文摘

客观的。找到一个显著的分离点QuantiFERON黄金管(QFT)γ干扰素释放试验,可以定义一个最佳的“重新测试区”用于连续测试低风险人群已经从最初积极测试“归复权”随后负面结果。方法。使用接受者操作特征分析(ROC)回顾性分析收集的数据从三个主要的医院,我们寻找预测降级到统计上显著的分离点公布。确认回归分析进行一个额外的样品。结果。575年最初积极的美国卫生保健工作者(卫生工作者),300(52.2%)归复权,而275人(47.8%)有两个连续的积极的测试。最显著(k = 0.48,卡方= 131.0, )分离点被中华民国预测降级是结核抗原minus-nil (TBag-nil)值在1.11国际单位/毫升(国际单位/毫升)。第二次分离点被发现在TBag-nil 0.72国际单位/毫升(k = 0.16,卡方= 8.2, )。模型的回归分析验证287卫生工作者。结论。降级的可能性增加的TBag-nil方法制造商的切割点0.35国际单位/毫升。最显著的分离点之间的那些测试多次积极和恢复是1.11国际单位/毫升。临床医生应该重新测试低风险患者初始量子场论的结果< 1.11国际单位/毫升。

1。介绍

我们报告的结果多点研究美国卫生保健工作者(卫生工作者),开始作为一个质量控制计划在帕洛阿尔托退伍军人管理局医疗系统(VAPAHCS)当QuantiFERON黄金管(QFT)连续筛选试验观察是最初积极和随后被-在那些低风险的个体。这个看似自发的“降级”据报道世界各地的文学,在基线和发生的变化主要是公认的1- - - - - -6]。

本研究的设计是由临床经验:当一个HCW礼物与积极的量子场论的结果,临床医生能做些什么来辨别是否下一个测试可能会保持积极的或者消极的?

问题在于这两个性质的基础的结果报道。目前,QuantiFERON结核抗原minus-nil (TBag-nil)≥0.35国际单位/毫升(国际单位/毫升)和“正面报道。“那时提供者有一个决定,一个通常与一个胸部x光做进一步调查,寻求专业咨询、和/或推荐治疗。而积极的结核菌素皮肤试验(tst)经常被认为是错误的,因为BCG接种疫苗之前,和遵从性和治疗率很低;研究表明积极的移行细胞释放试验(IGRA)结果更有可能导致建议和接受化疗(7- - - - - -10]。化疗使病人的副作用包括肝毒性的风险(11),以及社会耻辱或工作场所歧视(12]。在卫生工作者的推定诊断肺结核感染,特别是当解释为一个职业转换,可以引发职业安全与保健管理总署,国家职业安全,健康和医院感染控制接触调查都需要耗费大量的时间和成本。因此自发的存在“归复权”意味着医生和病人正在经历不必要的担忧,行动,或费用和潜在的将病人置于险境是暂时性的积极成果由二进制迫使当前报告结构的性质。有必要提高精度和效率的筛选过程减少病人的负担和系统,利用这个预测工具可能会借一些援助。

为了应对持续担心归复权切割点附近的0.35国际单位/毫升,2010年发病率与死亡率周报》发表的疾病控制和预防中心(CDC)建议定量量子场论的结果应报告。然而,疾病预防控制中心不提供指导解释或使用这些值(13]。我们调查归复权在卫生工作者为了开发验证模型,使用接受者操作特征分析,定义最好的结果预测的范围是暂时性的阳性结果。的能力来预测降级的可能性,临床医生和患者可以选择重新测试,而不是追求昂贵和耗时的磋商和疗法。

2。材料和方法

2.1。参与者和变量

数据从回顾性研究获得可用的临床实验室记录从三个不同的网站:(1)帕洛阿尔托退伍军人管理局医疗保健系统(VAPAHCS),加州(2)芝加哥伊利诺伊大学(UIC),和(3)克利夫兰诊所(CC),俄亥俄州,每个HCW进行录用前的和年度QFT测试无论以前的结果。所有科目是美国卫生工作者被QFT Gold-in-Tube连续测试了在医院的实验室。所有可用卫生工作者至少18岁记录包括在内。研究报告的日期范围在VAPAHCS 2009年1月到2011年6月,从2008年8月到2011年6月在UIC,从2009年10月到2011年12月在克利夫兰诊所。

卫生工作者测试持续消极和那些只有一个单一的测试结果被排除在外。结果报道不QFT TBag-nil数值,以及卫生工作者与消极和积极不整合/转换结束时他们的测试系列从数据中删除(从UIC VAPAHCS 22/195, 124/742, 61/127的CC)。纳入分析,至少有两个量子场论测试是必需的,其中一个是一个积极的结果,其次是积极或消极的结果。这种再现了临床医师的可操作的决策点;即,当病人呈现阳性结果,进一步动作测试,参考,或治疗开始。患者只包含一次(见表1)。

表1
测试结果分析了卫生工作者从弗吉尼亚州帕洛阿尔托卫生保健系统(VAPAHCS),伊利诺伊大学芝加哥(UIC)和克利夫兰诊所(CC)。
2.2。参与者的网站

VAPAHCS是郊区教学医院位于帕洛阿尔托,加州。它所在的县,圣克拉拉,在加州第三结核病(TB)率最高(14从2006 - 2011年)11.4%15),和在美国加州排名第三的结核病例在阿拉斯加和夏威夷(16]。所有VAPAHCS卫生工作者是美国公民。HCW人口大约是3500。实验室执行超过16000 QFT-GIT测试(包括病人测试)在此期间。测试的4019名卫生工作者之间的1月1日,2009年6月30日,2011年,2706年(67%)- 1测试时间和293例(7%)阳性一次,没有重复测试。(注意,还VAPA测试研究人员、学生、志愿者和和平队人员,其中大多数是在校园里只有一个测试周期)。4019独特的卫生工作者,781(19%)测试呈阴性反应的不止一次,从未被检测出呈阳性。因此整体负速度VAPA(67% + 19%) = 86%,而14%的人员至少检测一次的系列。在这个实验室不确定的利率是0.4%。

伊利诺斯大学的芝加哥(UIC)是一个公共城市教学医院。HCW人口大约是5000。他们的实验室执行超过50000 QFT-GIT测试在2011年6月;20543卫生工作者。年度HCW结核病筛查是授权和遵从性为99%,与大多数卫生工作者每年测试,但有些人在监视每六个月进行了测试。UIC HCW QFT的负面报道率为89.5%,与1.1%的不确定和9.4%的积极点系列。伊利诺斯州排名21结核病例的国家(16],和芝加哥本身有结核发病率记录2006 - 2010年期间为7.4% (17]。

克利夫兰诊所基金会(美国克利夫兰,哦)是一个城市的教学医院。实验室表现超过10000 QFT-GIT测试在2011年6月。这包括病人和HCW测试。克利夫兰诊所员工每年大约2500卫生工作者。不定HCW人口98.5% - 0.5%,1%积极在系列。俄亥俄州排名35位在国家结核病例(16)与克利夫兰本身有6.4%的案件率从2006 - 201018]。

2.3。QuantiFERON黄金管血液化验(试剂盒公司)

发布的干扰素γ测量通过酶联免疫吸附试验(ELISA)根据制造商的协议为每个微型板块虽然了8分标准曲线。结果在450 nm的Diamedix DS2自动ELISA系统(Diamedix公司、迈阿密、FL) VAPAHCS,由Diamedix DSX自动ELISA系统(Diamedix公司、迈阿密、FL) UIC,和BioTek ELx800吸光度标(BioTek乐器,Winooski VT)在CC。本系列所有测试遇到了nil,有丝分裂原,方程的标准测试有效性划定在制造商的包插入(19]。

2.4。措施

在缺乏黄金标准评估潜伏结核感染,采用连续两个积极的预期概率测试作为测试结果的证实的代理问题,即隐含潜伏肺结核疾病的存在。寻求最好的预测一个人是否可能会成为一个“归复”,最初TBag-nil值在两个连续的系列测试是评估可能的预测变量。注意,量子场论的结果被认为是积极如果TBag-nil≥0.35国际单位/毫升,所以所有TBag-nil值至少在这个分析0.35国际单位/毫升。

2.5。数据分析方法

我们使用一个两步的数据分析方法。首先,我们使用一个接受者操作特征分析(ROC) [20.,21]在三分之二(探索性集团)862年HCW样本识别特征可能显著区分归复权从连续有两个积极的结果。ROC分析是一个探索性的过程,搜索每一个值的预测变量输入识别结果的变量和值最高的敏感性和特异性(使用加权kappa统计)识别目标的标准。目标则在这种情况下回复。第二,因为中华民国是一个探索性的技术,我们进行了验证性逻辑回归分析和卡方测试使用剩下的三分之一的卫生工作者(确认组)检查是否被确认在第一步的预测确实预测降级一个独立样本。

关于民国的细节分析,一旦确定了最优变量和相关的分离点,该协会的成功标准是测试一个停止规则。停止规则包含一个小组进一步分析样本容量太小了( )和/或在没有进一步的变量选择,因为 与卡方统计量≥0.01相关联的值。如果协会不符合标准的停止规则,样本分为两组是基于最优变量并确定了分离点。ROC分析然后重启,此外,这两个子组的。结果是一个决策树识别HCW特征和相关的分离点最佳预测归复权, 价值观、卡方和Kappa值计算和报告。中华民国Drs公司研发的软件。Yesavage Kraemer是公开的(21),逻辑回归和卡方测试进行使用SAS软件(版本9.3,卡里、数控、美国)。

3所示。结果与讨论

3.1。结果

卫生工作者从每个网站经历了2 - 9测试系列。最近积极测试,其次是积极的(没有降级)或负面(降级)结果定义了两个系列的测试结果进行了分析(见表1)。测试之间的平均天数是434 VAPAHCS, 261 UIC, 235 CC。

符合入选标准的862卫生工作者被随机分配到两个组:探索性组( )或确认组( )。探索性的测试卫生工作者有52.2%(300/575)降级率。中华民国分析的结果进行探索性集团提出了决策树如图1。TBag-nil国际单位/毫升最显著预测降级在分离点1.11国际单位/毫升(k = 0.48,卡方= 131.0, )。两组卫生工作者被确认:组1:75%归复权:225/300卫生工作者与TBag-nil < 1.11国际单位/毫升;组2:27%归复权:75/275卫生工作者与Tbag-nil≥1.11国际单位/毫升。


图1
接受者操作特征(ROC)决策树识别显著TBag-nil(在国际单位/毫升)分离点预测那些卫生工作者积极结核病测试结果在时间的人重新测试-在时间2。逻辑回归分析在一个单独的确认样本287卫生工作者验证所有3分离点为0.72,1.11和2.17国际单位/毫升和所有子组通过卡方仍具有统计学意义( )。1 , , ,2 , , 3 , , 。

ROC分析进一步确定了两个子组的卫生工作者来自组1以上TBag-nil 0.72 IU /毫升(k = 0.16,卡方= 8.2, ):a组:80%归复权:163/204卫生工作者与TBag-nil < 0.72国际单位/毫升;b组:65%归复权:62/96卫生工作者与TBag-nil≥0.72和< 1.11国际单位/毫升。

两个子组的卫生工作者也发现上面组2与TBag-nil 2.17国际单位/毫升(k = 0.27,卡方= 20.4, ):c组:43%归复权:43/99卫生工作者与TBag-nil≥1.11和< 2.17国际单位/毫升;d组:18%归复权:32/176卫生工作者与TBag-nil≥2.17国际单位/毫升。

图2包含一个决策树分类575卫生工作者探索集团作为归复权或没有归复权和TBag-nil值使用ROC选择分离点的1.11国际单位/毫升。注意,225的300“归复”在这种分离点确定。


图2
探索性组575卫生工作者分为没有归复权(那些有两个积极的测试)或归复权(阳性结核病测试结果在时间和谁重新测试负时间两个)。两组进一步分类使用中华民国TBag-nil值选择分离点的1.11国际单位/毫升(k = 0.48,卡方= 131.0, )。高亮框强调数量的差异没有归复权与归复权当TBag-nil < 1.11国际单位/毫升,确定重新测试区。

逻辑回归分析进行验证组( )使用相同的测量(降级)和预测变量(TBag-nil)中确定主ROC分析。的关系仍具有统计学意义( )。所有三个分离点为0.72,1.11和2.17 IU /毫升(4组)中确定所有子组的ROC分析还依然显著由卡方( )。

4所示。讨论

多个报纸报道受试可变性在串行QFT结果(1,3,6,22,23),已经完成了大量的工作,揭开一个重新测试区,建议选择分离点的0.5,0.7 (6),或1.0国际单位/毫升23]。在欧洲,使用0.2 - -0.7之间的边缘地带国际单位/毫升转化率和降低归复权从1.9到0.6%,从6.1到2.6%,分别,没有活跃的结核病例发生在“积极的”人口在2年随访期间24]。

此外,它既是观察和理解量子场论归复权比转换更为常见。在已发表的许多研究,回顾了关于这个主题25),Schablon et al。22]报告转换回归比6.1和32.6% 287年德国卫生保健工作者,这是相同的范围研究在美国(6.3和33%)[26]。

归复权的优势很可能部分解释统计回归到平均水平(现象24]。回归到平均水平(RTM)是观察靠近的趋势意味着重复。在个人重复测量时,选择和措施本质上基于超过绝对阈值在一个连续的范围值,影响了RTM应该考虑。RTM在临床医学是常见的例子。在这种情况下,因为我们观察到的意思是导致这些卫生工作者是< 0.35国际单位/毫升,重新测试一个人口子集最初上面意思可能会屈服值接近总体均值(在这种情况下,消极的范围)。人口“转换率”将是一个混合的真实事件疾病(正比于结核病的流行病学在美国卫生工作者)和假阳性,可能会有归复权。挑战在于确定一个重新测试区具有较高的价值,最大限度地减少噪声,同时为后续识别临床上重要的用例符合成本效益的方式。

至于负面结果的可靠性,QFT黄金管的特异性为99% (19),反映了测量人员正确地认定为没有条件(在本例中结核)。此外,疾病在该人群的患病率较低,使积极结果的预发性低。此外,一昼夜的等人进行了一项研究的954人接触活动性结核病和报告负面预测值99.7%,此前5年(27]。记住所有这些,作者得出结论,在决定如何行动测试结果展示与临床医生从来没有纯粹的数值数据,消极的量子场论的结果明显比低阳性结果更可靠的预测疾病或缺乏的能力。

帮助澄清实践算法,有一个电话在文献中基于统计,数据驱动的重新测试区。Zwerling等人在2011年评论文章胸腔总结道:“使用干扰素释放串行测试是由缺乏复杂数据优化的否决串行测试…”(28),和2012年的编辑胸部说“很任意限制的真正转换为那些QFT-GIT > 1.0国际单位/毫升,因为这价值,虽然一个圆形图,还没有验证”(29日]。这里我们提供一个数据驱动的最佳分离点之间持续积极的连续测试美国卫生保健工作者和医务工作者有可能恢复是1.11国际单位/毫升。

我们专注于1.11国际单位/毫升的边境重新测试区,因为它是由中华民国的Kappa统计软件之间的最佳敏感和特定的分离点“归复权”那些没有“恢复”多点队列。分离点的1.11国际单位/毫升,敏感性为0.75,特异性为0.73,而在分离点的0.72国际单位/毫升的敏感性为0.54,特异性为0.85。各自的Kappas是0.48和0.39。通过降低一样重新测试分离点0.72国际单位/毫升,进一步降低到0.50 IU /毫升将增加特异性措施0.93和捕获的84/103(82%)的归复权在这个范围内,但这将只包括(18%)总人口的103/575和84/300(28%)的“归复。“这种分离点的敏感性将只有0.28和0.21 k。因此与中华民国在敏感性和特异性有取舍,这取决于所选择的分离点。1.11国际单位/毫升测量是由中华民国分析这个群体,因为价值最大化的比例“恢复原状者”,而优化敏感性和特异性。

5。结论

我们提供一个验证模型的样本862年美国卫生保健工作者从我们三个主要医院,可以用来定义一个QuantiFERON黄金管重新测试区在0.35和1.11之间国际单位/毫升。上面的值被接受者操作特征分析来选择最大化分离卫生工作者之间有两个连续正测试和那些归复权( )。卫生工作者有75%的样本降级的风险如果他们最初积极测试了这个范围。在0.35 - -1.11 IU /毫升因此最优重新测试区确定,0.35 - -0.72国际单位/毫升(80%降级; )是另一个可能的分离点也被中华民国和可以合理受雇于供应商根据临床情况就像5、10和15毫米结核菌素皮肤试验截止点,使用不同的设置。接受TBag-nil值报告上面的描写的人量子场论重新测试区可以减轻病人焦虑,减少不必要的射线照片,防止不必要的风险调查,并可能把病人从不当医疗由于暂时性的“积极”的量子场论的测试结果。

6。局限性和未来的发展方向

这项研究的限制包括,尽管当前分析包含超过850积极HCW记录,这些数据来自只有三个设施。此外,在这项研究结果偏重于UIC,因为他们的数据占大多数的样本组。虽然可能存在选择性偏差在那些存在的卫生工作者对于连续测试,目前尚不清楚如何可能会影响这些结果。最后,还应该注意潜在的长期跟踪将被要求提供全面的验证结果。

未来使用相同的统计方法分析可能包括额外的数据从其他机构在美国,欧洲,或者从卫生工作者的风险较高的国家。有可能会有局部变化基于生物实验室或区域差异时,会暴露更多的数据进行了分析。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢利亚·弗里德曼,高级研究助理,斯坦福大学医学院的社论援助和海伦娜Kraemer教授,斯坦福大学(荣誉)和匹兹堡大学,为她写的数据分析软件有关的方法和建议。额外的感谢了利维博士是方法论的审查和乔治博士Todaro原始数据回顾和见解。这项工作的部分支持由退伍军人事务部的统计,退伍军人健康管理局,办公室的研发和退伍军人事务部Sierra-Pacific精神疾病的研究,教育,和战争相关的疾病和损伤研究中心(MIRECC)。