Cigarette-Smoke-Induced失调的MicroRNA表达及其在肺癌致癌作用

文摘

小分子核糖核酸(microrna)的失调,尤其是,差别他们对这些已被广泛证明与肺癌的发展。Downregulation microrna导致overactivation致癌基因的目标,虽然upregulation一些重要microrna导致抑制肿瘤的抑制。研究涉及香烟在microrna的失调,导致致癌作用。吸烟可能导致遗传或表观遗传损伤microrna,其中许多脆弱的网站地图,其中一些包含单核苷酸多态性。吸烟还会导致失调影响监管机制控制microrna的表达。研究人员发现smoke-exposure-induced失调的microrna与年龄之间的关系。此外,失调似乎与烟雾接触强度和持续时间和停止时间。则需要更长时间地暴露在阈值水平不可逆性变化的表达式。更好的理解microrna的失调可能允许为肺癌改善生物监测和治疗方案。

1。介绍

在美国,肺癌是第二个最常见的癌症发生在男人和女人1),然而五年存活率只有15%,肺癌是癌症相关死亡的主要原因(1,2]。这个可怜的生存在很大程度上是一个产品缺乏screenable早期生物标志物,从而导致癌症的检测在一个先进的,通常无法治疗阶段(2]。此外,肺癌的组织学分级是有限的,考虑到类似的基因型之间的异质性的细胞类型(3]。这样的异质性导致不同的反应治疗和限制单个或广义治疗的疗效。先前的研究基因表达特征进行分析,以阐明肺癌的异质性,允许更精确的诊断和预后和允许创建更多的靶向治疗(3,4]。然而,mRNA转录后的监管,只有确定mRNA表达可能不完全描绘生物机制参与癌症起始和进展(2]。计算机模型预测,microrna mRNA转录后的抑制翻译,占总数的1/3监管的基因组5]。microrna的失调,从而,可以有一个重要基因失调的结果,和microrna的分析可以提供一个更全面的对肺癌发病机制的理解。此外,研究发现,暴露于香烟烟雾中可以导致microrna的改变,建立关键连接之间的香烟和致癌作用6]。阐明香烟烟雾诱发背后的动力和致癌机制失调的microrna将有助于开发更有效的诊断、肺癌化学预防和治疗。

2。microrna的处理

大约1000人类microrna已确定(MirBase),虽然对其功能和具体的生物目标尚不清楚,研究人员正在澄清microrna的表达的一般机制(转录、加工)和抑制mRNA (2]。处理始于主基因转录、pri-miRNA长度> 100个核苷酸的转录RNA聚合酶II。新转录pri-miRNA绑定到双链RNA绑定域蛋白质在细胞核。然后pri-miRNA结合迪格奥尔格综合征临界区基因8蛋白(DGCR8)和一个核糖核酸酶III核酸内切酶(Drosha)。这复杂的微处理器劈开pri-miRNA 70核苷酸不完美的前身叫pre-miRNA茎环。间5然后跑GTPase运输pre-miRNA从细胞核,细胞质中形成第二个处理复杂含有核糖核酸酶III核酸内切酶小礼帽和transactivating响应RNA结合蛋白(TRBP)。这个复杂的削减干细胞循环pre-miRNA成双链microrna的22个核苷酸长度。股分离和前蛋白帮助将反义链RISC复杂。一旦在RISC复杂,前绑定3′末端的信使rna,蛋白质稳定microrna与信使核糖核酸之间的相互作用。microrna的目标特定的信使rna 5′末端之间通过互补的microrna的3′UTR mRNA。 MiRNAs that have perfect complementarity with the duplexed mRNA initiate the RNA-mediated interference pathway, through which the target mRNA is cleaved by the AGO proteins and then degraded [2,7]。不完全绑定目标mRNA的microrna防止翻译并导致mRNA不稳定(7]。

3所示。失调的microrna的

最近几项研究已经表明,在人类和大鼠暴露于香烟烟雾中导致全球microrna的表达的改变。表1提供了重要的microrna的摘要,要由香烟烟雾和特异表达与致癌作用。环境香烟烟雾暴露大鼠后28天,考察microrna的表达在正常肺细胞,484 microrna的Izzotti小组发现,分析了126年microrna表达下调两个(26%)。484年microrna的分析,只有7个microrna(1.4%)调节双重的。此外,24个microrna表达下调三倍与老鼠之间的显著变化环境烟和那些没有暴露8]。Cigarette-smoke-induced失调的microrna已经证明在人类身上。检查支气管气道上皮的吸烟者,从不吸烟者,Schembri等人发现28 microrna显著差异表达。的28个microrna特异表达,23个表达下调(9]。MiR-30a普遍下调在人类和老鼠8,9]。microrna的差别在研究分析cigarette-smoke-dysregulated microrna的,对这些似乎比upregulation(更常见8- - - - - -10]。关键信使rna的监管,致癌物质就像吸烟导致miRNA级别改变会导致microrna作为致癌基因(或失败作为肿瘤抑制),从而使吸烟者容易患肺癌的发展(10]。

4所示。机制Cigarette-Smoke-Induced microrna的失调

的确切机制吸烟这种危险的失调原因仍然未知;然而,最近的研究已开始提供理论阐明机制。图1描述的基本机制,香烟烟雾可能引起失调的microrna并可能导致细胞周期失调。烟草的烟雾中都含有自由基和氧化化合物高度诱变(8]。烟的焦油阶段包含一个醌和对苯二酚住内复杂的矩阵。这个复杂的高度氧化,产生过氧化氢和羟基自由基。二手烟也同样有害的气相,包含小carbon-centered和氧自由基。这些激进分子被证实与DNA体外反应(11]。例如,水香烟焦油(ACT)的解决方案已被证明与DNA核苷酸形成加合物反应8-hydroxy-2′脱氧鸟苷,已被用来作为生物标志物的致癌作用[12]。

除了高毒性和诱变的香烟烟雾,microrna基因经常躺在特别的可变部分基因组。后186个microrna基因和比较他们的位置映射到网站之前报道基因突变,Calin等人发现,microrna通常位于“脆弱的网站“基因组的13]。Esquela-Kerscher和松指出,许多人类的同系物let-7家庭(见下文)映射到这样脆弱的网站(7]。此外,吸烟似乎通过持续接触而不是一个初始事件,一些microrna的改变也可能中断表观遗传学的产物而不是启动突变事件(8]。

除了位于基因组中脆弱的网站,许多microrna的特点是单一多态性使他们更容易受到遗传香烟烟雾的影响。Izzotti等人的实验发现了五烟下调microrna与单核苷酸多态性(8]。其中一个microrna mir - 125。除了家庭成员映射到11 q23-q24和21 q11.1,脆弱的网站通常删除在肺癌患者中,mir - 125 a有8 G / U在核苷酸多态性(8,13,14]。尿嘧啶多态性抑制加工的主要前体microrna。单核苷酸改变其处理,这microrna是更容易遗传损伤的差别和随后对这些致癌物质像烟8,14]。通常mir - 125抑制ERBB7, EGFR的致癌基因编码序列,生长因子受体通常在癌(14,15]。因此,如果基因损害抑制处理,会使mir - 125,它可能失去功能的肿瘤抑制表皮生长因子受体。鉴于一些microrna容易可变的单核苷酸多态性,可以单独确定其功能,microrna的水平变化可能是一个早期事件cigarette-smoke-induced致癌作用[8]。除了它们的重要性在癌形成早期,microrna基因的单核苷酸多态性可能占在吸烟者致癌易感性的差异(16]。

吸烟还会导致microrna的失调扰乱microrna的监管机制,像P53通路。肿瘤抑制基因P53是一个重要的调控蛋白可以诱导细胞周期阻滞,细胞生长、细胞凋亡、血管生成(17]。超过一半的所有肺癌都有P53的突变,这些突变的频率和似乎依赖于吸烟状态和烟熏的数量(18- - - - - -20.]。烟似乎留下独特的“分子签名”的P53基因smoke-exposed肺肿瘤。烟雾暴露往往是与增加G T颠换的基因,可能引起的反应与多环芳烃在烟草烟雾21]。通常,P53直接transactivates和促进转录的mir-34a-c,进而引起细胞周期阻滞等目标蛋白质到,CDK6,细胞周期蛋白E2, E2F3 [17,21]。然而,一旦变异,P53可能无法有效地诱导miR-34表达,导致miR-34。差别′年代对这些事实上,正如Izzotti等人表明,miR-34,事实上,表达下调的环境香烟烟雾。(在这个实验中,它是专门表达下调一个惊人的3.6倍(8]。)然而,这种失调可能并不完全取决于P53的损失,作为独立已被证明会降低效率差别miR-34对这些P53-dependent凋亡,表明其独立和P53通路中的关键作用以及tumorogenesis [22,23]。

microrna的一个家庭let-7家庭,一直在仔细研究了其发展的作用在治疗肺癌和其潜在的使用;最近,暴露于香烟烟雾的差别已经涉及对这些let-7,提供一个可能的致癌作用的机制。let-7和其家人在动物物种高度保守的8]。人类有十成熟let-7序列,用字母“a”到“k”和13的前兆let-7物种(24]。的基因之一let-7似乎直接监管是致癌基因拉。Ras蛋白GTPase与质膜相关蛋白。促进细胞生长和分化的蛋白质。大约15 - 30%的所有人类肿瘤的突变拉刺激Ras超表达,导致细胞的致癌转化(7]。通过瞄准(lcslet-73′UTR互补的网站)拉,let-7转录会使基因的表达。在肺肿瘤,let-7似乎比正常组织表达下调。应对减少microrna的镇压,Ras是调节25]。其他的直接目标let-7细胞周期蛋白A2,包括信号G1-S和G2-M转换,和CDKs CDK6。细胞周期蛋白使RB1磷酸化CDK6与D,最终促进细胞周期G1期(26]。激酶活化剂的S阶段(问),DNA复制所必需的G1年代过渡,也的控制下let-7家庭。总的来说,约翰逊等人发现变化let-7水平显著影响接近200个基因在肝脏和肺细胞。因此,let-7家庭似乎是一个细胞增殖的“支配性调控因子”,直接或间接地控制许多细胞循环基因的表达。在同样的实验中,合成的增加let-7缺造成了细胞周期,细胞的百分比在G0-G1阶段增加。在正常水平,似乎let-7帮助延缓G1-S过渡(27]。的差别,对这些主监管机构似乎是一个典型的启动事件发展的肺癌,通过G1-S过渡(促进细胞进展2,27,28]。

的机制let-7致癌作用进一步理解上下文中的烟雾暴露。几个实验发现的差别明显对这些let-7和upregulation目标后暴露于香烟烟雾中(8,29日,30.]。Izzotti等人发现了一个大4.6倍下降let-7c在大鼠肺组织只有四个星期后接触环境香烟烟雾的8]。这些数据支持该组织的蛋白质组数据let-7细胞周期蛋白和CDKs调节目标在同一组织(30.]。

除了肿瘤抑制let-7,microrna可能成为致癌基因;随后,他们cigarette-smoke-induced upregulation有助于致癌作用[5]。Izzotti et al。”年代的实验中,老鼠被暴露于环境香烟烟雾后4周,484年肺组织microrna的表达进行了分析。这些microrna, 126例(26%),差别表现出双重的对这些只有7 microrna(1.4%)显示一个upregulation双重sham-air相比暴露大鼠。同样,与虚假的老鼠相比,而26 microrna明显下调三倍,仅1显著调节。mir - 294,这microrna的调节是一个重要的10.7倍。在正常表达,mir - 294沉默转录抑制因子基因像锌指蛋白697 4和at富集互动领域。然而,当调节,mir - 294转录促进全球增长,可能成为致癌(8]。

5。年龄协会、剂量响应性和持久性的失调

无论microrna作为癌基因或抑癌,他们cigarette-smoke-induced失调似乎随年龄的变化而变化。Izzotti集团在另一个实验中,刚出生的老鼠暴露在环境香烟烟雾五周,刚断奶的对应。microrna的表达他们的肺组织随后产后未经处理的小鼠相比,成年小鼠暴露于五个星期的烟,和新生儿和成年小鼠暴露于虚假的空气连续5周。在老鼠身上不暴露于吸烟,microrna的最大的变化发生在刚断奶的时期。这似乎与这一事实相,有大量的氧化应激在新生儿肺的从“胎儿的maternal-mediated呼吸过渡到自主肺呼吸的新生儿。“所有11个microrna的显著改变从出生到结束刚断奶的时间参与早期生活的过程。几个参与胚胎发育期和形态变化,“反映这一事实的发展和成熟出生后肺完成”(31日]。在这过渡到肺呼吸,氧化应激在新生儿肺诱发许多基因和基因组的改变,包括一个显著增加笨重的DNA加合物和氧化破坏DNA (32]。细胞可能应对这些基因损害的差别通过增加应激反应基因的表达对这些microrna。在实验中,7表达下调microrna postweanlings参与增殖和分化,过程导致应激反应在肺癌发展(31日]。

小鼠暴露于环境香烟烟雾,成人和postweanling老鼠显示主要表达下调microrna。因为许多致癌基因的表达下调microrna允许overactivation, microrna postweanlings和成人的变化有助于miRNA-mediated致癌作用。microrna的表达下调let-7b,miR-26a miR-30c, mir - 124 a, mir - 125 a, mir - 192, mir - 431,促进活化的差别,对这些基因的致癌基因和生长因子如Ras, ERBB2, EGF, TGF。肿瘤抑制像let-7p53通路和效应器,miR-34b mir - 140,也表达下调,揭示smoke-mediated致癌作用的可能角色。

然而,postweanling, smoke-exposed老鼠比成年人,差别更大的对这些smoke-exposed老鼠。MiR-26a和mir - 140,差别最大的差异对这些postweanling女性之间,成年女性。的差别,对这些miR-26a导致TGF生长因子的过度表达,mir - 140的差别而对这些抑制p53通路(32]。这两个途径提供早期小鼠暴露致癌作用的可能机制。在生命的早期暴露在烟雾下的老鼠做的,的确,有很高的发病率和肺肿瘤的发展。Balansky et al .,在研究新生鼠暴露于主流烟(MCS)迅速开发出一种大产量的肺癌发生机率和腺瘤除了支气管和肺泡增生。未经处理的控制老鼠没有肿瘤。作者认为,老鼠有一个“惊人的”“敏…MCS的致癌性,当接触开始出生后几个小时”(33]。microrna的差别大对这些ECS-exposed刚断奶的老鼠可能与这个tumorogenesis“引人注目”。

与成年小鼠相比,高敏感性的新生小鼠致癌作用可能是一个产品同步的吸烟史与他们脆弱的肺成熟过程。在成熟过程中,自然DNA氧化损伤的发生除了吸烟产生氧化损伤。随着新生器官扩散的速率增加,有更高的风险突变细胞的克隆扩张(33,34]。microrna的差别,对这些新生儿老鼠可能会允许这种增生不去(32,33]。最后,新生儿老鼠”假设,概率增加的参与干细胞已被证明有增加易感性基因毒性致癌物质”(35]。

尽管许多研究异形smoke-induce微分的microrna的表达,很少有对这种改变的动力和毅力。Izzotti集团已经开始初步研究dose-responsiveness和持久性的烟雾诱发microrna的变化。在Izzotti实验中,新生儿的老鼠暴露在虚假的空气和三种不同剂量的烟:119毫克/米³292毫克/ m³和438毫克/米³总颗粒物(TPM)四个星期。肺组织暴露在每个剂量是笨重的DNA加合物分析和8-oxodGuo水平,以及微分microrna的表达。在119年和292毫克/米³TPM-dosed肺组织,笨重的DNA加合物和8-oxodGuo水平显著提高。然而,microrna的表达并没有改变。只有在最高剂量438毫克/米³TPM的microrna的表达显著变化。这个剂量响应,因此,表明阈剂量的香烟烟雾暴露需要改变microrna的表达和诱导miRNA-mediated致癌作用[36]。

在实验的第二阶段,Izzotti小组分析了持久性的microrna的表达变化。组相比,DNA损伤和microrna的表达小鼠暴露在438毫克/米³TPM立即被牺牲,停止一个星期后,4周后停止。停止一个星期后,降低差别microrna的对这些(图2)。因此,研究小组得出的结论是,四个星期的烟雾暴露,即使在最高剂量,太短的时间引起不可逆转的microrna的表达的变化。microrna的差别的可逆对这些4周太短诱发microrna的变化可能参与烟雾诱发致癌作用[36]。暴露在香烟烟雾的时间越长,改变肺microrna的表达持续的时间越长,潜在的病理。小鼠暴露于主流烟四个月经历了改变microrna的持续了三个月(14]。

香烟烟雾诱发的可逆性microrna的肺的变化可能是一个表现的肺细胞的适应性反应机制。没那么强烈和较短的暴露于香烟烟雾中,细胞抑制许多microrna“激活适应性,旨在保护呼吸道的保护功能的不良影响”的烟。事实上,许多表达下调的microrna在香烟烟雾暴露研究参与此响应调解烟雾的毒性作用。这样的microrna包括mir - 122 a, mir - 431, mir - 99 b (31日]。增加血红素oxygenase-1差别mir - 122对这些(HO-1)活动,已发现作为一种抗氧化剂在肝脏和肺部的烟smoke-exposed老鼠(37,38mir - 431是参与蛋白质修复,而mir - 99 b smoke-damaged细胞的凋亡31日]。最明显的表达下调microrna miR-30a [8,36]。的差别,对这些基因的microrna通过烟雾暴露可能允许NF -释放的增加κB抑制剂,NF -κB的核易位和激活。的差别,对这些miR-30a激活NF -κB通路和刺激炎症反应(8,30.,36]。其他表达下调micrornalet-7amiR-30b miR-30c, mir - 124 a, mir - 219, mir - 376,增加细胞增殖。细胞增殖,增加肺部暴露在烟雾后,补充烟破坏肺组织(38,39]。

虽然microrna在表达式,研究了可逆的改变导致了适应性反应,一些microrna花了很长时间来恢复到正常水平;令人惊讶的是,那些持续时间似乎microrna先前与致癌作用。的许多microrna仍表达下调后一周停止参与P53通路。MiR-34b,如前所述,P53肿瘤抑制通路的主要效应。mir - 345、mir - 421和mir - 450,也坚持至少一个星期的停止,通常参与RAS抑制癌基因的途径。这些致癌microrna的改变持续的时间越长,就越有可能他们将有助于肺细胞的失调和癌症的起始36]。

6。结论

Izzotti研究澄清dose-responsiveness和持久性的microrna的变化阐明cigarette-smoke-induced致癌的时间表。吸烟导致不可逆转的microrna的表达变化只有当动物暴露在高剂量足够的时间超过一个阈值(36]。还需要更深入的研究需要什么剂量和时间等不可逆性在啮齿动物和人类。然而,这样的结论是香烟烟雾的动态监管microrna的表达对公共卫生产生影响。国际癌症研究机构(IARC)指出,“在吸烟者,吸烟影响肺癌风险最重要的参数是常规的时间吸烟,尽管风险与每天吸烟的数量也会增加。“这声明支持,烟雾暴露持续时间似乎与致癌microrna的可逆性变化。时间似乎比强度更重要,因为似乎有一个低于阈值水平的烟雾,致癌的变化可能是微不足道的。此外,类似于Izzotti等人研究的持久性(36),对至少有一个吸烟者戒烟四年与肺癌的风险显著降低。肺癌的相对风险降低进一步增加停止时间。尽管还需要更多的研究,可逆的microrna的表达变化可能与这种可变性的相关风险40]。

6.1。microrna作为生物监测工具

最近研究microrna的表达在烟雾暴露肺组织,microrna的表达分析可能很快成为生物监测的一个重要工具的风险和发展肺癌。microrna的表达谱已被证明有更高的敏感性香烟(较大的变化量表示)比其他蛋白质组和转录组配置文件。例如,484 microrna异形,126(26.0%)。差别至少有两个方面对这些在同一个组织,香烟烟雾引起的双重upregulation只有2.9%的基因和蛋白质的9.7% (8]。这可能导致更详细的监测敏感性增加激活和抑制通路在癌症的发展过程中,允许精化的致癌机制。的敏感性也可以允许提高癌症风险的估计。

新技术在microrna的监控也可能导致更好的癌症诊断。在过去,microrna的微阵列被用来检查组织表达谱(称为签名)的microrna基因(10,41]。陆et al .,然而,发明了一种新的、更准确的技术研究microrna的签名:bead-based流式细胞仪技术。该技术涉及羟酸寡核苷酸探针5微米聚苯乙烯珠。每个珠充满两个荧光染料,创造变化的颜色和允许一个颜色代表一个microrna的接受检查。杂交探针的microrna后,用流式细胞分析仪检测珠子的颜色和强度,因此,量化microrna的表达。这种方法被证明是高度准确的方式诊断和肿瘤阶段:概要文件可以用来区分正常和肿瘤组织,细胞分化进行分类,并确定发展的起源。信使rna肿瘤分析相比,microrna分析相对较少,microrna测定准确分类的肿瘤低分化(41]。

此外,microrna的签名可以预测的准确预测肿瘤(7]。在最近的一项研究中,新生儿老鼠暴露在723毫克/米³TPM的主流烟和被治疗三个月120天。一些老鼠先前存在肺腺瘤、癌或肺炎,和一些治疗的N-acetyl-l-cysteine (NAC), 5、6-benzoflavone或苯乙基异硫氰酸酯(PEITC) chemopreventatives。不同癌症的microrna的表达谱进行比较,发现每种类型的癌症有特定的microrna的失调显著预测的诊断。例如,肺腺瘤在miR-10b,差别有预测对这些miR-30c, mir - 138。miR-10b是腺瘤中比例的侵略性肿瘤。在这个研究支持差别其对这些肿瘤的预后是良性的(14]。

6.2。化学预防的microrna的失调

剖析microrna还可以预测化学预防的功效[7]。miR-30c和mir - 138都是与化疗抵抗MDR-1基因的表达和协调。值得注意的是,在老鼠NAC治疗或PEITC, microrna都调节,可能减少药物抗性。这样upregulation揭示两种治疗方法的疗效。支气管肺泡癌预测的差别和惊人的对这些let-76.1倍。是通过化学预防和减毒差别这对这些PEITC [14]。在另一个实验中,484个microrna cigarette-exposed大鼠肺组织的应对chemopreventative剂NAC监控,oltipraz (OPZ), (I3C)吲哚- 3 -甲醇PEITC,和5、6 benzoflavone (BF)。没有chemoagents有显著影响基线microrna的治疗组小鼠的水平,标志着代理的安全。同时,所有的这些药物调节smoke-exposed老鼠miRNA级别。老鼠接受OPZ和PEITC附近看到一个规范化的几个micrornalet-7pre - mir - 191和pre - mir - 222。这个upregulation表明扩散的减少。通过允许研究人员预测chemopreventative制剂的疗效,研究人员可以屏幕代理和继续发展那些似乎非常有效。从长远来看,这种增加的成本和时间效率chemopreventative研究。许多microrna chemopreventative代理的目标在这个实验中(let-7a,mir - 125 b, mir - 140年代,pre - mir - 146)在人类多态。可以使用microrna的剖析理解不仅个体易感性烟雾诱发致癌作用,而且这些多态性和chemopreventative代理交互调节microrna的表达。,因此,就有可能预测特定个人如何应对某些chemopreventative代理。在未来,microrna测定可能允许个性化的和非常有效的预防癌症42]。

6.3。microrna的治疗剂

microrna测定cigarette-smoke-exposed组织和肺癌组织和使用microrna的新的治疗方法的发展作出了贡献。肿瘤抑制microrna的差别,对这些基因let-7,是肺部致癌作用的关键。外生的micrornalet-7病人在患癌症的风险可能阻止它的发展。松弛和Weidhaas假设包含激活肺肿瘤患者喀斯特突变也会理想候选人这样的治疗;外生let-7将添加另一个阻止癌症的发展。松弛和Weidhaas建议microrna的交付的两种可能的方法,包括病毒基因疗法或修改microrna的(28]。脂质体的microrna的也可能是有用的。所有这些方法都需要交付的发夹和pre-miRNA侧翼序列。通过刺激组织发起人,这种疗法将依靠内生监管过程,促进miRNA-mediated镇压的基因。松集团已成功找到let-7治疗;其交付不仅似乎防止癌变前的肺肿瘤的发展,但也减少拉激活肿瘤(7]。过表达microrna的反义寡核苷酸的microrna特异表达可以综合创造。这些反义分子,称为antimiRNA寡核苷酸(AMOs)工作目标完全互补序列中也是microrna。与胆固醇结合交付,这些阿摩司已经成功地抑制了小鼠致癌microrna的活动,他们似乎比其他的更稳定和更少的有毒癌症治疗(43,44]。虽然不太可能,microrna的治疗就会充分有效,治疗可能有效地治疗癌症当结合其他治疗方法。例如,肿瘤与一个活跃EGFR-Ras途径非常常见,但是通常无法治疗的药物抗性细胞(28]。使用farnesylation抑制剂抑制RAS膜定位和抑制EGFR无效(45,46]。无效的治疗可能是由于缺乏特异性抑制剂的Ras途径(47]。与具体的microrna的互补性,外生的交付let-7可以抑制RAS膜定位、“绕过EGFR-RAS通路的放射防护作用28)”。

6.4。最终的想法

,差别microrna的失调,特别是他们对这些已被广泛证明与肺癌的发展。最近,研究涉及香烟烟雾感应的microrna的失调,导致致癌作用。科学家们发现,吸烟可能导致microrna基因的遗传或表观遗传损伤,其中许多是在脆弱的网站,其中有许多脆弱的单核苷酸多态性。吸烟还会导致失调影响监管机制(如p53肿瘤抑制。microrna的差别,对这些的let-7家庭导致overactivation致癌基因的目标。Upregulation几microrna导致抑制重要的肿瘤抑制。最近,研究人员发现烟exposure-induced失调的microrna与年龄的相关性;新生儿啮齿动物似乎和tumorogenesis差别microrna的对这些最脆弱的。这可能是由于显著的自然氧化应激和新发展的脆弱性肺。此外,失调似乎与烟雾接触强度有关,接触时间和停止时间。Dose-responsiveness失调的研究表明一个阈值显著变化的接触是必要的microrna的表达。短期暴露导致可逆变化,似乎与一种适应性反应机制有关。需要长时间的曝光不可逆性变化的表达式。的确切机制和动力学cigarette-smoke-induced失调在很大程度上是未知的。 Nevertheless, with a growing understanding, researchers may be able to elucidate an important player in cigarette-smoke-caused lung carcinogenesis. With better understanding of miRNA, researchers may have the chance to improve biomonitoring and treatment technologies. Defining the role of miRNA in cigarette-smoke carcinogenesis could lead to improved diagnosis, prognosis, and treatment of lung cancer.

引用

1. a . Jemal r·西格尔,j .徐和大肠的病房里,“癌症统计数据,2010年,”CA癌症期刊对临床医师,60卷,不。5,277 - 300年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 吴x m·g . Piper-Hunter m·克劳福德et al .,“小分子核糖核酸在肺癌的发病机制,胸部肿瘤杂志,4卷,不。8,1028 - 1034年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. k . Shedden j·m·g·泰勒,s . a . Enkemann et al .,“基因在肺腺癌生存预测:多站点,盲法验证研究,“自然医学,14卷,不。8,822 - 827年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m·安德森和d .痈”肺癌基因组和蛋白质组分析:肺癌分类在靶向治疗的时代,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。14日,第3226 - 3219页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c . z陈,“小分子核糖核酸作为癌基因和肿瘤抑制,”《新英格兰医学杂志》上,卷353,不。17日,第1771 - 1768页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 马克·g·r·Pottelberge p . Mestdagh k . r . et al .,“微rna表达诱导痰的吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷183,不。7,898 - 906年,2010页。视图:谷歌学术搜索
7. a . Esquela-Kerscher f . j .松弛,“Oncomirs:小分子核糖核酸的癌症与一个角色,”自然评论癌症》第六卷,没有。4、259 - 269年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Izzotti g . a . Calin p . Arrigo诉e·斯蒂尔c . m . c和s . De植物“Downregulation microRNA表达在肺部的老鼠暴露于香烟烟雾,“美国实验生物学学会联合会杂志,23卷,不。3、806 - 812年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 奔驰精灵美国总裁f . Schembri bloom, c·佩尔多莫坚称et al .,“小分子核糖核酸的调节器吸烟引起人类呼吸道上皮基因表达变化,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。7,2319 - 2324年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g . a . Calin和c . m . Croce“MicroRNA在人类癌症,签名”自然评论癌症》第六卷,没有。11日,第866 - 857页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . f .教堂和w·a·普赖尔”香烟的自由基化学及其毒理学意义,”环境健康展望卷,64年,第126 - 111页,1985年。视图:谷歌学术搜索
12. a . Valavanidis t Vlachogianni, k . Fiotakis“烟草烟雾:活性氧和稳定自由基氧化损伤机制,与其他粒子能呼吸的致癌作用和协同效应,”国际环境研究和公共卫生杂志》上》第六卷,没有。2、445 - 462年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. g . a . Calin c . Sevignani c d Dumitru et al .,“人类microRNA基因经常位于脆弱的网站和参与癌症基因组区域,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。9日,第3004 - 2999页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a . Izzotti p . Larghero r . Balansky菲,v e·斯蒂尔和s . De植物”组织病理学变化之间的相互作用,香烟的烟雾和chemopreventive代理在定义microRNA概要文件在小鼠肺,“突变的研究,卷717,不。1 - 2,17-24,2011页。视图:谷歌学术搜索
15. n .藤本m . Wislez j . Zhang et al。”高表达ErbB家族成员及其配体在肺腺癌,对抑制表皮生长因子受体敏感,”癌症研究,卷65,不。24日,第11485 - 11478页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r .段c . h . Pak, p .金“单核苷酸多态性与成熟mir - 125 a改变pri-miRNA的处理,“人类分子遗传学,16卷,不。9日,第1131 - 1124页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. l .他x, l . p . Lim et al .,“微组件的p53肿瘤抑制基因网络,”自然,卷447,不。7148年,第1134 - 1130页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . a .阿伦特j . t . Chow s . c .杨et al .,“饮酒和吸烟增加p53突变的频率在非小细胞肺癌,”癌症研究,60卷,不。12日,第3159 - 3155页,2000年。视图:谷歌学术搜索
19. k .近藤h . Tsuzuki m .莎莎m .住友t . Uyama和y Monden”之间的剂量-反应关系p53突变和烟草消费的频率在肺癌患者中,“肿瘤外科杂志》,卷61,不。1,20-26,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 千叶,T .高桥和M.M. nautica P53基因的突变是频繁的在初级,切除非小细胞肺癌千叶,高桥T, nautica毫米Et Al。NCI-Navy医学肿瘤学部门,国家癌症研究所,国家海军医疗中心的贝塞斯达,MD 20814。致癌基因5:1603 1990;1610年,“肺癌,7卷,不。4 p。265年,1991年。视图:谷歌学术搜索
21. p·埃诺和g . p . Pfeifer p53模式→T颠换肺癌反映dna损伤的主要诱变签名通过烟草烟雾,“致癌作用,22卷,不。3、367 - 374年,2001页。视图:谷歌学术搜索
22. l .他x, s w·劳和g . j . Hannon”小分子核糖核酸加入p53网络:另一个拼图在抗肿瘤,”自然评论癌症,7卷,不。11日,第822 - 819页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 梅林。n . Raver-Shapira大肠,大肠Meiri et al .,“miR-34a有助于p53-mediated转录激活细胞凋亡。”分子细胞,26卷,不。5,731 - 743年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 美国Roush f . j .松弛,“小分子核糖核酸的let-7家庭,”细胞生物学的趋势,18卷,不。10日,505 - 516年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s·m·约翰逊,h . Grosshans j . Shingara et al .,”拉受let-7 microRNA的家庭,”细胞,卷120,不。5,635 - 647年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a . a . Russo l .通p·d·杰弗里·j·o·李和n . p . Pavletich“结构性基础抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk6的肿瘤抑制基因p16 (INK4a)”自然,卷395,不。6699年,第243 - 237页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c·d·约翰逊,a . Esquela-Kerscher g·蒂芬妮et al .,“let-7 microRNA压制细胞增殖通路在人类细胞,”癌症研究,卷67,不。16,7713 - 7722年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. f . j .松弛和j·b·Weidhass”小分子核糖核酸作为一个潜在的癌症中神奇的子弹。”未来的肿瘤,卷2,不。1,第82 - 73页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f . D r .姚明,y . Wang 'Agostini et al .,“k - ras基因突变在肺肿瘤p53突变小鼠暴露于香烟烟雾,“肺的实验研究没有,卷。31日。2、271 - 281年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 巴尼亚斯科a . Izzotti m .踌躇满志,c . Cartiglia et al .,“化学预防的基因组、转录组和蛋白质组改变香烟引起的大鼠肺,“欧洲癌症杂志第41卷。。13日,1864 - 1874年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . Izzotti g . a . Calin诉e·斯蒂尔c . m . c和s . De植物”关系的微rna表达小鼠肺年龄和暴露于香烟烟雾和光线,”美国实验生物学学会联合会杂志,23卷,不。9日,第3250 - 3243页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . Izzotti r . m . Balansky a Camoirano et al .,”相关的基因组和转录变化在小鼠肺:调制经胎盘的防治作用,”突变突变研究研究评述,卷544,不。2 - 3、441 - 449年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. r . Balansky g . Ganchev m . Iltcheva诉e·斯蒂尔f . D 'Agostini和s . De植物”的有力致癌性香烟在老鼠暴露在生命的早期,“致癌作用,28卷,不。10日,2236 - 2243年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 主席,j . m .绮p . f . m . Roper et al .,”II型上皮细胞是至关重要的目标hyperoxia-mediated产后肺发展的障碍,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷291,不。5,L1101-L1111, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 美国植物,s . Scarfi a Izzotti et al .,“感应到7,12-dimethylbenz (a)蒽的分子和生化改变改变了人类乳腺上皮干细胞,防治和保护,”国际肿瘤学杂志卷,29号3、521 - 529年,2006页。视图:谷歌学术搜索
36. a . Izzotti p . Larghero伦巴m . et al .,“Dose-responsiveness和持久性的MicroRNA表达改变香烟引起的小鼠肺,“突变的研究,卷717,不。1 - 2日,9到16,2011页。视图:谷歌学术搜索
37. a . Izzotti r . m . Balansky c . Cartiglia a . Camoirano m·伦巴和s . De植物“基因组和转录改变老鼠胎儿肝经胎盘的暴露于香烟烟雾中后,“美国实验生物学学会联合会杂志,17卷,不。9日,第1129 - 1127页,2003年。视图:谷歌学术搜索
38. a . Izzotti c . Cartiglia伦巴m . et al .,“改变的基因表达在皮肤和肺的老鼠暴露在光和香烟烟雾,“美国实验生物学学会联合会杂志,18卷,不。13日,1559 - 1561年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . Deflora f . Dagostini r . Balansky et al .,“高易感性新生儿小鼠分子、生化和细胞遗传学改变引起环境香烟烟雾和光线,”突变突变研究研究评述,卷659,不。1 - 2、137 - 146年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 研究专著对人类致癌风险的评价:烟草烟雾吸烟和不自觉的卷。84年,国际癌症研究机构。世界卫生组织,2004年。
41. j . Lu g·斯坦利·e·a·Miska et al .,“微rna表达谱分类人类癌症,”自然,卷435,不。7043年,第838 - 834页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a . Izzotti g . a . Calin诉e·斯蒂尔et al .,“化学预防的香烟烟雾诱发微rna表达的改变大鼠肺,“癌症预防研究,3卷,不。1,第72 - 62页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . Krutzfeldt n . Rajewsky r . Braich et al .,“沉默的小分子核糖核酸在体内与“antagomirs”,“自然,卷438,不。7068年,第689 - 685页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. g .迈斯特·m·Landthaler y多赛特,t . Tuschl”Sequence-specific抑制microRNA-and siRNA-induced RNA沉默,“核糖核酸,10卷,不。3、544 - 550年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. n e·科尔,s·d·莫瑟s . j . DeSolms et al .,“选择性抑制ras-dependent转换治疗抑制剂,”科学,卷260,不。5116年,第1937 - 1934页,1993年。视图:谷歌学术搜索
46. c . Arteaga”针对HER1 /表皮生长因子受体:癌症治疗的分子生物学方法,”在肿瘤学研讨会,30卷,不。3、3 - 14,2003页。视图:谷歌学术搜索
47. b·e·约翰逊和j . v . Heymach”,通过转移酶抑制剂对肺癌患者来说,“临床癌症研究,10卷,不。12日,页。4254 - 4257年代,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012丽贝卡·拉斯和弗兰克·j .松弛。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。