文摘

目标。我们研究了干扰素-γ水平之前和之后的六个月课程异烟肼与潜伏结核感染个体(LTBI)在高传播环境。设计。共有26个肺结核患者的家庭接触者积极为LTBI结核菌素皮肤试验完成6个月的治疗和随访检查提交了一份血液样本。干扰素-γ应对结核分枝杆菌特殊抗原测定,结果之前和之后的完成LTBI治疗进行比较。结果。的26个研究参与者,25例(96%)显示干扰素-γ水平高于治疗前基线水平()。只有一个人降低干扰素-γ水平治疗后但仍LTBI阳性。结论。在高传播环境中,干扰素-γ水平增加了LTBI治疗后。必须进行进一步的研究来理解如果这个高度是暂时的。

1。介绍

商用移行细胞释放化验(干扰素释放)诊断结核分枝杆菌(结核病)通过测量移行细胞感染(IFN -γ)发布的细胞后全血在体外刺激与m .结核病特殊抗原,早期分泌抗原目标6 (ESAT-6)和文化滤液蛋白10 (CFP-10) [1]。这些诊断测试是更具体的比结核菌素皮肤试验(TST),因为它们包括m .结核病特殊抗原编码的地区差异1 (RD1)是缺席芽孢杆菌复合菌群卡介苗(BCG)和大多数非结核分枝杆菌(特种加工)1- - - - - -3]。最近的一项荟萃分析得出结论,商用干扰素释放有良好的特异性诊断潜伏结核感染(LTBI)接种卡介苗和不受影响4]。

干扰素释放的能力监测治疗反应肺结核(TB)和LTBI正在调查中。本研究是出于研究发现干扰素-水平γ发布的细胞后全血在体外刺激与m .结核病特殊抗原在商业igra耐多药治疗活动性结核病患者下降(5- - - - - -7]。尽管这些结果,一些调查人员得出的结论是,干扰素释放可能不会有助于监测结核病治疗因为主体间高可变性和测试降级是罕见的8,9]。

与治疗活动性结核病,先前的研究治疗前后t细胞反应LTBI显示冲突的结果(10- - - - - -12]。来自日本的一项研究发现,干扰素-的水平γ减少LTBI治疗后商业干扰素释放结果虽然没有恢复到负(11]。另一项研究在卫生保健工作者在印度发现干扰素-γ水平居高不下LTBI治疗后(10]。在新加坡,一项研究发现,LTBI治疗微分的影响t细胞反应这取决于RD1抗原的t细胞暴露在12]。目前还不清楚如果干扰素-γ通过t细胞刺激释放m .结核病特殊抗原在商业igra遵循一个特定的模式完成后LTBI治疗。此外,它是未知的,如果特定LTBI治疗后t细胞反应的不同设置的传播m .结核病在社区设置传播高(相比是低10,13- - - - - -16]。本研究比较了干扰素-γ水平,衡量一个商业干扰素释放,家庭联系(hhc)肺结核病人之前和之后的6个月的异烟肼(H)治疗LTBI在高传播环境。

2。研究人口和方法

2.1。设置

参与者招募从医院Especializado奥克塔维奥Mangabeira (HEOM)一个217个床位的公共胸部疾病医院在萨尔瓦多,巴西。2007年,萨尔瓦多结核发病率约为每000人口100 (7917]。

2.2。研究参与者

研究参与者的hhc患者住院肺结核HEOM LBTI由结核菌素阳性和完成六个月的H (18]。没有索引的情况下或HHC服药管理艾滋病病毒。的特征索引病例和所有希尔顿酒店其他地方描述(19]。希尔顿酒店开始LTBI治疗的特点和他们的坚持六个月方案(其它地方描述的那样20.]。良好的文档记录在文献中,希尔顿酒店与LTBI高危疾病发展活跃在两年后感染(21,22]。

这项研究是通过人体试验委员会Oswaldo Cruz基金会萨尔瓦多,巴西、美国和加州大学伯克利分校。所有研究对象知情同意了。

2.3。数据收集

研究参与者接受了基线检查(TST、血液测试和访谈)的另一项研究[19]。LTBI只能诊断那些回到他们的结核菌素读。这些资格LTBI治疗提供了六个月的免费供应H (20.]。希尔顿酒店开始LTBI治疗,该病被认为已经完成了治疗那些收集从HEOM 6供应30 H平板电脑。研究小组的成员()被称为所有HHC LTBI完成治疗和邀请他们回到HEOM随访检查和抽血。希尔顿酒店被称为,要求参与随访检查最多四次。

2.4。治疗

研究参与者被给予6个月的日常治疗H(5毫克/公斤,300毫克每天);这是巴西的标准治疗方案18]。

2.5。实验室测试

测试是根据结核菌素皮内接种法,通过注射结核菌素皮内2单元(0.1毫升)的纯蛋白衍生物(RT23产后抑郁症;史坦顿血清研究所,哥本哈根,丹麦)。结核菌素反应是72小时后胸部医生管理的研究团队(AMJ)。积极反应的分界点是≥10毫米硬结,因为这是决定启动治疗中使用的截止在巴西的研究中,根据巴西社会的胸和结核病学18]。

血液检查了商用干扰素释放,QuantiFERON-TB黄金管(QFT-IT;Cellestis有限,卡内基,维多利亚,澳大利亚)。QFT-IT包括以下m .结核病特殊技能:蛋白质分泌抗原蛋白6 kDa (ESAT-6),文化滤液蛋白质10 kDa (CFP-10)和TB7.7 (Rv 2654)。执行的测试是按照生产厂家的说明书,免疫学实验室在萨尔瓦多Goncalo Moniz研究中心,巴伊亚,巴西。积极响应的截止值是0.35国际单位/毫升。样品给不确定的结果再加工。血液是基线IGRA之前TST管理;两人都在同一天进行。

2.6。统计分析

数据分析使用GraphPad棱镜v.5.0 (GraphPad Inc .)、圣地亚哥、钙、美国)。魏克森讯号等级测试是用来比较中干扰素-γ水平治疗前后H。中间值之间的差异在两个时间点被认为是显著的值≤0.05。

3所示。结果

101年该病的肺结核患者阳性LTBI TST和发起LTBI治疗2007年1月至2008年2月,55(54.5%)完成了6个月的治疗与h . 55希尔顿酒店,26(47.3%)回到HEOM随访检查和提交第二次血液样本测试第二个。第二个血液样本是提交随访检查完成后4至14个月LTBI治疗(图1)。没有26 HHC回国的随访检查就医的HEOM符合结核病症状之间的这段时间总结LTBI治疗和随访检查。

的平均年龄26 HHC随访检查返回的是27年(差12.0—-37.5)。16(61.5%)是女性,23(88.5%)和BCG接种伤疤。在基线检查,TST硬结的中值是13毫米(IQR 12.0 - -16.7)中26 HHC回国随访检查。的29 HHC没有换取随访检查,平均年龄是19年(差11.5 - -39.0);15(51.7%)是男性接种卡介苗和28例(96.5%)有一个伤疤,TST硬结的中位数是16毫米(差11.0 - -19.5)在基线检查。社会人口、临床和实验室的希尔顿酒店是谁干的,没有换取后续考试没有显著不同(数据没有显示)。

的26 HHC完成H返回治疗和随访检查,16 (61.5%)QFT-IT积极和10 (38.5%)QFT-IT -在基线检查。所有16 HHC QFT-IT积极在基线QFT-IT阳性的随访检查。10名QFT-IT HHC负面的基线,5(50%)测试-和5个(50%)呈阳性的QFT-IT随访检查。不是一个HHC QFT-IT阳性的基线测试呈阴性反应的完成H后治疗(图2)。

16 HHC检测呈阳性的人通过QFT-IT LTBI治疗前,中位数干扰素-γ水平的m .结核病特殊抗原5.55基线评估国际单位/毫升;干扰素-中值γ这组水平H治疗后6个月亏损12.97国际单位/毫升(值= 0.0007)(图3(一个))。一个人测试QFT-IT积极LTBI治疗前降低干扰素-γ水平治疗后但仍QFT-IT积极(IFN -γ≥0.35国际单位/毫升)(图3(一个))。在10 HHC谁测试呈阴性反应的QFT-IT LTBI治疗前,中位数干扰素-γ水平的m .结核病特殊抗原0.02基线评估国际单位/毫升;干扰素-中值γ水平的这一组H治疗6个月后是0.32国际单位/毫升(值= 0.008)(图3 (b))。

干扰素的中值的差异γ治疗前后是7.42国际单位/毫升和0.30国际单位/毫升HHC QFT-IT积极和消极在基线,分别为(值= 0.0012)。

4所示。讨论

治疗LTBI是结核病控制的基本策略。六个月的单一药物H,是有效预防个人与进步LTBI活动性疾病(23]。它是困难的,然而,在个别病人监控LTBI治疗。它是未知的,如果结果在商业干扰素释放批准用于结核病的诊断和LTBI与抗生素治疗后的临床结果或遵循一个特定的模式m .结核病感染。

目前公布的数据的影响LTBI治疗干扰素-γ水平不一致。研究从传播缓慢的设置重复接触m .结核病不太可能发现,t细胞干扰素-γ水平治疗后下降。在英国这样一个研究t细胞反应后学生接触m .结核病在点源学校结核病疫情。英国学生会议指南治疗LTBI通过从测试结果显示给予利福平(R)和H;治疗完成后,干扰素-的水平γ反应学生大幅下降。然而,干扰素-的水平γ在学生测试呈阴性反应的反应也减少了TST和没有接受治疗24]。最近移民到英国的另一项研究显示,T细胞产生更高水平的干扰素-γ开始后的一个月治疗LTBI但末LTBI疗程,干扰素-γ水平下降。本研究发现,t细胞的反应并没有改变在那些LTBI不启动治疗。此外,作者表明,外周血单核细胞感染m .结核病和治疗在体外与H,但不是R,导致干扰素-的数量的增加γ生产的细胞。这些结果表明,H行为通过积极破坏细菌细胞壁的破坏。这样一个过程可能导致细胞wall-associated抗原,释放的增加数量的增加导致antigens-specific T细胞被发现治疗期间(15]。

Pai et al .(2006)表明,t细胞干扰素-的基线γ反应在印度卫生保健工作者在高传播环境是高甚至完成后十个月治疗LTBI [10]。另一方面,一项由Higuchi et al .(2008)在东京的人接触的结核病患者干扰素-显示下降γ水平完成后6个月治疗LTBI没有测试降级(11]。在罗马进行的一项研究中,还低的地区传播,在干扰素-发现明显降低γ水平LTBI 1 - 2个月后治疗的患者,发现大多数患者的反应成为探测不到六个月后(16]。

在这里我们发现干扰素-γ水平的患者记录LTBI H治疗后增加。不管基线QFT-IT 25 26(96%)希尔顿酒店有更高的干扰素-γ级完成后6到14个月治疗H。个人测试QFT-IT积极干扰素-在基线有更大的增加γ水平治疗后比那些测试QFT-IT -在基线数据3(一个)和3 (b))。

干扰素,增加生产γ通过T细胞可能的结果时抗原的释放m .结核病杆菌被H治疗(24]。这个理论支持我们发现HHC QFT-IT阳性的基线,大概有一个更高的杆状的负载干扰素,经历了一个更大的增加γ水平H治疗后比那些由QFT-IT测试呈阴性反应。上调干扰素-γ生产(25].combination,效应记忆T细胞也可以

测试不太可能影响基线干扰素释放,因为血液样本的HHC提交基线测试在测试之前进行。然而,结核菌素在基线评估可能干扰后续干扰素释放的结果由于TST-mediated促进干扰素释放反应已报道的其他地方(26,27]。后续的26个希尔顿酒店在这项研究中提出血液干扰素释放试验4至14个月后基线评估,包括结核菌素(图1)。最近的一项系统回顾表明结核菌素影响IGRA反应3天后TST管理,但其影响可能会持续几个月28]。

本研究是在高传播环境中进行的;萨尔瓦多有巴西的结核病发病率最高的国家之一。因此,它是可能的,一些hhc被感染了m .结核病完成后的治疗和随访检查之前提交的血液样本。此外,后续考试完成后发生4至14个月治疗H。这种长时间的增加干扰素-升高的可能性γ由于再感染水平。也有可能研究参与者被暴露于环境分枝杆菌分享ESAT-6和CFP-10基因(例如,m . kansasii),这导致了高生产干扰素-γ通过T细胞。另一方面,还应该考虑的一个重要方面是遗传因素,它有一个重要的角色在人类表型的变化。中描述了多态性基因与细胞因子的表达有关。这些多态性可以影响个人间变异性以及直接IFN -γ生产(29日,30.]。

干扰素释放不能准确估计干扰素-γ生产的T细胞超过10国际单位/毫升,和两个26 HHC IGRA结果高于这个水平基线检查,和10的26 HHC IGRA随访检查结果高于这个水平。这些值可能高估了干扰素-γ生产和不应被认为是不同于10国际单位/毫升。

这项研究的一个限制是,药物是自行20.]。我们假设的hhc回到医院每个月收到的6个月,H续杯是动力药物。然而,我们不能排除这种可能性,一些26 hhc纳入本研究显示没有完成LTBI治疗协议。本研究的另一个限制是,不到一半的hhc提交完成H治疗血供QFT-IT随访检查。没有大量流行病学差异那些返回的希尔顿酒店的后续的考试和那些没有。因此,不太可能圆满的26个希尔顿酒店由两个igra偏见组进行测试。另一个限制是,每个参与者的单个QFT-IT测试之前和之后的完成H治疗并不在同一时间。最后,这项研究没有对照组治疗该病的LTBI在t细胞反应的同时监测。局限性的研究设计和缺乏主动接触者追踪程序通过它监控高危个体发展成活动性疾病杜绝数据被收集。

5。结论

在这项研究中提出的数据表明,干扰素释放结果完成后增加个人LTBI治疗;然而,冲突的数据从其他研究,我们的研究的局限性不允许我们排除igra LTBI监测治疗的潜在作用。为了进一步研究这个问题,必须进行更大规模的研究在高传播环境,收集数据的患者的t细胞反应LTBI之前,期间和之后LTBI治疗在较长时期。

利益冲突

本文的作者都没有任何利益冲突。

确认

作者承认我的主任,医院的临床实验室,国家科学和技术研究所肺结核(INCT-TB)通过支持给大师的学生Iukary Takenami。他们也感谢EBMSP学生通过他们的贡献医疗问卷采访。国家卫生研究院提供的金融支持u2rtw Fogarty国际中心006885。