Oligometastatic疾病表现为Nonsmall细胞肺癌或复发

文摘

Oligometastatic非小细胞肺癌(NSCLC)为潜在的治疗疗法提供了一个独特的机会。改进癌症分期使用PET / CT、MRI和未来的细胞和分子分期与循环肿瘤细胞和/或分子标记将识别更多真正oligometastasis疾病患者将受益于明确的局部治疗。最近发展的非侵入性局部烧蚀立体定向放疗等治疗可以根除多个当地疾病以最小的副作用。小说系统性疗法也可能控制系统性传播,因此能够提高生存通过消除当地疾病。更多的研究,尤其是前瞻性研究,是理想的随机研究需要验证oligometastasis的概念。

1。介绍

Oligometastatic (OM)疾病是指有限转移负担(1]。这个实体之间的精确定义的研究,但临床意义是,这个病人可能代表了一群的子群的治疗是可行的。结果,许多研究都已经表现在过去的几十年里试图识别OM恶性血液病患者无痛性疾病,在此设置最佳的治疗策略,长期生存的预后因素与当地积极治疗。在本文中,我们讨论了当前数据的病理生理学OM非小细胞肺癌(NSCLC),比较OM的预后诊断疾病(同步OM)和复发(metachronous OM疾病),并提供一个文献回顾的研究评估的角色在这个背景下积极治疗。我们的目标是为读者提供一个了解OM NSCLC的光谱和提供信息,协助练习肿瘤学家在选择病人的全身和局部治疗和姑息疗法结合。

2。提出Oligometastatic疾病的病理生理机制

一些调查人员试图阐明OM疾病的生物机制。这些研究曾被赫尔曼总结在两个评论,Weichselbaum [2,3]。在这些评论中,作者描述的多个步骤转移,肿瘤微环境等因素的影响和提出具体的多样性和古普塔和Massague4]。这些步骤如下(1)积极的表型,(2)侵袭性等先决条件,(3)良好的微环境血管增生和炎症等因素,(4)内渗,(5)增加生活在运输途中由于改善血管粘连和血小板协会(6)良好的遥远的环境,(7)的转移目标,(8)溢出的能动性和血管重建,(9)生存在遥远的网站,(10)癌化的基质和殖民遥远的网站。

鉴于这些步骤转移性疾病的发展,由此可见,个别病人(微环境)和肿瘤,实现单个步骤的能力和时间可能随组织学,器官系统,或并发干预。例如,肺癌是倾向于转移到大脑、肺、肾上腺、骨骼、肝脏,而转移到结构如膀胱、胰腺或结肠是罕见的。这种倾向取决于癌症的基因本质,种子,和微环境(缺氧)的血管粘附的能力,水平,土壤,在那个网站。

在一个说明性的例子,Yachida等人表现的多机构研究快速尸检得到七晚期胰腺癌患者。所有患者转移存款至少在两个转移性网站。作者比较的突变状态转移的病灶网站与指数病变。发现有两种类型的突变:“创始人”突变,出现在所有样本给定的病人和“不寻常”突变出现在一个或多个索引中转移而不是病变。从这个信息,作者能够构造演化的地图每个患者的恶性肿瘤。此外,作者发现转移在一个给定的位置签名,有类似的突变的积累可以放置在一个“有序的层次结构建立一个进化路径肿瘤进展”(5]。因此,根据胰腺癌,看起来好像原发肿瘤是地理上的混合物不同的积累,和一个可以推断出特定的存在积累规定的程度,转移的位置和时间。这些发现为OM奠定了基础为独立实体的转移性疾病,与个性化的治疗模式。

3所示。同步与Metachronous Oligometastatic疾病

同步以及异时OM代表两个子集的这种疾病。尤其是在胸廓内的转移的情况下,治疗医生的困境是一个展示确定病人确实有转移和多个主要肿瘤的发展。描述了若干标准区分多个主要肿瘤肺癌(MPLC)与转移性疾病。其中最被广为引用的是那些了马提尼和问题13),最近在回顾总结Pfannschmidt和Dienemann [14]。通常,肺同步多发原发癌(SMPLC)被定义为那些身体不同的和单独的肿瘤是在6个月和组织学诊断不同,或者当肿瘤有相似的组织学和位于不同的叶或肺部,在缺乏淋巴转移的常见的排水流域和extrathoracic转移的诊断。Metachronous多发原发癌(MMPLC)被定义为肿瘤确诊超出6个月和满足上述标准。MPLC的,激进的当地治疗如烧蚀定向放疗报道达到平均生存46.5个月和3年整体存活率为67%,22.3%,5年(15]。OM较差的预后比MPLC肺癌。在同步肿瘤,以下条件表明转移性疾病:(1)相同的部分,(2)原位癌,或(3)癌淋巴结引流网站常见的病变。metachronous肿瘤,转移性疾病被定义为:(1)间隔小于2年,在相同的叶,或(2)间隔小于2年,淋巴结引流网站涉及常见的病变。Niibe等人最近提出一个概念划分OM分为两类:有控制主和另一个不受控制的主(16]。一般来说,OM主站点与控制,所谓oligorecurrence,与不受控制的主要预后优于OM (17]。这种分类可以帮助我们识别患者原发肿瘤已经被当地控制治疗如手术或放射治疗但开发OM,可能与当地治疗效益显著,OM的有限的网站。选择性患者在这个群体可能是潜在的可治愈的系统性治疗加局部烧蚀治疗或手术切除。

当然,在胸腔,这些标准是不适用的。之前在大多数患者的诊断局部区域在非小细胞肺癌原发肿瘤的治疗,随后开发转移存款的组织学,没有一个单独的原发肿瘤的证据,可以推测,这种疾病是一种metachronous转移复发。已经表明,患者呈现同步OM生存结果差比metachronous OM,但如上所述,最优截止区分同步与metachrounous OM各异。例如,Tanvetyanon进行了全面审查的OM NSCLC患者接受肾上腺切除术,10出版物贡献了114个病人。百分之四十二的患者进行了同步转移,定义为一个无病间隔(DFI)≤6个月。作者发现,总生存期(OS) 12个月的同步转移,患者和31个月metachronous OM (18]。来自日本的另一项研究中,调查人员发现,至少1年的发展类金融机构是改善患者生存预后因子骨OM疾病,肺,和大脑19]。在井上等人的研究检查立体定向辐射到大脑的角色和/或身体OM病变,作者发现患者的5年OS率为40%的DFI≥12个月10%,DFI小于这一时期(20.]。

4所示。为了生存在Oligometastatic NSCLC预后因素

4.1。数量的网站

网站的数量被分类为OM疾病不同,一样作者定义了这个实体患者疾病负担从1到5的网站。然而,几项研究已经证明,病人有更多的网站有贫穷的生存的结果。一般转移性设置,芝加哥大学的调查人员表明,基线全身肿瘤代谢负担,所表示的f - 18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(¹⁸F-FDG PET)扫描,与预后不良相关(24]。OM的设置与当地治疗疾病。Salama等人报告他们的发现立体定向辐射烧蚀体(SABR) 1 - 5的网站转移性疾病患者的预期寿命至少3个月。主要的网站包括肺癌、头颈部、乳腺癌、结肠、直肠和肾脏。作者发现1 - 2病变的患者比那些更好的生存结果3 - 5转移病变(25]。这些结果最近更新由同一机构只检查与非小细胞肺癌患者,作者发现,大于两个站点的疾病都与更差的无进展生存(PFS) [26]。罗德里格斯等人的研究评估设定的RT oligometastatic大脑转移发现累计转移成交量的边缘意义当检查颅内控制(8]。一般来说,它是合理的假设,特别是转移性疾病的病理生理学的设置上面所描述的那样,OM网站的数量越低,临床结果就越好。除了OM的站点数量,所涉及的器官也可能在临床结果的影响。一般来说,肝脏或骨的参与可能携带更糟糕的预后与肾上腺或大脑虽然公布的数据是有限的。

4.2。胸疾病负担(T)和N阶段

多项研究表明,早期患者T和N阶段有更好的生存结果的改善OM疾病。例如,MD安德森癌症中心调查人员检查了84名新诊断为非小细胞肺癌患者和一个孤独的脑转移。作者发现,积极治疗原发部位的阶段我疾病患者生存的结果与那些没有脑转移,但生存的结果是低得多的III期疾病和一个孤独的脑转移患者与那些独自III期疾病(6]。在另一个103例转移性脑转移的分析,包括98年一个脑转移,Bonnette等人发现,患者低T和N存活率提高阶段,主要作者得出积极治疗原发部位应该赞成在没有纵隔淋巴结受累的患者(7]。在一项研究评估的角色metastastectomy四期NSCLC患者接受metastastectomy颅外和extraadrenal转移,沙拉等人发现III期胸廓内的疾病患者的5年生存率分别为0%和77%,63%的II期疾病,患者分别(27]。

4.3。组织学

类似于其他阶段的非小细胞肺癌,腺癌已发现预示着更有利的OM疾病的预后。上述Bonnette等人的研究发现,腺癌患者提高生存的结果比其他组织学亚型(7]。Iwasaki等人试图阐明与非小细胞肺癌患者的预后标准和脑转移患者接受了切除的肺或大脑损伤。作者发现,腺癌组织学估计作为一个风险因素在他们最后的模型中,节点负面状态和正常癌胚抗原(CEA)水平9]。

5。数据为当地积极治疗Oligometastatic网站非小细胞肺癌的疾病

5.1。大脑

表1演示了选择与当地疗法研究的患者在OM NSCLC的设置9- - - - - -13]。几点可以检查这个表。首先,研究oligometastatic的定义不同,从一个孤独的转移到6转移。5个或更少的定义与大多数分析文献中是一致的,我们将在未来的分析支持这些标准。第二,几个以上的预后因素被证明是与生存相关的结果,如节点状态、组织学、同步和metachronous疾病。最后,一个激进的方法主要和oligometastatic网站是可行的和成功的在选择病人,因此我们建议考虑系统性治疗的一个综合的方法切除或立体定向放射外科(SRS)在一个孤独的脑转移患者17]。高级节点疾病患者可以考虑这样一个方法,等待系统性治疗的反应。

5.2。肾上腺

有几个小研究有关积极治疗肾上腺的OM NSCLC的设置。如上所述,这些研究已经被Tanvetyanon汇集和分析等,包括出版物和114名患者。作者有以下发现:42%的患者进行了同步转移(DFI≤6个月),其余有metachronous病变。dfi中值是0和12个月在这两个组,分别。第二,严重并发症肾上腺切除术在此设置是罕见的。第三,1 -和2年OS metachronous病变率分别为80%和52%,45%和30%为同步OM疾病,而5年存活率约25%为每个疾病状态(18]。预后因素的全面审查孤立肾上腺转移的设置没有执行过据我们所知,可能由于小尺寸可用的研究。然而,5年存活率从约5 > 50% (18,28- - - - - -31日],我们相信类似的预后因素可以推断在OM观察到大脑和混合网站。

5.3。研究积极治疗原发部位和混合Oligometastatic网站

几项研究已经检查治疗的影响疾病的主站点和所有OM网站不管位置,表中描述2。Hanagiri等人回顾性调查的结果36病人手术切除原发部位的四期非小细胞肺癌在1995年和2008年之间长达5转移性疾病的网站。转移性网站包括大脑,肾上腺,腋窝淋巴结、肝脏和侧肺转移。在这组患者总体5年生存率为26.8%,通过改进操作系统利率(尽管不是统计分析)在淋巴结阴性患者的治疗(28.3和20.4%)[21]。和战争等人最近分析了积极的角色放化疗的主站点胸腔有或没有遥远的病变的治疗各种OM的网站。作者发现胸更积极的辐射,辐射剂量增加,体现的是与改进操作系统相关的结果(22]。

唯一的前瞻性试验评估的作用积极OM的设置地方治疗疾病是一个第二阶段研究斯隆-凯特琳癌症中心的执行。在这项研究中,23日同步单独转移患者接受了三个周期的化疗与丝裂霉素、长春花碱、顺铂(MVP)其次是切除所有疾病的网站,然后两个治疗周期的副总裁。作者发现12名患者完成了诱导化疗,和8个病人接受了R0(显微镜下负利润率)切除术。五个病人没有完成感应MVP R0切除术。生存中值为11个月,2例存活5年没有疾病(< 10%)。作者得出的结论是,操作系统并没有表现出高人一等的姿态与这种治疗策略23]。

6。Oligometastatic NSCLC的治疗:我们现在在哪里?

自从上述前瞻性试验证明情况变化没有明显诱导化疗后功效咄咄逼人的本地方法。首先,在过去的十年中,辐射技术先进大大随着形式如调强放射治疗和立体定向辐射。结果,结合手术切除和辐射技术可以更有效地治疗残余的疾病,减少毒性,可以个性化的基于这两种疾病的大小和位置,以及患者的解剖特征。第二,靶向治疗有高级系统选项,因此可以更好的选择最优治疗的患者基于分子特征。例如,患者随机III期试验表明,已知的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的经验长期生存的结果与标准化疗相比单独(32,33]。埃罗替尼现在是食品和药物管理局(FDA)批准用于一线治疗的NSCLC患者轴承EGFR突变。也用类似的进步间变性淋巴瘤激酶(碱性)抑制剂,这是有效的在病人体内碱性基因重组的情况34]。最后,维护化疗已被证明提供转移性非小细胞肺癌患者的生存利益,在继续维护或开关维护设置。继续维护而言,东部合作肿瘤组(ECOG) 4599表现出对贝伐单抗(35)和派拉蒙III期研究显示对培美曲塞(PFS的改善36]。同样,在开关维护设置,土星研究演示了操作系统的改善与埃罗替尼(37),而类似的改善生存与培美曲塞了JMEN研究[38]。

这些进步创造机会oligometastatic NSCLC的治疗。利用获得的信息从多个回顾性研究,理想情况下,应该回答这个问题在哪些病人随机前瞻性试验新系统性治疗之后,激进的地方利用手术和现代放疗技术治疗。维护治疗这类患者还应保持一个选项,在适当的时候,和病人可以分层或包含/排除基于预后因素从上面的分析。鉴于新兴生物和临床证据表明,oligometastatic非小细胞肺癌是一个单独的疾病实体广泛转移性疾病相比,理想情况下病人可以接受选择性激进的地方治疗根据他们特定的疾病特征,类似于其他肿瘤场景个性化医疗是终极目标。二期临床研究解决这个问题在MD安德森癌症中心正在进行。

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