文摘
特发性肺动脉高压(IPAH)已经进行了广泛的调查,尽管它是一个不太常见的肺动脉高压(PH)的家庭,由国际注册如图所示。有趣的是,在中遇到的PH值类型肺实质疾病如间质性肺疾病(ILDs)、慢性阻塞性肺疾病(COPD),和许多其他弥漫性肺实质疾病,其中一些是非常普遍的,可用的数据是有限的。在本文中,我们试图浏览最新的可用数据关于发生,发病机理和治疗慢性肺实质疾病的PH值。
1。介绍
肺动脉高压(PAH)被定义为平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg静止,平均肺毛细血管楔压(PCWP),左心室压力或左室舒张末压(LVEDP)小于或等于15毫米汞柱验证右心导管术(RHC) [1]。这些值被所有PAH注册中心和在所有随机对照试验(相关的)2- - - - - -7]。压力测量在运动不再推荐或支持的数据肺动脉高压(PH)的诊断。2009年,根据最新的达纳点分类(1PH值),由于潜在的实质疾病,如慢性阻塞性肺病和间质性肺病(ILD),仍然在3组。多系统的其他疾病,更重要的是肺,表现如结缔组织病(ctd),或结节病分别分类(团体1.4.1和5.2,分别地)。
患者的肺实质疾病,PH值报告可能温和(肺动脉平均= 25到35毫米汞柱),尽管在某些科目PAP可以显著增加(肺动脉平均= 35到50毫米汞柱)8,9]。在这样的患者,尤其是在那些有轻度到中度受损的肺力学,这种压力增加被认为是“不成比例”博士作为一个例子,在一个关于RHC测量COPD患者的回顾性研究,甚至是严重的PH值(肺动脉平均> 40毫米汞柱)研究发现只有1%的人口(9]。
最近,德国共识集团试图定义严重的慢性肺部疾病患者PH值根据以下标准(至少三分之二的必须满足):(a)肺动脉平均> 35毫米汞柱,(b)肺动脉平均≥25 mmHg有限的心脏指数(CI < 2.0 L / min / m2)和(c) PVR > 480达因/ s /厘米−5(10]。这个定义描述了不到5%的患者肺部疾病,并给出了定量维度“不成比例”的方法。
流行病学上输入“不成比例”的流行PH值不可用,除了几个分散的大型研究的数据从子群分析。心脏回波实验室进行的一项调查中,全因PH值的患病率(确定收缩压PAP > 40毫米汞柱)为10.5% (11]。在这些学科中,只有9.7%有潜在肺部疾病和缺氧。一般来说,那里是有限的,虽然添加了数据(图1)关于“不成比例”PH值由于慢性肺病。
2。病理生理学
“不成比例”中的病理生理机制PH值由于肺实质疾病是多因素疾病,取决于底层类型的肺实质参与。一般来说,机制包括慢性缺氧血管收缩(主要因素),肺机械压力,毛细管损失,吸烟习惯的影响,和炎症。急性缺氧效应在体循环血管舒张,而在肺循环触发急性vasoconstrictive过程由内皮素、5 -羟色胺等化合物和由离子通道活动肺动脉平滑肌细胞(smc) [12]。加法,肺血管内皮细胞似乎展览paracrine-like活动,代谢和吸收血管活性的化合物作用于肺血管的语气在缺氧状态下,可能导致缺氧血管收缩(13]。
另一方面,在慢性缺氧,这种情况在肺实质疾病,似乎多个病理变化可能发生在肺血管,如纤维改造和增加的数量和质量smc在动脉壁,导致更高的PH值(PVR随着时间的推移和发展14,15]。在动物模型中,急性和慢性缺氧似乎分享在疾病病因作成级联(16];因此,缺氧可能不仅开始PH值过程,还阻塞疾病,如果不是逆转。
在特发性肺动脉高压(IPAH)和其他形式的PH值,人们普遍认为一个关键组织学发现丛状的病灶在绝大多数患者(17,18]。丛状的病变发展当毛细血管的形成产生网络横跨在扩张薄壁的流明,小肺动脉。内侧肥大也可以出现在更小的小动脉,引起内膜的增厚可归因于一个或多个层的积累myofibroblasts和纤维基质蛋白在血管内膜内皮细胞之间的空间(内膜层)和内部弹性板。在更高级的阶段,小预处理和intra-acinar小动脉主要表现出复杂的病变,导致阻塞的血管腔,包括同心层流内层的增殖,叫做“洋葱皮”或concentric-obliterative病变,glomeruloid-like丛状的病变(19]。有趣的是,这种损伤被发现相似的组织学外观与那些发生在有限的皮肤的系统性硬化症(lc-SSc) [20.]。然而,近十年之后,据报道,lc-SSc病变都是多克隆的,相比之下,在IPAH丛状的病变主要是单克隆(80%)(21]。
3所示。诊断方法
由于入侵的局限性,虽然一致,准确RHC,经胸廓的组织多普勒超声心动图(TTE)出现填补了诊断差距和无创评估收缩期肺动脉压力(sPAP)为了检测PH值在早期阶段。这种技术,应用由训练有素的专家时,可以是非常有用的作为一个“哨兵”研究RHC之前。另一方面,有可能误解可能导致误诊PH值和灾难性的后果38]。应该强调,TTE只能提供估计的肺动脉压力和RHC PH值是必要的为了建立诊断。TTE的技术被广泛应用不仅为研究PH值筛选的首选,但也“黄金标准”频繁后续研究在患者接受治疗39]。在最近的一次前瞻性试验评估155年TTE和RHC测量PH患者有显著相关性RHC和TTE (40]。更具体地说,单一TTE参数表现良好在预测最终PH值诊断这一群人,如sPAP(曲线下的面积(AUC) 0.63,),外侧顶端房车纵向应变(RVaSl) (AUC 0.76,),transmitral多普勒早期充填速度比组织多普勒舒张早期二尖瓣的速度(E / E′) (AUC 0.84,)。此外,TTE显示所有类型的敏感性33.33%,特异性100%前毛细管的PH值识别,以及84.72%的阴性预测值(NPV)排除疾病。然而,在最近的一次分析揭示的主题(注册表来评估疾病早期和长期PAH管理)研究法伯et al。41),1883名患者接受了RHC和TTE的预订情况已经过了几个月的测试,几乎没有串行TTE和RHC值之间的联系。此外,重复TTE单独测量显示不足以准确监控子宫颈的变化或疾病进展。
如今,TTE仍然无法取代RHC建立PH值诊断,尽管它很可靠的筛查,跟进,并提供疾病严重程度的指标42];此外,TTE可能区分pre -从postcapillary PH值在某些情况下。
4所示。肺动脉高血压伴有结缔组织疾病,肺实质影响
肺动脉高压是一种日益公认的并发症和死亡的主要原因在结缔组织病(CTD)患者,尤其是发生在系统性硬化症(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA)和混合CTD (MCTD),总体影响3%至13%的患者(43- - - - - -46];这些疾病可能会单独或与ILD协会(47,48]。
最初,肺动脉高压IPAH和CTD被认为分享相似的组织学和病理生理的特点(49,50]。然而,越来越多的临床证据关于疾病过程差异CTD-PH IPAH,内皮和代谢功能,以及组织学轨迹(51,52]。在一项研究中关于肺动脉内皮细胞表达和活性的血管紧张素转换酶(ACE),内皮细胞代谢功能障碍在CTD-PH注意到,相对于一群IPAH病人。也有功能的证据表明,减少DLCO PAH-CTD患者的价值与功能的程度毛细血管表面积(美国)损失53]。感兴趣的是,肺内皮功能障碍,基于上述技术,在有限和分散系统性硬化症患者在疾病早期阶段,PH值之前开发(54]。这些发现可能至少部分证明这些患者预后差,尽管他们的血流动力学与IPAH表面上55,56]。
直接参与肺脉管系统(即旁边。,group 1), pulmonary hypertension in CTDs may be due to left heart disease, lung parenchyma involvement, chronic thromboembolism (related to groups 2, 3, and 4 resp.), or even venoocclusive disease, often presenting a difficult diagnostic challenge.
4.1。多发性肌炎/皮肌炎和肺动脉高压
这些肌肉疾病是特发性炎性肌病家族的一部分,近端肌肉无力、血清肌酸激酶升高,出现在肌电图异常,在肌肉和炎性细胞浸润。多发性肌炎和皮肌炎(PM / DM),参与多个器官是常见的57- - - - - -59]。最常见的受影响的网站,除了肌肉,是肺,与一般在这类患者肺部并发症达到40%,导致相当高的死亡率(60]。
发病机理不完全理解,最明显的因素是自身免疫PM / DM一般礼物连同其他自身免疫性疾病。最近的数据表明遗传基础的疾病,可能会引起自身免疫(61年- - - - - -63年]。似乎特别点的肌肉纤维的主要目标。另一方面,DM的特征是沉积膜攻击复杂的肌肉毛细血管。有趣的是,抗核和anticytoplasmic自身抗体在多达90%的PM和DM患者允许临床医生定义同质群PM / DM患者(64年]。
肺动脉高压发生在PM / DM不是完全指定的,只在病例报告的基础上可用的数据。大多数患者出现呼吸困难在努力和肺功能测试限制或DLCO减少。感兴趣的是,PH值在PM / DM影响主要是女性(65年,66年]。下午在一次解剖系列中,20%的患者有肺动脉内侧和内膜的肥大,一条线索,可以与PH值等患者的发病机理(67年]。点的另一个主要因素/ DM-PH发病机理可能ILD的存在,这是很常见的疾病(5%到65%)68年,69年]。真正的流行点/ DM-PH仍不知道,早些时候强调需要转诊的病人和RHC诊断确认。
4.2。系统性硬化和肺动脉高压
系统性硬化症(SSc)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,其特征是纤维化、血管改变,自身抗体。主要以两种形式表达,(我)有限的系统性sclerosis-scleroderma嵴等皮肤症状(钙质沉着,雷诺氏现象,食管蠕动障碍指硬皮病,毛细管扩张)综合症,最近一个术语完全抛弃,和(2)分散系统性sclerosis-scleroderma迅速进步和特点是多个内脏器官的参与通常包括间质性肺病的进步程度(70年]。
PH值的患病率在患有SSc报道是7%到35%,根据队列研究(46,71年,72年]。SSc-PH诊断的时候,不幸的是,这些患者被报道的多数已经在纽约心脏协会(NYHA)功能类(FC) III或IV,贫穷的生存而NYHA-FC II患者(1,73年- - - - - -75年]。
有趣的是,在最近的数据公布的法国PAH-SSc网络(76年NYHA-FC II),相当数量的患者有轻度症状在诊断时已经严重受损的血流动力学资料(肺动脉平均> 35毫米汞柱,心脏指数小于3 L / min / m2)。在相同的研究中,NYHA-FC II患者3年存活率为80%,高于此前报道(> 66%)由英国研究小组(PH值74年]。
在最近的一个亚组分析已知最大的日期我们群RHC-confirmed PH患者(77年](揭示研究),SSc-PH病人没有差别在血液动力学初步诊断RHC与其他ctd相比,与右心房压力异常(RAP) (SSc-PH集团RAP 9.1±5.9和8.1±5.0毫米汞柱,)。此外,一个更高比例的患者SSc-PH NYHA-FC IV招生的时候,与其他ctd患者相比(),但是6分钟步行距离的测试(6随钻测量)没有明显不同。与肺动脉压力估计TTE在招生的时候,SSc-PH在其他ctd患者明显比,较低比例的房车扩大和LV收缩功能障碍。SSc-PH患者1年存活率为87%,比较IPAH的93%。在生存3年跟踪,SSc-PH利率降至47%。记住,这些患者治疗在当前的指导方针,高3年死亡率的有效性提出了质疑,他们当前的管理。应该注意,系统性硬化症相关PH值可能是多因子的:真正的多环芳烃,心脏疾病相关的PH值,ILD-associated PH值有时可能会重叠在同一个病人。
4.3。系统性红斑狼疮和肺动脉高压
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病发病机理还不清楚,会影响多个器官(78年]。肺的介入,导致SLE-PH,通常出现在成人患者。
血管炎的理论,原位血栓形成,smc增殖也适用于SLE-PH病理生理学,确切的因果关系是仍在调查(79年- - - - - -82年]。有几个因素诱导SLE-PH有罪,如缺氧血管收缩,肺静脉造成高血压心脏病,antiphospholipid antibody-induced慢性或急性血栓形成,和肺venoocclusive疾病(PVOD) [83年- - - - - -88年]。有几种病理相似之处SLE-PH IPAH,包括smc肥大,hyperactivation转录因子就像缺氧诱导因子- 1α和核转录因子激活的t淋巴球、减少某些电压门控钾离子通道的表达,和新创抗凋亡蛋白的表达(89年]。有趣的是,免疫球蛋白和补体沉积被发现在系统性红斑狼疮患者的肺动脉壁(90年]。此外,二尖瓣和主动脉瓣损害(也称为Libman-Sacks心内膜炎)在系统性红斑狼疮患者可能发生,导致返流,随后引发肺部静脉高血压。这种并发症的确切发病率没有有效地确定。
SLE-PH的流行在很大程度上是未知的,未经证实的数据报告从0.5%到14%的成年人,在他通常与雷诺氏现象(91年,92年),在儿童系统性红斑狼疮大约4% - -8%使用TTE评估[93年]。在一项由Prabu et al。94年TTE)在系统性红斑狼疮患者评估,PH值低于它通常出现的患病率(4.2%),而且只有3的12患者研究发现高sPAP(> 40毫米汞柱)。虽然研究样本很小,但这些研究结果值得注意,因为人口,这与其他研究相比,有一个社区nontertiary背景,因此可能被视为替代一般系统性红斑狼疮的人口。
4.4。类风湿性关节炎和肺动脉高压
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、全身性自身免疫性炎症性疾病,影响总体人口的1%和超过5%年龄> 65岁。除了其关节表现,RA可引起严重的残疾,与多个超过40%的RA患者关节外的侮辱,包括肺,ILD是最常见的表现在这个器官95年- - - - - -98年]。
RA-PH发病率相当未知,道森et al。(最大最新的研究)报道,21%的人群有轻度到中度的PH值TTE评估,而19%的患者登记所sPAP值在- 35毫米汞柱范围内。主要限制在这个研究是低分界点选择sPAP(30毫米汞柱),这可能会导致高估了相当数量的RA患者的“灰色地带”,可能导致不稳定的结果(95年]。
4.5。干燥综合症和肺动脉高压
这是一种慢性炎症性疾病,其特征是泪和唾液腺功能下降和相关淋巴细胞浸润的外分泌腺体,特别是泪和唾液腺。干燥综合征(SS)也影响extraglandular系统,如皮肤、肺、心、肾、神经、造血系统。可以看出唯一形式作为主要障碍(主要SS)或在一个关联的风湿性疾病的发病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、SSc)峰值女性> 50岁(99年]。主要的抱怨是皮肤干燥,口腔干燥(口腔干燥),和角膜结膜炎新铸的卢比(干眼病)。在初级党卫军,亚临床肺部炎症过程中超过50%的患者,但有趣的是,只有1 5发展临床显著的肺病。可以多个肺侮辱,等各种表现xerotrachea和支气管新铸的卢比(干燥在气管支气管的树),小气道阻塞性疾病,ILD,淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),胸腔积液,肺囊肿,血栓栓塞疾病和PH值(One hundred.]。
PH值在党卫军的发病机理仍然是一个临床谜。利用数据从一个小数量的报告病例(45总体而言,自1982年以来;PubMed搜索2012年6月27日),患者SS-associated PH值(SSPH)雷诺,皮肤的血管炎,和ILD更加频繁,SS患者没有博士除了相比,他们似乎已经相当频繁的检测抗核,anti-Ro / SSA和anti-RNP自身抗体,以及积极的类风湿因子和hypergammaglobulinemia。在总结数据来自32个45的总体报告的病例中,患者的功能状态被发现明显受损(NYHA-FC III和IV在大多数情况下),所以他们的血液动力学(肺动脉平均= 44±11毫米汞柱,可信区间2.91±0.72 L / min / m2)[101年]。这些发现,虽然在这一领域,打破数据不足,可能意味着系统性血管病变,b细胞的活化,SSPH疾病和自身免疫因素的过程。
5。结节病和肺动脉高压
结节病是一种慢性系统性肉芽肿炎性疾病,会影响任何器官(102年]。尽管有巨大的进步在过去的十年中,纯结节病的发病机理仍然是平庸的。
Sarcoidosis-associated PH值(SA-PH)是最棘手的一个定义和谎言在5.2组(PH值不清楚/系统性疾病)和/或多因子的机制在当前Dana PH值分类,主要是因为其异质性和缺乏数据,尽管有人批评这个特定的分类(103年]。结节病的主要批评是应该被包括在组3 (PH值由于肺部疾病和/或缺氧),连同肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)和lymphangioleiomyomatosis (LAM),目前还在5.2组分类,基于事实的PH值在这种情况下主要发生由于大规模肺参与和深刻的缺氧(104年,105年]。
几种致病机制涉及SA-PH发展主要因素的破坏远毛细血管因纤维化导致慢性缺氧,PVR增加,肺动脉压力(106年- - - - - -108年]。血管介入很成立于肺结节病,69%到100%的报道出现pathological-histological案例研究(109年,110年]。然而,感兴趣的是SA-PH已经表示在发病的早期并发症。此外,没有相关报道SA-PH的严重程度和肺纤维化的年级。这些发现可能表明,PH值其他机制可能有助于发展这样的病人,如“外”压缩纵隔和肺门淋巴结病主要肺动脉或他们庞大的分支(111年),血管肉芽肿参与(112年与初中PVOD发展的可能性),和肺血管收缩引起的血管活性的代理(113年]。在某些情况下,由于肝脏结节病也会导致门脉高压PH值由增加循环endothelin-1 (ET-1)水平114年]。
SA-PH的确切发病率尚不清楚,部分是因为人口选择几项研究及其不同的诊断协议。最近,两个独立的单中心研究中,关于SA-PH发展连续患者患有结节病,报告发病率的5%到15% (115年,116年]。在其他军团招收symptomatic-only结节病病人,SA-PH的患病率高于50%117年,118年]。的患病率最高记录RHC据报道挂牌肺移植的患者(74%),与并发增加死亡率,而病人没有列出PH值(111年]。
6。特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压
IPF是特发性,fibrosing、间隙、慢性肺病的特征出现在组织学发现目前已知像往常一样间质性肺炎(摘要)。它涉及异常的胶原蛋白沉积在肺间质(肺泡壁)和一个相关的炎症。IPF吸烟和胃食管返流疾病有关,但这些因素并不是存在于所有IPF患者。基因与疾病关联包括肺surfactant-associated蛋白质(SFTPA-1和SFTPA-2),端粒酶逆转录酶(叔)和端粒酶RNA组件(TERC) [119年,120年]。感兴趣的是,统计上显著的协会之间的生存已经报道IPF患者和没有PH值在最初的时候IPF诊断(121年];PH值在IPF可以开发作为纤维化过程的结果或不成比例的纤维化肺损伤的程度(122年]。虽然慢性缺氧和随后的肺动脉血管收缩被认为在二级IPF-PH产生重大作用,研究表明,PH值的存在在这类病人即使动脉pO2水平在正常范围内(常氧)带领调查人员部分放弃这个概念和重定向到其他可能的潜在机制123年- - - - - -125年]。然而,在70年的一项研究IPF患者中,有一个重要的,而是松散,相关性肺动脉平均和PaO2和DLCO (,和,职责。)126年]。
“不成比例”纤维化肺损伤IPF-PH的程度,有一个更复杂的机制。考虑到广泛的肺泡损伤,结缔组织的生长,在IPF持续的炎症过程,肺动脉血管重建可能更重要的是发展的“不成比例”IPF-PH缺氧性血管收缩。赞成这个角度看,有一个不一致的PH值严重程度和病理结果;减少血管密度和血管消融在IPF患者已报告,特别是在“蜂窝”地区,随着同步发展的新船(neoangiogenesis) [127年- - - - - -132年]。
此外,有数据的角色在“不成比例”IPF-PH内皮细胞功能障碍,也证明了坏的严重程度之间的相关性肺纤维化和PH值的发展。微阵列基因研究涉及的子群IPF-PH病人显示意外underexpression基因如血管内皮生长因子(EGF)、血小板内皮细胞粘附分子(PECAM),以及因子调节血管张力,如ACE和ET-1 ()[133年]。相比之下,磷脂酶A2基因的超表达是注意到,这可能是潜在的病因在肺血管重建133年]。
有趣的是,一些介质中建立IPAH最近“不成比例”IPF-PH有罪。这样的介质是肿瘤坏死因子-α(TNF -α),血小板源生长因子(PDGF)和纤维母细胞生长因子(134年]。此外,研究类花生酸的作用在IPF和PH值建议PGE2的潜在作用的补充或环前列腺素在IPF患者,特别是那些与PH值(134年]。“不成比例”的基本申请人IPF-PH发病机理可能ET-1,所显示最近的数据揭露了IPF患者profibrotic ET-1的能力,但没有临床证据的PH值(135年]。ET-1水平也被发现在气道上皮细胞升高,2型pneumocytes和肺血管内皮细胞(136年- - - - - -138年]。在目前发表的实验数据,PDGF在IPF正在调查中作为一个潜在的治疗目标是感兴趣的,在博士已经发现调节此外,组织生长因子β(TGF -β),这是一个可能的间质纤维化发病的细胞因子,显示信号IPAH患者受损,可能成为另一个潜在的中介在肺血管重建“不成比例”IPF-PH [139年]。
从流行病学角度说,这两种类型的IPF-PH结合(二级和“不成比例”)影响大量IPF患者,特别是那些列出肺移植。PH值在所有IPF患者的流行广泛,报告从14.2%到84% (124年,140年]。
这个大报道患病率的变化值可能是相关的,至少在某种程度上,PAP法测量(估计sPAP TTE或确切RHC肺动脉平均),选择压力截止值的差异,测量的时间。在最近公布的数据,建议一个关键点在这样的病人军团似乎是“多快”PH值的进展,而不是“严重程度”的PH值是在一个时间点的sPAP估计TTE或肺动脉平均测量RHC [140年- - - - - -142年]。PH值的存在证实了RHC IPF肺移植患者术前对生存有负面影响,尤其是增加了发病的原发性移植物功能障碍(PGD) posttransplantation时期;在肺动脉平均每增加10毫米汞柱,PGD的几率增加1.64 (95% CI, 1.18 - -2.26;)[141年]。一项研究突显出初始RHC测量PH患病率为33%,跃升至85% pretransplantation评估。在另一项研究中,基线患病率为41%,升至90%,后续RHC测量(140年,142年]。是否肺纤维化过程和血管病变导致PH值的共同病理生理的途径仍然开放。
应该注意的是,可能的治疗选择IPF-PH PAH-specific代理已经测试通过;令人失望的是,三大相关,双重内皮素受体拮抗剂(时代)应用波生坦phosphodiesterase-5抑制剂使用西地那非,让负面结果(26,31日,32]。
7所示。Lymphangioleiomyomatosis (LAM)和肺动脉高压
它是一种多系统疾病,影响主要是年轻女性和反常SMC沉积的特征在胸腔和腹部的淋巴管。因此,有一个肺囊肿和腹部肿瘤的形成,主要是肾血管平滑肌脂肪瘤(143年- - - - - -148年]。它关系到肺,FEV LAM减少1和DLCO,后者此前展示了作为一个独立的上市对肺移植的患者中预测死亡率,和加剧峰值摄氧量(签证官2max) [149年,150年]。
PH值在林(LAM-PH)的发病机制非常复杂,没有完全澄清。和其他肺部疾病、慢性缺氧导致的受损的肺实质(即。,cyst formation) can cause pulmonary hypoxic vasoconstriction and increase PVR, trigger the vascular remodeling process, and establish PH. However, in LAM patients, there is a low reported observation of RV failure and high PAP at rest, suggestive of different pathway(s) [151年]。Taveira-DaSilva一群林等人评估患者PH值,估计休息和锻炼与TTE行动党,在心肺运动试验(CPET)。总的来说,休息TTE-estimated sPAP被发现26±0.7毫米汞柱,同时锻炼TTE-estimated sPAP为40.5±1.1毫米汞柱。休息LAM-PH出现在不到10%的人群(8 95,sPAP = 43±3毫米汞柱)(151年]。严重疾病患者在最近出版的数据提取,上市对肺移植和评估RHC,形态学和临床体征的PH值出现在所有科目(152年]。同样,最近的另一个回顾性多中心研究报告数据从LAM-PH RHC评估病人。严重的PH值(由调查人员定义为肺动脉平均> 35毫米汞柱)出现在只有20%的病人。有趣的是,6例接受口服PAH特定的治疗和改善血液流动(肺动脉平均下降来毫米汞柱,PVR来达因/ s /厘米−5)。在这群20女病人,整个2年存活率是94% (153年]。很少有关于LAM-PH可用数据,这个领域需要更多的大规模研究中提取更多的数据关于病理生理学和疾病的患病率。
8。慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高压
“不成比例”的PH值在COPD的发病机制(COPD-PH)是相当复杂和被持续不断地阐明研究。肺血管内皮功能障碍,以及炎症的效果,大概是疾病机制的轮廓。慢性阻塞性肺病的主要炎性因子被认为是吸入烟草烟雾,建立血管和人类和实验动物的肺实质变化,并可能在COPD-PH行为分析直接影响肺脉管系统(154年,155年]。有记录减少内皮没有合酶(以挪士)表达和受损的血管舒张反应无症状吸烟者,以及先进的COPD疾病,描述以挪士在疾病的潜在作用[156年- - - - - -160年]。此外,某些以挪士和ACE多态性与COPD-PH有关[发现了161年]。白细胞介素- 6 (il - 6)和其多态性的存在与更高的人民行动党在COPD患者中,勾勒一个参与COPD-PH发病机理(162年,163年]。
首先,正如在其他肺实质疾病有关的PH值亚型,急性低氧诱导血管收缩被认为是血管重建的初始化因素。neomuscularization事实上,慢性缺氧诱导的肺小动脉,导致内膜的增厚SMC组合和细胞外沉积丰富的胶原蛋白和弹性蛋白,这种现象被称为“内膜的fibroelastosis。“感兴趣的是,这些变化也被描述在normoxemic (pO2在正常范围内)慢性阻塞性肺病患者无肺动脉高压和无症状吸烟者(159年]。此外,在实验动物研究中,pCO2以及pH值被发现对急性低氧诱导血管收缩(有放大效应164年]。
最近的数据提出了一个重要的角色对5 -羟色胺(5 -)及其转运体(5 - htt基因)内层的fibroelastosis。5 - htt LL基因型,与大5 - htt基因表达,明显被发现与高人民行动党在慢性阻塞性肺病,相比于其他多态性(165年]。postpneumonectomy肺的病理检查证实质量的吸引力主要CD8 +淋巴细胞浸润血管动脉外膜(166年]。
血氧不足的一个适应性反应是红血球增多症(总红细胞数量增加),这也是有罪在肺血管改变。实验表明,一个唯一的比容增加在PVR狗能明显增加112% ()。此外,增加红血球增多症和缺氧的影响相结合,PVR增加308% ()[167年]。最近,这是表明,过度的小鼠红细胞增多的存在增加了sPAP在活的有机体内(168年]。添加剂数据显示,这绝对是一个COPD-PH红血球增多症的作用机制,但在人类还有待调查。
真正的临床发病率显著休息“不成比例”PH值难以估计在COPD患者中,大部分数据来自报告,包括慢性阻塞性肺病患者先进的疾病,导致明显的广泛报道范围从5%到70%不等(169年- - - - - -171年]。这是由几个合伙创办的局限性。首先,没有大规模研究评估的真正流行COPD-PH通过RHC。通常,测试选择这样的病人是TTE的PH值的文档。已经强调了在本文的其他地方,TTE只能估计sPAP和肺动脉平均价值,只有入侵RHC可以建立高架PAP的存在。这必须牢记COPD-PH临床医生在评估报告的发病率,因为在很多设置PH值仅依赖TTE诊断。这种说法,有添加剂数据显示TTE准确行动党及心输出量(CO)估计,RHC相比,PH值在几个亚型172年]。其次,大多数可用的研究是回顾性的性质和主要包括严重疾病患者(FEV1< 30%)。严重的慢性阻塞性肺病患者为例,研究报告发病率91%,大多数患有轻度到中度的PH值(肺动脉平均= 20 - 35毫米汞柱),1%到5%的患有严重疾病(肺动脉平均> 35 - 40毫米汞柱)8,169年,173年]。然而,在一些慢性阻塞性肺病患者的血流动力学障碍可能会比预期的更严重的实质疾病的相关进展。这组病人在坊间基础特征是“PH值成比例的程度的呼吸妥协。“这是重要的利益,因为这样的患者被视为潜在的受益者PAH-specific治疗,尽管如此,到目前为止,没有共识的最佳候选人管理案例的研究,也没有相关的运行。
似乎对生存有很强的负面影响发生的PH值在COPD患者中,即使血流动力学障碍,而轻微的压力值本身。关于严重影响COPD患者5年生存的PH值(肺动脉平均≥25 mmHg)据报道低至36%,62%的慢性阻塞性肺病患者没有PH值(174年]。尽管一些研究证明在慢性阻塞性肺病肺动脉高压患者高死亡率,它仍在讨论如果肺动脉高压的发生是一个独立的死因还是疾病恶化的迹象。
9。肺病肺动脉高压的治疗建议
应该强调,具体治疗多环芳烃被监管当局批准组1 (PAH)只1]。毒品在此提供的信息(文字和表1)是基于案例报告和小系列,提供大约告知读者目前坊间PAH-specific代理在选定的情况下的使用。这导致最低强度的证据,需要大规模的随机对照试验是深远的。
潜在的实质肺部疾病患者发展PH值总是一个有趣的子集关于他们的管理和治疗,PH值与死亡率的发生;这种联系是否有因果关系与死亡率或仅仅是疾病严重程度的一个标志是不清楚。
没有明确的共识如何或何时治疗肺实质疾病严重的PH值。PAH-specific治疗在此设置不能确保改善肺血管血流动力学或运动能力,而另一方面可能恶化通气/灌注(V / Q)不匹配,随后导致分流和进一步缺氧(27,33,37]。
今天,欧盟指导方针“不成比例”PH值(酸碱度由于肺部疾病和/或缺氧)的推荐性能TTE筛查(recommendation-Level类的证据,我)和RHC PH值由于肺部疾病的明确诊断(我)。PAH-specific治疗药物的使用是不推荐在这组(III-C)。此外,底层优化治疗肺部疾病和补充啊2在这类患者推荐的治疗措施。在多环芳烃与连续油管,相同的处理算法的建议是IPAH(我);未发现的地域仍然是一群ILD CTD患者重要,因为这些病人通常被排除在执行相关的相关的。TTE的性能强烈建议在所有硬皮病患者症状多环芳烃筛查(我)和RHC建议在所有患者的临床问题开始PAH-specific治疗(我)。nonsymptomatic硬皮病患者的筛查研究(TTE)可能被视为(IIb-C) [1]。
总之,我们再次强调,PAH-specific治疗药物的使用是不批准的患者属于组Dana点3和5的分类(1),这是所有疾病的案例分析了评估除了ctd。临床研究和相关的应该执行在这样nongroup 1病人,为了明确指定对象的子类可能受益于特定的治疗方法。
作者的贡献
即Tsangaris和s e . Orfanos主要概念想法和批判性审查和编辑,g . Tsaknis写道,起草论文和文献进行搜索,a Anthi批判性回顾了纸。所有作者都阅读和批准。