达的减少肺动脉的吸烟者,可能使患者更大的肺血管的变化(39]。
4.2。氧化应激
增加氧化和nitrosative压力被假定为发展的机制可能涉及CPFE;他们增加炎性细胞(白细胞)激活,导致局部和系统增加氧化剂水平。生产过多的氧化剂,不是由身体的抗氧化系统中和导致上皮细胞结构变化,血管和结缔组织(35]。
4.3。金属蛋白酶
金属蛋白酶()构成酶家族由肺泡上皮细胞,巨噬细胞和中性粒细胞参与肺气肿开发由于其重要的蛋白水解活性和collagen-degrading能力。MMP的表达活动是由几个细胞因子调节,包括白介素13 (IL 13),在实验模型中,能够产生扩大气道空间、纤维化和炎症改造的航空公司40]。最近的一项研究的子群CPFE病人报告的增加一些基质金属蛋白酶的表达领域受到肺气肿和摘要,表明这些蛋白质在细胞外基质沉积也有作用,反常组织改造——肺纤维化的过程的特征标志(30.]。
4.4。Caveolin-1
小窝是细胞膜内陷在各种类型的细胞。它们富含蛋白质、脂肪和胆固醇和蛋白质形成和维护的窖蛋白和caveolin-1被研究最多的。这种蛋白质是一种有效的免疫调制剂,它已经把几个函数,包括信号转导、细胞凋亡的中介,胞内钙和以挪士监管,抑制肿瘤的41,42]。肺组织表达高水平的窖蛋白,障碍与肺动脉高压与慢性阻塞性肺病和肺气肿,间质性纤维化和肺癌。因此,caveolin-1可能成为另一个重要的中介CPFE的病因,这无疑值得进一步调查的主题(43]。
4.5。遗传因素
表面活性剂蛋白C (SFTPC)基因的突变是主要与间质性肺疾病(44]。Cottin et al。45)最近报道SFTPC基因的显性突变与CPFE年轻不吸烟的女性和她的婴儿与间质性肺疾病。SP-C-associated疾病的病理生理学包括表面活性剂体内平衡的功能障碍,导致受伤或死亡的肺泡上皮II型细胞和myofibroblast扩散。的过程基因介导肺泡损伤可以导致肺气肿除了炎症和纤维化,从而CPFE表型。这第一篇论文支持假设CPFE综合症患者可能有潜在的遗传倾向。
4.6。动物模型
三项研究利用动物模型已经成功地再现组织病理学CPFE的元素。第一,由规则等。46),表明血小板源生长因子(PDGF)的过度导致气道空间增大,和转基因小鼠的肺部炎症和纤维化。PDGF生长因子和多效性的影响几行细胞和参与IPF和肺气肿的发病机理。这种双重作用可能是由于它的促有丝分裂的成纤维细胞活动,与不同的炎症标记物的相互作用,及其可能的能力,导致细胞外基质蛋白酶/ antiprotease失衡,这将引发肺气肿的发展。
其他介质的肺的过度表达,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和转化生长因子(TGF -β),也因此产生了这个复杂的表型的纤维化和肺气肿研究动物47,48]。肿瘤坏死因子-α是一种多功能细胞因子有明显profibrotic活动和各种肺循环和体循环的被认为是一个重要的中介各种呼吸道疾病症状(49]。吸烟会导致细胞因子释放进入肺部,在人类和动物模型,和高水平被发现在慢性阻塞性肺病患者的痰和外周血50]。
TGF -β是一种最有效的profibrogenic已知介质在IPF的发病机制中发挥作用。TGF -β1同种型诱导成纤维细胞的分化成myofibroblasts,上皮细胞的转变成纤维母细胞,分子细胞外基质的合成,以及促进肺泡上皮细胞的凋亡49]。它的角色发展的肺气肿是不太清楚虽然增加其在支气管上皮细胞和巨噬细胞表达的小航空公司一直在观察慢性阻塞性肺病患者(51]。总之,TGF -β在转换过程中是一个重要的中介从免疫炎症反应组织改造过程(52,53]。
5。诊断
5.1。成像研究
一个简单的胸部x光片显示出间隙模式或reticulonodular浸润肺基地和胸膜下区,和hyperlucency顶端变薄的肺血管和减少他们的数量。(图1)。然而,这个实体的影像学检查可能被注意在胸部x光片,所以HRCT扫描是最合适的技术确认诊断。(图2)Cottin et al。1]描述以下放射标准确定CFPE:首先,肺气肿的存在在HRCT上,定义为破坏的区域减少衰减与相邻相比正常的肺和加边很薄(< 1毫米)墙或没有墙,和/或多个印玺(> 1厘米)与上部区域优势,其次,弥漫性肺实质疾病的存在显著肺纤维化在HRCT上,定义为网状的透明边缘和基础优势,形成蜂窝状,建筑扭曲,和/或牵引支气管扩张或bronchiolectasis;焦毛玻璃的透明和/或地区的肺泡凝结可能相关但不应该突出。气肿病变应分级的比例影响到肺,必须超过10%14]。
(一)
(b)
(c)
(d)
小叶中心的肺气肿和/或大疱的肺气肿出现在上部区域在大多数发表的人群,和他们联系paraseptal肺气肿在胸膜下区(低密度区域)在90%的情况下被描述。因此,一些作者认为,这是一个典型的特征CPFE [1,26,54,55]。
在某些情况下,区分图像的肺气肿的纤维化是一项复杂的任务,这两个地区之间的过渡区可以观察到,很难正确地理解(55]。例如,气性变化或囊肿周围毛玻璃样阴影可能被误认为是蜂窝囊肿(56]。Brillet和他的同事们(55)确定三个CFPE患者HRCT模式在61年:(1)逐步过渡与扩散肺气肿(小叶中心的和/或大疱的)和大泡之间的过渡区和蜂窝;(2)paraseptal肺气肿与主要的胸膜下扩大规模的印玺基地;(3)独立的进程与独立的纤维化和肺气肿。11个病人(18%)不能分类。
各种各样的辐射迹象出现在HRCT扫描数据与组织病理学密切相关。摘要本文是最常见的模式,但病变也被报道兼容nonusual间质性肺炎,烟草相关ILD,甚至其他不可归类的纤维化肺病(15]。鉴于这种病理异质性,一些作者倡导的nonrequirement具体病理组织学的诊断标准CPFE [22]。
5.2。肺功能检查及气体交换
肺气肿的共存和纤维化导致特征功能概要文件是直接遭受不同程度的呼吸困难患者。用力肺活量(FVC)、用力呼气量(FEV在第一第二1),肺活量(TLC)通常是在意料之外的正常范围或有点异常,与DL有限公司显著降低。低氧血症是一种常见的发现;通常在休息和适度恶化在运动(1,17,26]。恶性通货膨胀和增加肺合规领域由于失去弹性与肺气肿可能弥补纤维化引起的体积(16- - - - - -18]。相比之下,病态的重叠会产生负协同效应在气体交换,导致严重降低DL有限公司。这个特殊的功能模式导致至少2重要的临床影响:首先,正常肺容积的存在并不排除肺纤维化的诊断,其次,FVC和TLC可以作为参数来监测疾病,因为他们并没有反映程度的功能障碍。在这种情况下,DL有限公司是最好的变量与实质破坏的程度。然而,一个低DL有限公司也可以反映肺血管床的障碍,特别是肺动脉高压(PH),因为它是一个非常普遍的条件在这个实体。
5.3。肺动脉高压
PH值是一种常见的并发症的临床过程中CPFE和是最主要的条件是影响其演变和预后1,14,26,28]。这些病人报告的患病率在47%到90%之间变化,远高于慢性阻塞性肺病或独自IPF (57]。在大多数发表的系列,PH值的诊断成立由经胸廓的超声心动图。PH值定义了估计在肺动脉收缩压(eSPAP)≥45毫米汞柱。在研究Cottin et al。1),PH值的存在是一个独立的预测死亡率,风险比为4.03 ()。患者的5年生存的概率是25% PH值由超声心动图诊断与75%相比那些没有PH值在诊断时的迹象。本系列的平均生存时间是6.1年,跌至3.9年患者相关的PH值。
Mejia et al。14)最近发表的一项研究中,不同的临床、功能和预后变量比较一组CPFE和另一个与IPF患者没有证据表明肺气肿。使用逻辑回归模型,结果显示,连同FVC, eSPAP≥75毫米汞柱的一个主要变量决定生存。在这些患者中,肺气肿的程度与eSPAP建立了由HRCT显示正相关。
肺血流动力学对死亡率的显著影响这种综合症是由Cottin及其同事在另一个研究显示[28),包括40 CPFE曾PH患者经右心导管术。与预后差相关的因素是肺血管阻力增加,心脏指数降低,心率、高和低DL有限公司。在这项研究中,PH值的诊断建立了16个月的意思是CPFE的初步诊断后,估计在1年存活率这个队列是60%。
因此,常规筛查患者的PH值与多普勒超声心动图是合理的因为其高患病率及其预后的重要作用。应该注意的是,最近更新的临床分类PH值包括CPFE组3(由于肺部疾病和/或缺氧)项下“其他与混合限制性和阻塞性肺疾病模式”(58]。
肺气肿的存在可以使困难的超声心动图研究的解释,所以一些提出评估替代诊断技术,如核磁共振成像(MRI)。MRI流映射显示了良好的相关性与血流动力学参数(59,60]。然而,这种技术在这一领域的一般访问和使用仍然是非常有限的。
6。治疗
的治疗选项CPFE是有限的。治疗系统性皮质类固醇和免疫调制剂治疗,治疗IPF相似,已经使用,但没有发表系列有益的结果。戒烟是一个明智的措施,可能停止肺气肿病变的进展。氧气疗法适合血氧不足的管理。批准的可能性使用特定的疗法治疗肺动脉高血压(endothelin-1受体拮抗剂、前列腺素类或5型磷酸二酯酶抑制剂),已经测试了在慢性阻塞性肺病或IPF,已经被一些作者认为。但是,没有研究已经出版日期在这个问题上。重要的是要指出,肺气肿和肺血管床异常变化在这些患者可能与通气/灌注比率的失衡(V / Q),因为缺氧血管收缩的一个主要机制,以避免恶化动脉氧合。这些血管舒张药药物会加重血氧不足通过抑制这种机制。因此,适当地设计试验是必要的研究这些药物对气体交换的影响在这些病人。
7所示。结论
越来越多的发表论文约CPFE演示了越来越浓的兴趣这种表型,包括一个特定的临床、功能和辐射概要文件。相关的PH值是一种常见的并发症,识别是很重要的,因为它是降低这些患者的生存的首要因素。重叠的各种各样的放射和病理损伤中描述这个综合症支持假设吸烟习惯为主要病因学的因素涉及可以生成不同肺实质疾病不同的表型表达。更好的理解其生理病理学和分子机制将有可能发展未来的治疗策略。人们不应忘记,吸烟的预防和治疗将可能对自然历史产生重大影响的实体。
承认
作者要感谢Ignasi Guasch博士为他不断支持和提供辐射图像。