注射吸毒者吸烟强度与干扰素释放测定转换:一项队列研究

摘要

我们分析了来自墨西哥提华纳(Tijuana)注射吸毒者(PWID)纵向队列研究的数据，以探讨吸烟是否会增加干扰素释放试验(IGRA)转换的风险。采用受访者驱动抽样法(RDS)招募PWID。QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT)分析转换定义为基线干扰素-浓度<0.35 IU/mL, 18个月时≥0.7 IU/mL。我们使用调整RDS权重的多变量泊松回归估计风险比(RRs)。在129名符合条件的参与者中，125人(96.9%)在随访期间至少吸烟1支，平均每天吸烟11支，52人(40.3%)有QFT转换。在双变量分析中，QFT转换与每日吸烟数量无关()．控制年龄、性别、教育程度和酒精使用，每天吸烟6 - 10,11 - 15和≥16支香烟与每天吸烟0-5支香烟的QFT转换的rr分别为0.9(95%置信区间(CI)， 0.5 - 1.6)， 0.5 (95% CI, 0.3-1.2)和0.7 (95% CI, 0.3-1.6)。虽然这项研究没有发现自我报告的吸烟强度和QFT转换之间的关联，但它还不足以否定这种关联。需要更大规模的纵向研究来充分探索这种关系。

1.介绍

多年来积累的证据表明，烟草使用与结核病发病率和死亡率增加之间存在因果关系[1- - - - - -6］.然而，这种关系的证据强度因结核病结果而异[3.］.例如，虽然高质量的纵向队列研究提供了强有力的证据，表明烟草使用增加了结核病的风险，但烟草使用与结核病风险之间关系的证据结核分枝杆菌感染相对较弱[3.，7，8］.以前的研究利用横断面或病例对照方法来探索这一关系，以确定“曾经”或“目前”吸烟与终生感染艾滋病毒之间的关系结核分枝杆菌由单一结核菌素皮肤试验(TST)结果确定[9- - - - - -14］.因此，这些研究无法评估烟草使用之间的暂时性和结核分枝杆菌感染。例如，参与者感染结核分枝杆菌吸烟和TST阳性之间的积极联系

提高对吸烟和结核分枝杆菌感染将有助于为全球结核病干预措施的一部分提供信息，以告知实施烟草控制努力。但是，由于发病率低结核分枝杆菌进行纵向队列研究以加强关于这种关系的证据，将需要大量参与者的登记和长期随访。此外，虽然干扰素γ释放检测(IGRAs)已被证明在诊断潜伏结核病(LTBI)方面比TSTs具有更高的特异性，但尚未有研究探讨烟草使用对一系列IGRA检测结果的影响[15，16］.

本研究的目的是调查在墨西哥蒂华纳（PWID）的人口（墨西哥）的人口高风险中的人口之间的人口（PWID）之间的卷烟吸烟和IGRA转换级别之间的关联结核分枝杆菌感染。以往使用该队列的研究显示，基线LTBI患病率较高，LTBI为67%，18个月IGRA转换率为28.7%至51.9%，取决于使用的转换定义[17，18］.我们假设，在这一人群中，较高水平的吸烟与IGRA转换风险的增加存在剂量反应关系。

2.材料和方法

2．1．研究设计与人群

我们分析了来自墨西哥提华纳的一项PWID纵向队列研究的数据，该研究旨在确定发生艾滋病、结核病和梅毒的风险因素[19］.研究招募和数据收集方法已在前面详细描述[19］.简单地说，符合条件的研究参与者年龄在18岁或以上，在前一个月内注射了违禁药物，并且在随访期间没有搬离提华纳的计划。参与者是通过受访者驱动抽样(RDS)招募的，这依赖于通过之前登记的参与者的推荐招募参与者[20.，21］.RDS允许通过调整在分析期间参与者社交网络中收集的信息来推导人口代表性和风险因素的估计[20.，21］.在基线、6个月、12个月和18个月时，加入的参与者进行研究访问。为了增加留存率，社区外展工作人员积极联系参与者，提醒他们跟进预约。参与者还在基线时获得10美元，在随访时获得5美元，作为他们的时间和旅费的补偿。只有基线时IGRA检测阴性和18个月时IGRA结果可用的参与者被纳入本分析。加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)和蒂华纳综合医院(Tijuana General Hospital)的机构审查委员会审查并批准了研究方案，并获得了所有参与者的知情同意。

2．2．措施

每次访问都通过面对面的访谈进行深入的问卷调查。问卷内容包括人口统计学特征和物质使用行为，包括注射和非注射使用非法药物、酒精消费和吸烟。确定是否吸烟，首先要问:“你在过去6个月内吸烟过吗?”回答“是”的参与者被问到:“在过去的6个月里，你通常每天抽多少支烟?”根据初步分析，我们预计在这一人群中吸烟的患病率很高，因此，不吸烟者的数量不足以进行分类。因此，我们使用18个月研究期间的平均每天吸烟数量作为兴趣暴露量。该暴露分为四分之一(0-5、6-10、11-15和≥16支香烟)进行初步分析。

使用Quantiferon-TB金管（（QFT）Cellestis，VIC，澳大利亚）确定18个月的IGRA转换。对于该试验，在三个单独的管中收集全血样品：含氮管管，TB抗原管和丝裂原管。将管在37℃温育16至24小时并离心。干扰素-γ（IFN-γ)，然后用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，并减去在结核抗原管中发现的。所有参与者在基线时给予QFT。然而，由于标本采集和检测所需供应的意外延迟，只有一部分参与者在18个月时复查QFT阴性(使用制造商建议的基线时的临界值<0.35 IU/mL)。在初步分析中，我们使用了先前发表的QFT转换的保守定义(即基线IFN-)γ< 0.35 IU/mL和IFN-γ随访时≥0.70 IU/mL)，这减少了假阳性转化，这可能是由于在一系列QFT试验中观察到的受试者内部变异性而可能产生的[22］.在二次敏感性分析中，我们使用18个月时0.35 IU/mL的临界值来定义转换。

２．３．统计分析

皮尔森的测试用于涉及分类变量的比较，并且Wilcoxon Rank-Sum和Kruskal-Wallis测试用于连续变量。我们认为统计测试是重要的α0.05。我们通过广义估计方程(GEE)构建了具有稳健方差估计的泊松回归模型，以确定每个吸烟暴露四分之一参与者与第一个四分之一参与者相比的QFT转换的风险比(rr) [23，24］.利用RDS分析工具推导出的反概率权值对模型进行加权[25］.GEE算法还可以通过假设可交换相关结构的招募者进行聚类。

基本模型包括代表已建立的危险因素的协变量结核分枝杆菌在我们的研究人群中，包括年龄、性别、教育程度和饮酒，而不考虑它们与QFT转换的关系。我们还使用“估计变化”方法评估了药物使用行为的影响;只有当药物使用变量的纳入改变了吸烟和QFT之间的rr值>10%时，才将药物使用变量添加到基础模型中[26］.评估的药物使用变量包括使用海洛因、甲基苯丙胺、可卡因和大麻(包括吸烟这些物质)的频率和持续时间。为了考虑到由于使用协变量对最终模型进行过拟合而可能造成的统计功率损失，我们还构建了一个简化模型，其中包括分层吸烟暴露变量，并且只包含在统计上显著预测QFT转换的协变量。对于最终的模型，我们计算了公差和条件指数统计来评估多重共线性，Pearson残差、Cook’s距离，并利用统计来确定离群观测值[27］.所有分析均使用SAS 9.3(北卡罗来纳州Cary)。

3.结果

在2006年4月至2007年4月期间注册的1056名参与者中，341人有负QFT（IFN-γ<0.35 IU/mL)。其中129例(37.8%)在18个月时获得了QFT结果。在纳入的参与者中，中位年龄为38岁(四分位范围(IQR))32-43)， 107(82.9%)为男性，99(76.7%)为中学及以下教育程度(表)1)．几乎所有被纳入的参与者(96.9%)报告在随访期间至少吸了一支烟。平均而言，在18个月时，纳入分析的参与者每天吸烟的数量比212名因QFT结果缺失而被排除在外的参与者少(中位数为10.5 [IQR = 6-15]，而12.5 [IQR]7-19]例如，)．其他特征在被纳入和被排除的参与者之间没有区别(表)1)．18个月，52名（40.3％）参与者符合主要QFT转换定义。

在四分之一的自我报告的每日吸烟中，IFN-的中位数γ浓度分别为0.61、0.56、0.19和0.315 IU/mL1）和QFT转化的参与者的比例分别为43.4％，44.4％，40.5％和30.8％（表2)．IFN-之间无相关性γ横跨每日香烟水平的分布或QFT转换（和、职责)。二元模型中的RDS权重调整,其中包括只有吸烟四分位数作为自变量,QFT转换为每个四分位数的RRs每日最低数量的香烟熏相比暴露四分位数分别为0.75(95%可信区间[CI] 0.37 - -1.55), 0.53 (95% CI 0.23 - -1.20),和0.59 (95% CI 0.24 - -1.43),分别(表3.)．

在调整RDS的多变量分析中，将药物使用变量纳入基础模型并没有改变吸烟四分位数和QFT转换之间的关联。因此，最终的模型包括每日吸烟四分之一、年龄、性别、教育程度和饮酒作为自变量(表)3.)．与最低暴露四分之一相比，每日吸烟每四分之一的QFT转换的调整相对危险度分别为0.86 (95% CI 0.46-1.63)、0.54 (95% CI 0.25-1.17)和0.74 (95% CI 0.33-1.64)3.;数字2)．每日吸烟四分之一人群的QFT转换风险与最低暴露四分之一人群的QFT转换风险没有统计学上的显著差异。此外，年龄、性别、教育和饮酒并不是QFT转换的统计学显著预测因子。在只包括吸烟变量和受教育程度的简化模型中，获得高中以下教育程度的人比受过高等教育的人更容易发生QFT转换(RR)2.83;95%可信区间1.08 - -7.42)。与完整模型一样，在该模型中，较高水平的每日吸烟暴露四分之一与QFT转换风险无关(见表)3.)．

所有的容忍度估计均大于0.10，最终模型的最高条件指数为11.8，表明多重共线性不影响我们的研究结果。基于残差和影响统计，我们发现了5个潜在的异常值，但去除这些异常值对我们的发现没有影响。此外，在18个月时使用0.35 IU/mL而不是0.70 IU/mL的临界值来定义转换，并将每日吸烟数量作为连续变量拟合最终模型，没有改变我们的研究结果。在事后分析,假设43.3% QFT转换风险最低的参与者,我们发现抽烟的四分位数,样本容量129提供了28.1%,55.6%,和82.6%功率检测的RR 1.4, 1.6,和1.8,分别为QFT转换接触最高四分位数的参与者。

4.讨论

在我们对来自提华纳PWID的纵向队列数据的分析中，我们未能发现每天吸烟数量与QFT转换之间的剂量-反应关系。以前的研究评估了吸烟和结核分枝杆菌对于这种假定的关联，感染的结果有好有坏。南非的一项人口调查数据研究发现，没有证据表明包年和TST阳性之间存在剂量-反应关系[9］.同样，一项对香港矽肺病患者的研究发现，每日吸烟数量或一包烟年与TST阳性没有关系[10］.相比之下，巴基斯坦囚犯的研究发现，TST患病率随着每天吸烟的数量增加[11］.然而，这些先前的研究采用了横断面或病例对照研究设计，这限制了他们评估吸烟暴露和吸烟之间的时间性的能力结核分枝杆菌感染。

吸烟被认为会增加患结核分枝杆菌由于对宿主的固有免疫系统产生不利影响和/或对呼吸道造成结构性损伤而引起的感染[28］.首先，暴露于香烟烟雾可能损害肺泡巨噬细胞清除结核分枝杆菌在T细胞为适应性免疫做好准备之前在这个模型下，肺部暴露于香烟烟雾的增加会导致急性易感性增加结核分枝杆菌感染。我们无法在我们的研究中生成证据来支持此模型。吸烟也损害了病原体的粘蛋白清除，并导致呼吸道的其他变化，这可能会增加风险结核分枝杆菌随时间的感染[28- - - - - -30.］.因为我们没有收集有关终生吸烟史的信息，所以我们无法评估吸烟对健康的长期影响结核分枝杆菌感染。

在解释我们的发现时，应考虑到以下局限性。首先，我们无法比较吸烟者和非吸烟者的QFT转换风险，因为几乎所有的研究参与者都报告在研究随访期间吸烟。如果即使是较低水平的吸烟也会大幅增加IGRA转换，那么对于频繁吸烟的人来说，风险增加的可能性可能很小，而我们的研究可能没有足够的力量来检测剂量反应关系。虽然我们有足够的样本量来检测最低和最高吸烟暴露四分之一参与者之间的QFT转换的RR为1.8或更高，但该研究不足以得出吸烟和QFT转换之间没有关联的结论。我们也无法控制结核病患者的暴露史，这是事件发生的一个必要的原因因素结核分枝杆菌感染。包含在我们分析中没有暴露于TB疾病的人的参与者可能会对零的结果偏向。但是，控制代理变量“你曾经认识过TB的人吗？”没有改变我们的发现（数据未显示）。未来的纵向研究应该调查吸烟的风险结核分枝杆菌从已知有结核病接触史的人群中招募的研究参与者的感染情况。

我们的研究参与者也可能已经存在高风险结核分枝杆菌其他风险因素导致的感染，这些因素可能掩盖了吸烟导致的风险增加。此外，与tst一样，QFT检测具有显著的受试者内可变性，在一系列检测中，即使在风险较低的人群中，转换和逆转经常发生在0.35 IU/mL的临界值附近结核分枝杆菌感染(31，32］.虽然我们在分析中使用了保守的QFT转换定义以减少误分类，但在我们的研究中观察到的转换可能并不代表事件结核分枝杆菌感染。此外，由于推荐的QFT临界值为0.35 IU/mL是为了最大限度地提高特异性结核分枝杆菌感染，使用这个临界值作为纳入标准可能会导致纳入一些已经感染的参与者结核分枝杆菌在基线。然而，仅对基线QFT <0.20的参与者进行分析并没有改变我们的发现(数据未显示)。在18个月时，纳入我们研究的参与者比那些由于无法获得QFT结果而被排除在外的参与者吸烟更少。因此，我们的研究结果可能不能推广到所有的PWID风险结核分枝杆菌感染。吸烟水平是通过自我报告确定的，这可能不够精确，以评估剂量-反应关系。最后，我们没有收集二手烟暴露的信息，这已被证明与结核分枝杆菌儿童感染[33］.

5.结论

本研究是首个探讨吸烟强度与吸烟行为之间关系的纵向队列研究结核分枝杆菌感染，第一个使用IGRA转换作为结局。考虑到我们的发现和之前关于这个话题的研究的局限性，还需要进一步的研究来确定吸烟和吸烟之间是否存在因果关系结核分枝杆菌感染。例如，最近的数学建模研究得出结论，加强烟草控制努力可能会在2050年之前预防2700万TB相关的死亡[34］.然而，该研究的作者假设吸烟对健康的影响的RR为2.0结核分枝杆菌在他们的模型中感染来得出这个结论。需要更大的纵向研究提供更有力的证据来证明这些假设。理想情况下，这样的研究应该在高危人群中进行结核分枝杆菌感染，如家庭中有结核病患者接触者，并有足够数量的吸烟者和非吸烟者。而有证据表明吸烟与结核分枝杆菌有大量证据表明，吸烟是结核病发展的独立危险因素[1- - - - - -8］.因此，整合烟草和结核病控制干预措施仍然是全球卫生的高度优先事项[1］.

致谢

作者希望感谢研究参与者和Pro-COMUSIDA的工作人员，他们帮助收集了数据。这项亲子研究是由美国国家药物滥用研究所(NIDA;R37DA019829)。申淑珊获得了美国国家开发研究院学位论文基金1R36DA033152的资助。罗德维尔获得了NIAID职业发展奖K01AI083784的支持。格梵获得了NIDA的资助(R01DA031074)。

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