文摘
宿主免疫反应对结核分枝杆菌是由细胞免疫,细胞因子和Th1细胞起到了重要作用。过程中控制分枝杆菌的感染,tnf似乎有原始功能。这种细胞因子作用与IFN-gamma协同作用,刺激生产的活性氮中间体(RNIs),因此调解tuberculostatic巨噬细胞的功能,并刺激免疫细胞迁移到感染的网站,导致肉芽肿形成,控制疾病进展。IFN-gamma是主要的细胞因子参与了对分枝杆菌免疫反应,和它的主要功能是巨噬细胞的激活,使他们能够发挥杀菌剂的作用功能。不同于tnf和IFN-gamma, il - 10被认为是主要是抑制细胞因子,重要的炎症和免疫病理学反应一个适当的平衡。il - 10水平的增加似乎支持主机的分枝杆菌的生存。虽然还没有确凿的研究涉及一个清晰的Th1、Th2反应之间的二分法,包括保护性免疫力和对疾病的敏感性,分别时,我们可以认为,这反应基于知识的细胞因子可以帮助阐明免疫应答相关的保护结核分枝杆菌。
1。介绍
属分枝杆菌显示超过100个已知物种,广泛的地理分布、生境多样性,与其他生物和各种关系,包括超过20个物种呈现不同程度的对人类致病性(1]。结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)(MTB)、细胞内兼性菌是最常见的物种隔离在人类肺结核(TB)。
肺结核是一个全球性的公共卫生问题,在巴西的高发病率。它仍然是世界上从一个传染病死亡的主要原因。大多数感染是无症状的,然而约5%到10%的潜在感染者每年该病发展进展,肺结核在大多数情况下被发现。每秒钟一个人感染了结核分枝杆菌在这个世界上。从肺部,生物体是有效地通过气溶胶传播。据估计,平均而言,有活动性结核病的人可以感染每年10至15人(2]。世界卫生组织(世卫组织)工作紧锣密鼓地显著降低结核病例和这种疾病死亡人数减半,直到2015年(3];然而,耐多药结核病例的数量上升,这日益严重的疾病控制(4,5]。
潜伏性结核病被定义为一个感染结核分枝杆菌巨噬细胞内仍没有复制,但保留退出延迟,导致活动性疾病的能力当一个中断的保护性免疫反应。的激活潜伏性感染需要静止杆菌的活化。几个因素可以触发活动性疾病的发展从激活潜伏性感染,通常涉及免疫应答的衰落。艾滋病毒感染的最重要的风险因素发展成活动性疾病由于CD4的损耗+T细胞(6]。先进的年龄、营养不良、免疫系统和医疗条件,妥协也风险因素激活(7,8]。
肺结核发展与免疫有关状态。众所周知,宿主保护性免疫反应对这种病原体是由细胞免疫介导的,某些细胞因子和Th1细胞有重要作用(9]。理解这个反应的机制,特别是细胞因子网络参与这种疾病的功能,是重要的相关性达到进步发展的有效控制和预防10]。
2。细胞因子
细胞因子主要是分子,调节免疫系统的细胞间通讯,是由不同的细胞类型。细胞因子有多效性的和监管作用,参与宿主防御和炎症和组织修复过程中11]。
在肺结核、有效的参与和协调不同的细胞因子已经确定,如interleukin-12 (il - 12), IL-23, IL-27,地震,il - 1, IL-7, IL-15 [5]。与生产相关联的一个重要方面的感染结核分枝杆菌的细胞因子激活的巨噬细胞干扰素-的反应γ和肿瘤坏死因子-α信号(12]。结核分枝杆菌的栖息地是未激活的巨噬细胞,抵抗在细胞内环境中,阻止吞噬体与溶酶体融合,从而避免其接触低pH值和活性氮中间体(RNIs),重要的破坏(12]。干扰素-γ激活巨噬细胞的转置这堵塞,形成吞噬溶酶体表达结核分枝杆菌RNIs能够消除感染的网站(13]。脐带因素,19 kda脂蛋白,结核分枝杆菌和其他组件由巨噬细胞产生il - 12的生产,从而动员Th1细胞因子通路。图1显示最初的免疫保护结核分枝杆菌。
一些细胞因子,包括白介素il - 12、IL-17 IL-23,对分枝杆菌导致宿主反应,改善Th1细胞的发展(14]。Th1细胞因子、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α被确定为最重要的抗细胞因子级联的代理。这是由于肉芽肿的形成以及维护,TNF介导的-α代理与干扰素-增效剂γ激活的巨噬细胞产生的效应分子(15]。
最近,一个新的细胞被发现和命名Th17人口。这些细胞产生IL-17 IL-21和il - 22生成签名细胞因子(16,17]。IL-17受体表达在不同的器官包括肝脏,肺,脾,和不同的细胞能够应对IL-17,如树突状细胞、巨噬细胞,淋巴细胞,上皮细胞和成纤维细胞。IL-17反应诱导的基因包括促炎基因的表达、趋化因子,il - 6,引发,抗菌蛋白。最近的数据表明这些细胞的优越和更复杂的角色和他们的细胞因子在不同的细胞内感染,包括细菌、真菌和病毒在不同的粘膜表面(18]。因此,保护之间的平衡和Th17细胞病理学的定义是关键的后果在粘膜感染19]。
Th17细胞也参与炎症反应在一个早期的分枝杆菌感染;然而,生产IL-17肺部主要免疫抑制干扰素-γ。的保护潜在作用Th17细胞在感染的早期阶段结核分枝杆菌是未知的20.]。有证据IL-17在分枝杆菌感染的作用。肺部感染卡介苗或结核分枝杆菌刺激的早期分泌IL-17顺序从第一天到14和T细胞分泌干扰素——的发展γ。肺部感染IL-17缺陷小鼠BCG显示减少过敏反应迟缓,缺乏肺肉芽肿形成,表明IL-17 Th1反应需要一个高效的发展(20.]。
的分泌IL-23至关重要的分泌IL-17, IL-12R和缺人β1基因IL-23生产能力较低,他们有一个较低的生产干扰素-γ。il - 12是一种细胞因子,减少IL-17的表达,这似乎显示炎症的自律。之间的平衡的分泌物IL-23 / IL-17和il - 12 /干扰素-γ似乎是必不可少的炎症反应的调节结核分枝杆菌和其他分枝杆菌(21]。
正在研究细胞因子的反应结核分枝杆菌,我们也可以强调interleukin-1。Interleukin-1感染控制是必要的结核分枝杆菌,但它的两个配体的作用,il - 1α和il - 1β,其监管在活的有机体内也不太清楚。il - 1的一个重要特性是它的控制转录,安排的转录水平和信号转导,可以在各种各样的许多监管缺失和autoinflammatory疾病发生在il - 1 (22,23]。对il - 1的表达和处理的感染结核分枝杆菌在体内。细胞产生il - 1的人口感染尚未特征(24]。
居尔et al。25]研究il - 1的作用α和il - 1β在慢性感染结核分枝杆菌和自发活化的小鼠。il - 1的封锁α,但不是il - 1β,导致慢性感染易感性增加结核分枝杆菌。当他们中和il - 1α或il - 1β孤独,他们没有观察增加潜伏期肺结核。中和抗体的产生il - 1α和il - 1β同时不影响体重增加在复活,他们观察到轻微增加肺部细菌数相比,免疫对照组。因此,他们的研究结果表明,il - 1α的主要中介IL-1RI-dependent先天免疫反应和保护结核分枝杆菌在老鼠身上。
在最近的一项研究在宿主抗il - 1的作用是证明了诱导抗体细胞因子,导致死亡率增加在慢性感染(25]。
这种疾病的肉芽肿是一种典型的结构,我们可以找到CD4和CD8 T淋巴细胞,B淋巴细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,成纤维细胞,巨大的多核细胞。干扰素-γ第CD4 T淋巴细胞导致肉芽肿的一代,除了重要costimulators足够的CD8 T淋巴细胞的活化。CD4 T淋巴细胞功能的重要性是艾滋病患者,在结核病风险的增加与减少的细胞计数26]。
许多事件由细胞因子对结核分枝杆菌免疫力的建立很重要和宿主抗性的表达11]。
响应对结核分枝杆菌
CD4+T细胞施加监管活动对巨噬细胞功能,以及细胞溶解的CD8+淋巴细胞。效应功能的细菌消除被激活的巨噬细胞介导的细胞因子来自T淋巴细胞,尤其是干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。
3所示。肿瘤坏死因子(TNF -α)
肿瘤坏死因子(TNF, TNF -α)最初被认为是坏死电感在肉瘤在活的有机体内(27]。肿瘤坏死因子-α是一种促炎细胞因子产生多种生物学效应。肿瘤坏死因子-α表达式是严格控制的,因为其superproduction可以调解破坏性影响动脉低血压等感染性休克,播散性血管凝固,致命的低血糖。
分枝杆菌感染控制的过程中,肿瘤坏死因子-α似乎有一个原始的角色,作用于各种细胞。主要生产细胞被激活巨噬细胞、T淋巴细胞,树突状细胞(27- - - - - -29日]。这种细胞因子作用与干扰素-协同起来γ,刺激生产的活性氮中间体(RNIs),因此调解tuberculostatic巨噬细胞的功能(30.,31日]。肿瘤坏死因子-α也刺激免疫细胞的迁移感染,导致肉芽肿形成,能够控制疾病进展(32]。
肿瘤坏死因子-α阻止对结核病的发展有戏剧性的影响在实验模型。中和TNF -α在小鼠模型中导致结核病恶化或重新激活(32]。切除的肿瘤坏死因子-α基因或其受体导致越轨肉芽肿或暴发性急性肺结核(33,34]。研究也表明TNF -α表示在MTB-infected组织在整个潜伏感染阶段(35),这表明一个贡献,干扰素等细胞因子-γ芽孢杆菌增殖的控制。
水平的提高TNF -α通常文化上层清液中发现外周血单核的细胞(PBMCs)肺结核患者与分枝杆菌抗原刺激10,36,37]。莫拉(38前评估患者的免疫反应和活跃的肺结核患者在治疗后注意到,生产水平的提高TNF -α;然而他们没有观察到显著的差异在这些细胞因子水平治疗后,认为这些结果加强这种生理病理学和细胞因子的作用的保护性免疫疾病。
最近的一项研究调查中所扮演的角色的nucleotide-binding寡聚化domain-containing蛋白2 (NOD2)在人类肺泡巨噬细胞天生的反应和显示显著的il - 1的含量β、il - 6和TNF -α生产后识别的配体与胞壁二肽(MDP)。肺泡巨噬细胞治疗MDP提高了控制细胞内的生长结核分枝杆菌,与TNF -的一个重要生产相关的活动α和il - 6 (39]。
最压倒性的证据之一的TNF -的保护作用α也许是,所提供的类风湿性关节炎患者在接受治疗的观察TNF -α肿瘤坏死因子拮抗剂(单克隆抗体-α或肿瘤坏死因子-α可溶性受体)有重大的重新激活潜伏性结核病的风险增加(40- - - - - -42]。
另一方面,也有证据表明,肿瘤坏死因子-α可能与免疫病理反应有关肺结核,提到的还担任调解人的破坏肺组织(43]。高浓度的TNF -α有关过度炎症坏死和恶液质(44,45]。
肿瘤坏死因子(TNF -α结核分枝杆菌的)相对的角色一直是一个争议的话题。是描述人类PBMCs分枝杆菌降低TNF的生产,技术可能有助于建立慢性感染的能力(46]。由巨噬细胞,淋巴细胞、中性粒细胞和内皮细胞,肿瘤坏死因子-α坐标通过诱导炎症反应的细胞因子(il - 1和il - 6)和招聘的免疫和炎症细胞的趋化因子的诱导和supraregulation粘附分子。实验模型表明TNF -α扮演着一个重要的角色不仅在对宿主反应结核分枝杆菌而且在结核病的免疫病理(47]。
肿瘤坏死因子-α增加巨噬细胞的吞噬能力和杀死分枝杆菌和刺激巨噬细胞的凋亡,使细菌的宿主细胞,并导致死亡和演示分枝杆菌抗原的树突细胞(48]。在活的有机体内肿瘤坏死因子-α肉芽肿的形成和维护要求。中和TNF -α由小鼠慢性感染结核分枝杆菌特定单克隆抗体干扰肉芽肿的完整性,加重感染,和增加死亡率(49]。
结核分枝杆菌进化和发展机制相互作用和调节宿主免疫反应。分枝杆菌表达表面抗原能诱导il - 10、il - 4的生产通常有抗炎作用50,51]。il - 4的高表达与毒力因子,为抗炎能力也明显能力,促进组织损伤与肿瘤坏死因子-α(52]。这些研究表明,il - 4(单独或共同与TNF -α)可能在组织中发挥作用的破坏和/或在感染细胞死亡结核分枝杆菌。肿瘤坏死因子-α是其中一个最强大的单核细胞的招募和控制因素是一个有效的诱导细胞死亡的凋亡[53]。坏死,另一方面,与受感染细胞的裂解,释放的可行性结核分枝杆菌和周围组织损伤54]。肿瘤坏死因子-α也是一个关键细胞因子参与这个活动。
4所示。干扰素(IFN -)
干扰素(ifn)在细胞物质最初确定文化上层清液被病毒感染,似乎直接干扰病毒复制,因此其面值(55]。主要分为两种类型,I型干扰素诱导对病毒反应,并采取有效行动:干扰素-α主要由白细胞分泌,干扰素-β是由成纤维细胞产生的。II型干扰素,现在称为干扰素-γ,主要由T淋巴细胞合成和细胞激活后NK细胞免疫和炎症刺激,而不是病毒感染(56]。干扰素-γ主要的细胞因子参与对分枝杆菌感染的保护性免疫反应。产生主要由CD4和CD8 T淋巴细胞和NK细胞。它也知道自然杀伤T细胞(NKT)和γδ狭窄的曲目的T淋巴细胞,细胞抗原识别,也可以产生干扰素-γ分枝杆菌的刺激,显示保护结核分枝杆菌感染两在体外和在活的有机体内(12]。
干扰素的主要功能γ是巨噬细胞活化,使他们能够发挥杀菌剂的功能。也经营增强抗原表示通过诱导的分子的表达主要组织相容性复合体(MHC) I和II类和促进分化Th1的CD4 T淋巴细胞亚群(57- - - - - -59]。干扰素-γ诱发巨噬细胞超过200个基因的转录,包括那些用于生产抗菌分子氧自由基、一氧化氮等,这是一个最好的效应机制消除结核分枝杆菌(60]。然而,一些分枝杆菌抗原,如19 kDa脂蛋白,有可能减轻巨噬细胞的反应通过阻断基因的转录的子集为IFN -响应γ(61年,62年]。
一系列的临床和实验研究已经证明干扰素——的重要性γ生产的控制肺结核(63年- - - - - -65年]。老鼠实验显示,干扰素-γ是一个重要的细胞因子对巨噬细胞活化和分枝杆菌死亡细胞内环境。库珀et al。66年和弗林等。67年)表明,老鼠从干扰素-剥夺γ经历了暴发性感染的基因结核分枝杆菌。
个人缺乏干扰素-γ受体基因显示非常容易分枝杆菌感染(68年]。干扰素-完整的缺陷γ受体在人类与感染严重程度的增加,可怜的肉芽肿的形成,multibacillary病变,感染和进步69年]。研究个体基因突变在干扰素-γ受体也证明他们提出高对非典型分枝杆菌感染的易感性70年]。
interleukin-12 (il - 12) /干扰素-γ(IFN -γ)轴是行列式的一代Th1淋巴细胞,巨噬细胞的活化T细胞,进一步消除细菌。一系列突变相关的人类发现这些轴组件:这包括IL-12R突变β1、IL-12p40干扰素-γR2基因、信号传感器和催化剂transcription-1 (STAT-1)。大多数感染与这些孟德尔疾病源自卡介苗或环境分枝杆菌的使用。然而,一些疾病也与易感性增加有关结核分枝杆菌(IFN -γR2和IL-12p40) [71年,72年]。
白介素提高干扰素-γ生产NK细胞和抗原特异性Th1细胞扩张。其他细胞因子如IL-23、地震和IL-27干扰素诱导物——也很重要γ。足以产生干扰素,大约20天γTh1淋巴细胞,导致其积累在肺部和细菌生长逮捕[73年]。地震,单核细胞产生的细胞因子、巨噬细胞和树突细胞,配合白介素诱导干扰素-γ生产(61年]。研究清楚地表明,地震-有助于防止感染分枝杆菌(74年,75年]。此外,地震-缺陷小鼠感染结核分枝杆菌目前降低干扰素-水平γ与正常小鼠相比,尽管标准水平的il - 12 (76年]。
·莫洛西尼和他的同事们(77年强调通过数据,他们发现在他们的研究中认为,在人类,至少在某些阶段的肺结核,有微分划分干扰素-γ和监管细胞因子il - 12、il - 10,与il - 12的分泌相关的保护因素存在于肺部和相关联的组件主要在外周血免疫抑制il - 10的分泌物。此外,他们的结果表明一个更关键的角色为主机的地震响应结核分枝杆菌在人类,这表明地震可能诱导干扰素-作为一个因素γ在肺部,而一个具有免疫调节活动在末梢循环77年]。
研究报告,那么严重形式的肺结核患者Th1细胞因子如干扰素的优势γ增加,而il - 4水平,Th2型细胞因子,与疾病严重程度(78年,79年]。托雷斯et al。80年]研究了病人的免疫反应PBMCs活动性结核病和健康的家庭接触者应对30-KDa抗原结核分枝杆菌。他们的研究结果表明在干扰素-一个缺陷γ生产由患者的调查这种抗原的抗原和强烈反应的健康报导者”细胞,这表明干扰素-一个保护性作用γ在这些个人。
在吸入和随后的感染结核分枝杆菌在肺部,树突细胞感染了细菌迁移到区域淋巴结,这发生,平均而言,在感染后14天左右,启动激活的T细胞(81年]。一个研究使用树突状细胞感染模型结核分枝杆菌接种在肺和气管内的结果发现树突细胞接触结核分枝杆菌接种前最好在迁移到淋巴结和T细胞激活(82年,83年]。这些发现,与细胞因子的分泌和激活信息的CD4细胞的数量+T细胞,表明CD4的不同亚型+在结核病被激活T细胞参与保护感染和产生细胞因子的初始阶段经典认为免疫保护者- 2等干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(84年,85年]。
有证据表明,CD4细胞+T细胞可能造成的控制结核分枝杆菌以及免疫病理反应,导致结核病发病率和死亡率的疾病。文献[86年)量化干扰素的变异γ/ IL-17来响应特定的抗原结核分枝杆菌积极的产后抑郁症患者测试和健康的个人和观察到的一个大变化量的IL-17和干扰素-γ分泌,以应对所使用的各种抗原。
5。白细胞介素- 10”(il - 10)
由于其抑制T淋巴细胞的细胞因子的生产能力,细胞因子il - 10最初被描述为一种合成抑制因子(CSIF) [86年]。随后的研究表明,il - 10也可以抑制Th1、Th2亚种在体外(87年,88年]。il - 10的行为抑制促炎细胞因子(干扰素的生产γ肿瘤坏死因子-α和il - 12)和抗原呈递细胞的作用,阻止通过抑制T淋巴细胞的活化分子的表达MHC II级(89年,90年]。因此,它具有免疫调节功能(91年]。
巨噬细胞和T淋巴细胞产生il - 10结核分枝杆菌感染。与肿瘤坏死因子-α和干扰素-γil - 10被认为主要是抑制细胞因子,重要的炎症和免疫病理反应之间的适当平衡。然而,il - 10水平的增加似乎支持主机的分枝杆菌生存。在il - 10展览增加缺陷小鼠抗免疫(92年]。il - 10减少CBA的保护性反应快艇被老鼠应变产生的il - 10的吞噬细胞内部的肺损伤,减少肿瘤坏死因子和IL-12p40表达可以观察到93年]。il - 10也能够引起动物结核病的复活94年]。
il - 10增加样本中获得结核病患者和更高容量的il - 10生产与疾病发病率的增加有关。在人类肺结核、无能患者il - 10的产量较高,表明结核分枝杆菌诱导il - 10生产、压制一个有效的免疫反应(95年]。巨噬细胞来自患者肺结核被抑制在体外这个抑制,抑制il - 10返回部分(90年]。在另一项研究中,il - 10能直接抑制CD4 T淋巴细胞的反应来自捐赠者和潜在的结核病,也减少了表达MHC I和II类,CD40, B7-1, B7-2单核细胞结核分枝杆菌感染(96年]。
降低了保护性细胞免疫反应是结核分枝杆菌目的在宿主体内生存。il - 10和其他抑制炎症反应的介质(TGF -βRII IL-1Rn e油)中发现结核病患者的痰液样本,而治疗后30天的水平大幅下降,同时增加Th1反应是观察(97年]。
在一些人群中,il - 10表达确定的增加,可能与它的低效率BCG(卡介苗)疫苗接种98年]。il - 10基因多态性的分析参与传染病的发展表明,这种多态性有关键作用的免疫和炎症的进展。il - 10的增加生产,特别是,抑制免疫反应,促进疾病的进展(99年]。
关于结核病的immunopathogeny,这是毫无疑问的il - 10的免疫抑制剂的作用One hundred.,101年]。尽管如此,一些研究没有发现增加水平的细胞因子PBMCs活动性结核病患者的应对分枝杆菌抗原(102年]。
6。细胞因子在家庭结核病接触情况
结核病例的家庭接触者的研究是至关重要的重要的作战计划和控制结核,换句话说,流行病学监测的家庭接触者是结核病例的早期诊断,减少疾病的传播103年]。
一些研究评估了细胞因子在组织健康的个人接触。从这些作品,重要的是提到Demissie [104年),他们进行了一项研究比较感染者的免疫反应与结核病患者潜在的阶段。结果表明,结核病患者提供了一个低生产干扰素-γ和细胞因子- 2相比,患有潜伏感染。这表明结核病控制的潜伏阶段不仅是与增加Th1细胞因子的表达有关,还与il - 4的镇压活动(104年]。之后,同一组(105年)il - 4的表达相比,il - 4δ2,干扰素-γ结核病患者的外周血的家庭接触者呈现积极的痰。结果表明il - 4的表达略高于家庭接触者相比,社区的控制。然而,当家庭接触者被分为组有或没有免疫感染的迹象结核分枝杆菌,il - 4的表达明显升高正ESAT-6(信号传感器和激活转录6日MTB抗原)组和Th1细胞因子如干扰素的表达γ很低。因此,他们认为,一个强烈反应的抗原ESAT-6个人接触结核分枝杆菌与一个低表达干扰素-γ和il - 4的高表达,可能这个概要文件与不良预后相关(105年]。由我们组的结果(106年)表明,个人有或没有先前的结核病和接触到的历史结核分枝杆菌显示Th1 (TNF -α和干扰素-γ)和Th2 (il - 10和TGF -β)的细胞因子,类似于Demissie[发现105年),干扰素-γ生产相比相对较低的il - 10。这些细胞因子参与的国家转移延迟阶段临床结核病(106年]。
的存在高水平的血浆il - 10的家庭接触者是群(意想不到的107年),因为他们也发现高水平的il - 10的患者进行了研究。然而,很少有文献报道il - 10的生产结核病患者的家庭接触者(107年]。根据(107年),这些水平由于分枝杆菌抗原刺激单核细胞诱导细胞因子生产的。此外,我们可以表明,il - 10参与的自然防御反对过度产生的促炎反应TNF -α。因此,il - 10和TNF -的同时存在α家庭沟通结核病患者可能有利于这些人(105年]。il - 10可能需要调节促炎效应在健康家庭肺结核病人和个人。
表1总结了主要的细胞因子,本文中描述的相关研究和引用。
7所示。最终的想法
主机抵抗感染结核分枝杆菌从先天免疫,涉及的交互杆菌巨噬细胞和树突细胞。之间的转变是知之甚少的初始控制感染和潜伏性感染,这主要是由于,在某种程度上,缺乏适当的动物模型(108年]。
虽然仍然没有确凿的研究明确Th1和Th2反应之间的二分法,包括保护性免疫和疾病易感性,分别,我们可以得出这样的结论:Th1、Th2反应的知识有助于阐明免疫保护的主机结核分枝杆菌。