病毒侵染诱导支气管哮喘恶化

文摘

呼吸道病毒感染,包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、加剧哮喘,这是与过程,如气道炎症有关,气道高反应性、粘液分泌过多。病毒感染患者和侵染诱导哮喘恶化、炎症介质和物质,包括白细胞介素(ILs),白细胞三烯和组胺,已确定在气道分泌物、血清、血浆、尿液。病毒感染引起炎症细胞的积累在气道黏膜和黏膜下层,包括中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。病毒感染也增强炎症介质的生产和物质在气道上皮细胞,肥大细胞,和其他炎症细胞,如il - 1、il - 6,引发,gm - csf,咆哮,组胺和细胞间粘附molecule-1。病毒感染的屏障功能影响气道上皮细胞和血管内皮细胞。最近的报告显示增强病毒生产由受损干扰素反应在哮喘患者的气道上皮细胞。一些药物用于支气管哮喘的治疗减少病毒和炎性细胞因子释放气道上皮细胞感染病毒。在这里,我回顾文献对病毒侵染诱导恶化哮喘的发病机制和病毒侵染诱导气道炎症的调制。

1。介绍

呼吸道病毒感染,包括鼻病毒(RV)、流感病毒和呼吸道合胞病毒(RS),是普通感冒的主要原因,这些感染加重支气管哮喘(1- - - - - -6]。几个病毒侵染诱导恶化哮喘的机制,包括气道炎症(7- - - - - -10),粘液分泌过多,支气管高反应性9,11),已报告。呼吸道病毒感染细胞,上皮细胞和肥大细胞等,感染诱发生产各种促炎细胞因子(12- - - - - -15和介质16- - - - - -19)(表1)。RV感染也增强平滑肌收缩性(20.,21]。一个受损的免疫反应可能与更高的RV感染的易感性和病毒复制哮喘患者和严重程度的增加RV-induced支气管哮喘恶化[22- - - - - -24]。

了几种药物,其中包括系统性和吸入糖皮质激素和长效受体激动剂,已经开发出来,用于治疗和预防哮喘急性加重和稳定的支气管哮喘管理(62年]。最近的报告表明,糖皮质激素减少炎症介质的释放从气道上皮细胞感染RV33- - - - - -35),糖皮质激素的组合和受体激动剂添加剂或协同效应。相比之下,是否这些药物抑制病毒感染仍然是不确定的。我们组已经证明了几种药物,其中包括地塞米松(类固醇),procaterol (a受体激动剂),tiotropium(一种抗胆碱剂),L-carbocisteine(黏液溶解的代理),和大环内酯类,减少病毒和促炎细胞因子的释放从人类气管上皮细胞(36- - - - - -40]。在这里,我复习的发病机制和管理病毒侵染诱导的支气管哮喘恶化。此外,我审查结果的抑制性影响药物用于治疗支气管哮喘和其他炎症性肺疾病病毒感染和侵染诱导炎症。

2。哮喘恶化的Cinical病毒感染的重要性

2.1。病毒感染和哮喘恶化之间的联系

由呼吸道病毒感染,包括房车,流感病毒,病毒和RS,常常引发气喘患者的哮喘(1- - - - - -6]。上呼吸道病毒感染相关的哮喘住院(63年建议,RV感染的发病率要高于在哮喘患者与对照组相比3,64年]。研究使用逆转录PCR检测证明了旅游房车的重要性,报道,旅游房车负责80 - 85%和45%的哮喘喇叭裤9-11-year-old儿童和成人,分别为(4,5]。最近的研究也表明旅游房车的重要性和RS病毒在儿童哮喘恶化65年]。2009年感染甲型流感(A / H₁N₁2009)病毒也引起严重哮喘恶化[66年),特别是在儿童。

2.2。支气管哮喘患者的鼻病毒复制

调查的潜在机制对RV感染的易感性增加支气管哮喘患者(3,64年),华克et al。22检查病毒复制和先天反应RV感染主要从哮喘患者支气管上皮细胞。他们发现病毒RNA表达和释放的病毒进入上层的增加在哮喘细胞与健康对照组相比。他们建议病毒诱导干扰素(IFN)的障碍β表达可能与增强有关哮喘文化(表中病毒复制1(b))。Contoli et al。23)还表明,缺乏感应IFN-lambda (IFN -λ)房车与RV-induced哮喘恶化的严重程度高度相关,包括寒冷的得分和减少在一秒用力呼气量(FEV1)和哮喘的病毒负荷主支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞在实验感染人类志愿者。Iikura et al。24干扰素-]报道低α生产后从哮喘病人外周血单核细胞RV感染。因此,减少这些受损的天生的反应可能与更高的RV感染的易感性。增强病毒复制可以通过招募中性粒细胞增加气道炎症和其他潜在的炎症细胞,导致增加中介发布和支气管哮喘的恶化。

3所示。病毒感染对人类被试的影响

3.1。呼吸道的炎症细胞在鼻病毒感染

RV感染引起中性粒细胞的浸润、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的鼻和支气管粘膜(7- - - - - -10]。中性粒细胞积聚在呼吸道的急性期期间感冒(7,8]。引发的水平(CXCL8)趋化因子,髓过氧物酶在鼻吸入物增加儿童RV侵染诱导哮喘恶化[25)(表1(a))。此外,髓过氧化物酶水平鼻吸入物与上呼吸道症状的严重程度(25]。因此,引发和髓过氧物酶分泌后的气道RV感染可能与发病有关哮喘恶化。

房车刺激淋巴细胞诱导干扰素-生产并通过嗜酸性粒细胞的活化t细胞增殖50)和单核细胞(51]。实验RV感染的研究显示淋巴细胞在气道粘膜的积累10]。

血浆组胺含量增加后RV感染(18]。RV感染增加组胺支气管哮喘患者的支气管反应性(11),挑衅RV感染后的组胺浓度降低,导致FEV下降了20%₁(PC20)。组胺高反应性的增加与增加有关粘膜下淋巴细胞的数量(9]。此外,RV感染增加支气管反应组胺和豚草抗原与增加的组胺释放过敏性鼻炎患者的外周血白细胞(52]。组胺增加生产和组胺支气管反应性可能是负责在RV感染哮喘发作。

3.2。在病毒感染炎症标记物在呼出的空气中

监测肺支气管哮喘患者和患者的炎症感染病毒、非侵入性方法已经开发涉及到测量呼出标记,包括呼出一氧化氮(NO) (67年- - - - - -71年),一氧化碳(CO) (72年),挥发气体(例如,乙烷和戊烷)73年,74年)和内源性物质(例如,炎症介质、细胞因子和氧化剂)。

没有生成胍基精氨酸在氧化氮的L-citrulline酶没有合酶(NOS)、本构(cno)和诱导(间接宾语)亚型,描述75年]。本构NOS,基底表达内皮细胞和神经细胞,释放只有少量的没有(76年]。相比之下,伊诺的表达在上皮和一些炎性细胞可以诱导促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和il - 1β,生产的是增加了房车和RS病毒感染14,15,61年,77年的感应,伊诺导致相对高水平的没有。

支气管哮喘患者、实验房车接种浓度增加了没有(11),组胺PC20 RV感染(表后减少1(a))。这些发现表明,RV感染增加了哮喘病患者呼出没有水平增加,这与对气道高反应组胺的恶化。相比之下,梁等。78年]报道低浓度,最有可能造成呼吸困难从严重的支气管收缩,全身糖皮质激素治疗。测量没有现在广泛,临床用于监测患者肺部炎症而确定适当的治疗哮喘。

公司从内部产生主要通过血红素加氧酶的活性,降低血红素有限公司,铁,胆红素在细胞79年]。呼出气道嗜酸性CO浓度与炎症反应(72年],在呼出空气中CO浓度也表明受试者的气道炎症从未吸烟或戒烟3个月或更长时间(80年]。一些报告显示呼出的使用有限公司分析监测哮喘患者的气道炎症和感染病毒的病人29日,30.,72年,81年- - - - - -83年]。

呼出空气中CO浓度是影响CO浓度吸入的空气,他们不能用作炎症标记吸烟者。然而,在主题与上呼吸道感染(URTIs),如季节性A型流感病毒,呼出CO浓度时被发现会增加他们的URTI症状(29日)(表1(a))。此外,我们测量了呼出CO浓度在20个病人出现急性哮喘恶化。十四的20个患者感染季节性流感A型病毒(30.]。哮喘恶化导致减少呼气流速峰值(病人)和增加在所有患者呼出公司。CO浓度被证明是反向与病人的治疗哮喘患者感染URTIs,并与口服糖皮质激素治疗逆转这两个参数的变化(30.]。这些发现表明,呼出CO浓度可以恶化发展的标志和治疗哮喘恶化的疗效的感染。

4所示。炎症介质在病毒侵染诱导哮喘恶化

检查病毒侵染诱导哮喘恶化的机制,我们研究了气道狭窄和炎症之间的关系和bronchospastic因素外周静脉血液和尿液的30例哮喘患者恶化造成URTIs [19]。减少引起的急性哮喘恶化的病人30哮喘患者(图1)。哮喘恶化导致血清il - 6水平的增加,可溶性细胞间粘附molecule-1(描述)1和ECP和浓度的增加尿白三烯E₄(LTE₄)和血浆组胺与稳定的哮喘患者和30相比对照组(数字2和3、表1(a))。URTI的发病症状,房车被确认在13个病人,发现和季节性流感病毒A型7例。此外,副流感病毒病毒、腺病毒和肠道病毒都发现1例。RV感染发作期间,患者血清il - 6的水平,sICAM-1 ECP,尿LTE的浓度₄和血浆组胺是低于除了RV感染病毒的病人在发作期间,包括流感病毒和腺病毒(19]。在哮喘恶化,病人的价值观与这些因素的水平负相关。口服糖皮质激素治疗了病人的减少和增加这些因素。这些发现表明,呼吸道病毒感染可能会导致急性哮喘恶化通过介质的生产,从而诱导炎症和支气管痉挛。RV感染也已被证明能够提高鼻腔分泌物中il - 6浓度(13),和增加血清il - 6水平被报道在儿童急性呼吸道感染31日]。实验感染RV抗原后血浆组胺浓度增加的挑战在哮喘病人18]。同样,IL-11检测鼻吸入物从儿童病毒性URTIs [32),IL-11水平最高的患者临床上检测喘息。因此,促炎细胞因子、炎症介质和物质在气道黏膜和黏膜下层,包括il - 6, IL-11, ICAM-1, ECP, LTC₄有限公司₄组胺,可能诱发哮喘患者的气道炎症和平滑肌收缩和病毒感染。

同样,嗜酸性粒细胞堆积在呼吸道粘膜(10实验RV感染后)。嗜酸性粒细胞颗粒蛋白,包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP),儿童的鼻腔分泌物中也发现了RV感染引起的喘息症状(26)和哮喘病人痰液的实验感染类型16房车(RV16) [27]。嗜酸性粒细胞和t细胞增殖的刺激可能会导致气道炎症和随后的平滑肌收缩引起的RV感染。

5。病毒感染在气道上皮细胞的影响

理解的机制,病毒感染后气道炎症和哮喘恶化,各种研究已经进行检查炎性物质的生产,在肺细胞粘附分子和化学介质。RV感染增加了生产各种炎性物质,包括il - 1α,il - 1β、il - 6、引发(CXCL8)、IL-11 TNF -α,激活正常T细胞表达和分泌的调节(咆哮;CCL5 = CC趋化因子配体5)和granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf),在主文化中上皮细胞或细胞系(表1(b))。

Subauste et al。12)表明,RV感染诱导il - 6的释放,引发和gm - csf从人类支气管上皮细胞系(BEAS-2B)的预曝光BEAS-2B细胞肿瘤坏死因子-α细胞RV感染的易感性增加。作者建议,炎性细胞因子产生的RV感染可能增加对RV感染的易感性。il - 6产生抗体生产的B细胞和t细胞激活和分化85年]。引发是一个主要为中性粒细胞化学引诱物,刺激这些细胞释放酶和产生活性氧(86年]。类似地,gm - csf可以增强的主要中性粒细胞和嗜酸性粒细胞对化学刺激激活(87年]。

Major-type旅游房车,包括RV14 RV16,次要类型旅游房车,包括RV1和RV2,可以感染人类气管和支气管上皮细胞的培养,气管粘膜下腺体细胞和肺泡上皮细胞通过绑定ICAM-1和低密度脂蛋白(LDL)受体,分别和他们产生促炎细胞因子,包括il - 1α,il - 1β、il - 6、引发IL-11, TNF -α咆哮,gm - csf和ICAM-1低密度脂蛋白受体(12,14,15,22,23,32,41- - - - - -43)(图3、表1(b))。RV感染也引起粘蛋白分泌上皮细胞(49]。激活的转录因子核factor-kappa (NF -κB)与促炎细胞因子的生产和ICAM-113,88年,89年)和内源性il - 1的生产β后也涉及ICAM-1表达RV感染(14]。

ICAM-1 upregulation,鼻病毒的主要集团的受体(旅游房车)[90年,91年),增加细胞对旅游房车的主要集团(12),这可能导致相邻细胞感染时病毒从最初感染细胞释放。慢性抗原挑战被证明能增加ICAM-1气道上皮的表达,这可能是有关在哮喘气道炎症92年]。炎症性疾病如哮喘,ICAM-1呼吸道上皮细胞表面表达增加,可能会导致一个RV感染的易感性因为ICAM-1受体的主要集团旅游房车(90年,91年]。

IL-13被证明能增加从哮喘患者支气管组织93年]。IL-13被确认的细胞来源的单核细胞比例的allergen-challenged支气管肺泡灌洗(BAL) [93年]。此外,Lachowicz-Scroggins et al。94年]表明IL-13诱导粘膜化生和增加人工气道上皮细胞RV感染的易感性通过显著减少睫毛和粘膜侧表面的平面度94年]。

类似于RV感染,流感病毒感染诱发的NF -κB-mediated释放细胞因子,包括il - 1β、il - 6和引发,从人类气管上皮细胞(55,56)(图3、表1(b))。增加细胞因子和monokines,包括il - 6,引发,咆哮,也观察到病人的血清感染了流感病毒(28)(表1(a))。同样,RS病毒感染诱发释放il - 1β、il - 6和引发人类呼吸道和肺泡上皮细胞32,59- - - - - -61年)(表1(b))。

病毒感染的屏障功能影响气道上皮细胞和血管内皮细胞。我们表明,过氧化氢增加transepithelial涌入的甘露醇在培养人类气管上皮细胞层和RV感染进一步增加甘露醇涌入细胞IL -处理(84年)(图3)。这些发现表明,RV感染可能会影响气道上皮细胞的完整性,尽管RV感染不诱导气道上皮细胞损伤(95年),与流感病毒感染(96年]。

尽管这些影响的确切角色和力量仍不确定,这些促炎细胞因子,monokines,和炎症物质生产的气道上皮细胞可能导致气道炎症的发展,损害了屏障功能,导致随后的哮喘发作。

6。病毒感染细胞的影响除了气道上皮细胞

病毒侵染诱导粘膜水肿的机制一直不清楚;然而,王等人表明,流感病毒感染小鼠的肺血管内皮渗透性的增加通过增加il - 1的含量β、il - 6、TNF -α和胰蛋白酶57)(表1(b))。

细胞除了肺上皮细胞也被报道产生炎性物质和化学介质,如组胺。呼吸道病毒感染,包括旅游房车,A型流感病毒和RS病毒激活组胺释放外周血嗜碱粒细胞(17]。A型流感病毒感染组胺释放增加的嗜碱粒细胞刺激anti-immunoglobulin E (IgE)和钙离子载体16,58]。肥大细胞释放组胺的主要来源在航空公司,他们与支气管哮喘的发病机制97年]。Hosoda等人报道,RV感染质数生产il - 4、il - 6,引发,gm - csf和组胺刺激,如IgE人类肥大细胞线和一个人类嗜碱性白细胞细胞系(53)(图3和4、表1(b))。

气道巨噬细胞分泌TNF -α[RV感染后54]。肿瘤坏死因子-α增加ICAM-1和其他粘附分子的表达在不同的细胞类型98年),它与哮喘有关的疾病在婴儿期(99年)和晚期过敏反应和哮喘的发展(One hundred.]。

嗜酸性粒细胞堆积在呼吸道粘膜(10实验RV感染后)。ECP的鼻腔分泌物中也发现了气喘儿童RV感染引起的症状(26),哮喘病人的痰实验感染RV16 [27),在患者的血清URTIs那些经验哮喘恶化19)(表1(a))。增加该项目水平和痰中嗜酸性粒细胞的百分比与(气道高反应27]。RV16没有引起过氧化物生产外周血嗜酸性粒细胞,如图所示,Handzel et al。50),但古河道等。44)报道,人类气管粘膜下腺体细胞可能增加嗜酸性粒细胞轮回在气道上皮细胞通过分泌的咆哮和gm - csf RV感染后可能导致哮喘的发作(图3、表1(b))。因此,炎症介质,如咆哮和gm - csf (15,41,42,44,53),可能会释放出细胞,如气道黏膜下细胞和肥大细胞,并可能激活后嗜酸性粒细胞RV感染。

此外,RV感染的直接影响上气道平滑肌收缩被Hakonarson演示等。20.]。RV感染增加了兔子和人类气管平滑肌括约肌反应乙酰胆碱和减毒的剂量依赖性松弛平滑肌β肾上腺素能受体刺激与异丙肾上腺素(20.]。il - 1β从气道上皮细胞,这可能被释放14,15和平滑肌21),可提高气管平滑肌收缩反应乙酰胆碱在RV感染通过自分泌机制。

流感病毒侵染诱导内皮细胞损伤可能参与粘膜水肿与气道炎症有关。此外,促炎细胞因子和介质的生产和生产细胞的炎性物质,如项目以外的上皮细胞也可能与哮喘患者的气道高反应呼吸道病毒感染。RV感染可能刺激平滑肌收缩结合介质,如白细胞三烯和组胺的释放细胞除了在气道上皮细胞。

7所示。toll样受体激活的角色在病毒侵染诱导哮喘恶化

白细胞,包括树突细胞、巨噬细胞、肺上皮细胞和气管平滑肌运通toll样受体(通常),包括TLR2, TLR3和TLR4 [101年- - - - - -103年]。呼吸道病毒感染,如房车和RS病毒通过通常的激活,激活这些细胞和引起粘液生产和各种促炎细胞因子的分泌和monokines,包括il - 6,引发,咆哮101年- - - - - -104年]。此外,RV-induced白介素释放显著大于人类气管平滑肌细胞来源于哮喘受试者相比nonasthmatic科目(105年]。RV感染增加气管平滑肌收缩释放炎性细胞因子介导的(21]。病毒侵染诱导激活通常也可能导致支气管哮喘恶化的机制。

8。调制病毒感染和侵染诱导的促炎细胞因子的释放

8.1。抑制鼻病毒感染和侵染诱导介质释放

房车的有效疫苗尚未发达,因为有超过100房车血清型。此外,相比antiinfluenza病毒药物的发展,抗病毒药物尚未开发的旅游房车和RS病毒。研究了多种抗病毒药物抑制RV感染的能力或普通感冒,包括维生素C (106年,107年),葡萄糖酸锌含片(108年,109年],赢得化合物[110年,111年],可溶性ICAM-1 [112年,113年],房车3 c蛋白酶抑制剂(114年)、复合R77975 [115年)和干扰素-(116年]。然而,这些药物的临床效益尚未建立。

最近的研究结果的基础上提出了下面,NF -的调制κB是一种很有前途的目标发展的抗炎治疗哮喘恶化引起的呼吸道病毒感染(117年]。

吸入糖皮质激素和长效受体激动剂降低哮喘恶化的频率(62年]。关于吸入型皮质类固醇激素和长效的影响受体激动剂对RV感染和侵染诱导促炎细胞因子的生产,Skevaki et al。35]证明了皮质类固醇布地奈德抑制炎症介质的产生,包括il - 6,引发,咆哮和CXCL10(=干扰素γ诱导protein-10 IP-10),在BEAS-2B细胞,主要人类支气管上皮细胞而长效受体激动剂formoterol对释放il - 6(表没有影响2)。布地奈德和formoterol相加或协同效应的抑制RV-induced引发,咆哮,IP-10。然而,作者并没有显示病毒从细胞上的数据。

爱德华兹等人报道,长效综合治疗受体激动剂、氟替卡松加沙美特罗和一个吸入皮质类固醇,fluticasone,抑制RV-induced咆哮和引发生产仅在替卡松相比BEAS-2B细胞(33]。他们还展示了抑制fluticasone对RV侵染诱导il - 6的影响生产BEAS-2B细胞和主支气管上皮细胞(34]。

我们表明,地塞米松,它被用于救援疗法治疗哮喘恶化,抑制感染RV14通过减少ICAM-1的表达,主要的旅游房车的受体,在人类气管上皮细胞(36]。地塞米松也减少了细胞因子的生产在上皮细胞(36)(图3和5、表2)。

Yamaya等人证明了受体激动剂procaterol RV14释放减少和RV RNA复制人类气管上皮细胞通过ICAM-1的表达式和pH值增加的核内体RV RNA进入细胞质(39)(图3和6)。Procaterol也减少了RV14侵染诱导释放il - 1β、il - 6和引发(39)(表2),而氟替卡松加沙美特罗和短效受体激动剂舒喘灵增强RV-induced il - 6生产在爱德华兹的报告等。34]。尽管准确原因氟替卡松加沙美特罗的不同反应,舒喘灵、procaterol是不确定的,细胞类型和文化媒体不同我们的研究(39和爱德华兹et al。34]。正如之前报道的(118年),培养基中的因素的差异可能与不同的反应药物。还需要进一步的研究来定义长效的影响使用其他细胞受体激动剂,如人类呼吸道上皮细胞的主要文化,培养在其他媒体。

我们报道的抑制性影响几个代理RV14感染,包括长效抗胆碱能代理,tiotropium [40),黏液溶解的代理,L-carbocisteine [38用兰索拉唑),一种质子泵抑制剂,(45),和一个日本传统草药,hochu-ekki-to [46),通过减少ICAM-1表达式和增加在核内体(图pH值3)。另外,这些药物调节促炎细胞因子(表2)。L-carbocisteine治疗已报道的频率减少普通感冒和慢性阻塞性肺病患者急性加重119年,120年]。因此,各种药物用于治疗阻塞性和/或炎症性肺部疾病或其他炎症性疾病可能有抗病毒作用除了他们的抗炎作用。

在最近的一份报告Koetzler et al。47),没有被证明抑制RV侵染诱导生产CXCL10 (IP-10)通过抑制病毒的激活NF -κB和干扰素反应因素(irf)使用主要人类支气管上皮细胞或BEAS-2B细胞。Cakebread et al。48干扰素-]证明了抑制的影响β在RV感染和侵染诱导CXCL10、咆哮、主支气管上皮细胞il - 6表达。还需要进一步的研究来显示这些药物的临床疗效RV感染的调制。

8.2。抑制大环内酯类对鼻病毒感染的影响

特定的空泡的H⁺腺苷三磷酸酶抑制剂和大环内脂类抗菌素bafilomycin₁(121年块小房车子群的脱壳,RV2,和主要的房车子群,RV14,从后期核内体122年,123年]。铃木等人显示bafilomycin的抑制效应₁RV感染人类气管上皮细胞(89年]。Bafilomycin一₁RV14病毒效价降低,抑制细胞因子的生产,包括il - 1β,il - 6、引发和TNF -α之前和之后,ICAM-1 RV14感染。Bafilomycin一₁RV14感染上皮细胞的敏感性降低。NF - RV14增加了水平的激活κB细胞,bafilomycin₁减少了NF -水平的激活κb . Bafilomycin₁减少酸性上皮细胞的核内体的数量。

此外,红霉素,临床使用大环内脂类抗菌素,降低了上层清液RV14效价,RV14 RNA水平,RV14感染的易感性,生产ICAM-1和促炎细胞因子(37)(图3、表2)。红霉素也降低了上层清液RV2滴度,RV2 RNA水平,RV2感染的易感性,促炎细胞因子的生产。红霉素减少了NF -κB RV14活化,减少酸性上皮细胞的核内体的数量。这些结果表明,大环内酯物抗生素红霉素和bafilomycin₁抑制感染的大房车小组通过减少ICAM-1水平,由主要和次要的房车子组通过阻断RV RNA进入核内体在人类气管上皮细胞(37,88年]。这些大环内酯类的抗炎作用可能与减少引发的水平和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在难治性哮喘患者的痰克拉霉素(124年]。此外,大环内酯类的频率可以减少普通感冒和慢性阻塞性肺病恶化[125年- - - - - -129年]。因此,大环内酯类治疗有望抑制RV感染和慢性阻塞性肺病的侵染诱导气道炎症和难治性哮喘,尽管几个问题有待解决,如细菌殖民化。

8.3。抑制流感病毒感染和侵染诱导介质释放

关于流感病毒的抑制,落et al。130年]表明bafilomycin₁抑制的增长人类A型和B型流感病毒在Madin Darby狗肾细胞(MDCK)。我们还报道说,克拉霉素和L-carbocisteine减少病毒释放和RNA复制的季节性流感A型病毒(H₃N₂)部分是通过减少人类流感病毒的受体的表达在人类呼吸道上皮细胞通过抑制NF -κB和通过增加核内体的pH值(55,56)(图3)。克拉霉素和L-carbocisteine也减少了流感病毒侵染诱导il - 1的生产β、il - 6和引发人类气管上皮细胞(表2)。调制的流感病毒侵染诱导炎症可能是重要的改善病人的状况。这些代理在流感感染的临床效益预期,并需要进一步的研究。

8.4。抑制RS病毒感染和侵染诱导介质释放

大环内酯类抑制RS病毒感染部分是通过F蛋白的表达受体,激活RhoA,随后ρ激酶激活的抑制人工气道上皮细胞(图3)。Bafilomycin一₁和克拉霉素降低RS在培养细胞的上清液,病毒滴度的水平RS病毒RNA, RS病毒感染细胞的敏感性,和RS病毒感染引起的细胞因子的水平(61年]。L-carbocisteine还能抑制RS病毒感染通过RS病毒受体的表达减少,ICAM-1 [77年]。这些代理可以调节RS病毒感染和侵染诱导气道炎症。

9。结论

呼吸道病毒感染可能会加剧哮喘通过几种机制,包括气道炎症、粘液分泌过多,支气管高反应性。最近的报告显示之间的关系受损的免疫反应在病毒感染和哮喘恶化。NF -的调制κB是一种很有前途的抗炎治疗的发展目标,可以用来治疗哮喘恶化引起的呼吸道病毒感染。除了开发疫苗和抗病毒药物治疗房车和RS的病毒,抗炎治疗的发展所需的治疗和预防哮喘恶化引起的呼吸道病毒感染。

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