文摘
支气管扩张(BC)是一种慢性肺病与巨大的发病率和死亡率。病原体感染一直提倡触发侮辱在公元前的发展,免疫反应的核心作用在这一过程中似乎显而易见。炎症细胞存在于这两个航空公司以及肺实质和免疫细胞的多个介质包括蛋白酶和细胞因子或其体液产品增加了本地或周边。有趣的是,在免疫系统缺陷或免疫缺陷等抑制免疫反应的条件可能会使一个公元前的毁灭性影响。因此,一个活跃的免疫应答的结果作为有害或保护在公元前的发病机制可能是依赖于状态的病人的免疫力,感染的严重程度和免疫反应的大小。我们评估公元前先天和后天免疫的功能,免疫反应的主要网站,和生物活性介质的性质。此外,潜在的链接(s)之间的一个正在进行的免疫反应和结构变化伴随疾病和治疗的成功,可以调节免疫反应的性质和程度在公元前详细阐明的。
1。介绍
支气管扩张(BC)临床特点是不可逆转的扩张支气管和细支气管,导致持续的咳嗽、脓性痰,气道流量和减少,可伴有反复发作。疾病检测大大先进随着高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。然而,管理疾病和治疗方案还没有完全最优,而目前没有疾病修饰治疗方法可供BC (1]。
一个这个恰当的治疗疾病的主要原因是缺乏确凿的证据关于公元前底层细胞和分子特征,特别是免疫反应的作用。一方面,多个造血细胞及其生物活性细胞和体液的产品被发现在疾病的表达和持久性,以及公元前一个积极的联系和一系列的慢性炎性疾病,如风湿性关节炎。另一方面,一组免疫缺陷疾病或细微缺陷的生成一个正常免疫反应可以使一个人发展的BC (1]。虽然没有在公元前抗原特异性,提高淋巴细胞已被证明在黏膜下和呼吸道上皮细胞层,以及增加在特定类型的血液免疫球蛋白,它指向先天和后天豁免权的概念与BC。在这个报告中,免疫反应及其分泌的影响评估产品的结构修改和BC的临床表现。
2。炎症细胞在支气管扩张
中性粒细胞(中性粒细胞)、巨噬细胞、自然杀伤(NK),肥大细胞和淋巴细胞已确定在公元前的不同阶段(2- - - - - -6]。更多的T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞表现出激活标记是公元前患者的支气管固有层所示相对于控制(6]。公元前病人的组织切片证实增加T细胞在上皮细胞渗透,固有层和黏膜下层,细胞作为主要的T细胞的子集7]。然而,中性粒细胞提出最丰富的细胞浸润到公元前肺组织,因此有些人称为公元前一种中性的肺部炎症的疾病(8]。中性粒细胞的数量增加bronchioalveolar灌洗(BAL)流体被报道在公元前noncolonized稳定病人与控制,BAL嗜中性明显夸大了在公元前患者与潜在致病性微生物(MPP)(9]。升高的中性粒细胞数量是痰(所示10和落下帷幕9,11),以及肺实质(2公元前的病人。郑等人报道的存在在公元前患者的气道固有层中性粒细胞,中性粒细胞在密度和FVC %(负相关2]。在相同的研究中,提出了增加巨噬细胞在公元前痰中性粒细胞流入气道壁的因素通过TNF的生产(2]。肺肿瘤坏死因子随着引发也建议为主要介质(中性粒细胞的趋化作用12]。实验与放射性标记的粒细胞证明肺从血液中性粒细胞迁移到公元前bronchiectatic地区肺的病人,大约一半的中性粒细胞迁移会失去,通过痰液(13]。
这些数据显示,一个广泛的活跃细胞免疫反应包括几乎所有类型的造血细胞出现在公元前的表达。
3所示。炎症介质在支气管扩张
不同类型的炎症分子,包括蛋白酶、自由基,或细胞因子,不同的生化活动已经涉及BC(表的发病机理1)。这些介质的存在使得一些研究者提出的假设一个特定的肺公元前有利的发展环境。陈等人提出了一个具体的pro-protease环境中,由于复杂的形成与syndecan-1蛋白酶活动,如中性粒细胞弹性蛋白酶,仍无对手的(14]。索伊尼等人表明,肿瘤相关胰蛋白酶抑制剂(大地),一个特定的内生胰蛋白酶抑制剂,在公元前BAL增加流体导致蛋白酶/ antiproteinase失衡,最终导致显著增加在BAL MMP-8公元前9的患者与健康对照组(15]。
自由基是另一个类的关键因素与BC。增加中性粒细胞和巨噬细胞的肺外渗,连同一个激活上皮可能增强自由基的细胞来源(16,17]。有报告表明自由基的增加可能不仅仅是代理炎症生物标记。研究公元前公元前53稳定患者和20例在恶化,Shoemark等人报道增加呼出一氧化氮(NO),反映疾病的严重程度16]。在呼出Loukides等人有显著提高公元前患者水平的稳定,这与诱导痰中性粒细胞的百分比呈正相关,HRCT定义的疾病的程度,和肺功能损害以FEV1%预测(17]。HRCT的严重程度得分也与肿瘤坏死因子呈正相关和引发水平出现在公元前的孩子的痰(10),它是公元前的临床结果可以想象,是由于多种因素的合作行为。
4所示。系统性免疫激活支气管扩张
虽然不是研究肺部炎症在公元前,一个活跃的系统性免疫反应(超免疫反应)也报告了公元前患者(18- - - - - -20.]。公元前120年病人威尔逊等人研究表明海拔血液中性粒细胞和总细胞数以及红细胞沉降率增加,所有与疾病的程度和肺功能不佳18]。Ip等人证明了增加外周白细胞总数(白细胞)包括在公元前患者中性粒细胞和淋巴细胞与控制和FEV1 %的预测之间的负相关和白细胞计数19]。血清浓度的免疫球蛋白,它的子类,IgM, IgA在公元前的病人往往更高与控制,IgA的差异是显著更高(20.]。
系统,增加炎症介质也显示在公元前18,21- - - - - -23]。进行急性期反应包括c反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A (SAA)是在公元前的血患者(18,23)之间的关联外围的CRP水平和更大的肺功能恶化了(21]。在公元前终末期呼吸系统疾病患者,患者血c反应蛋白升高的患病率最高,出现像住院和死亡的风险的主要决定因素24]。同时,TGF水平升高β在公元前稳定患者的血清被假定为协调器与慢性气道炎症相关的牙龈纤维化在公元前22]。
郑等人的研究中,作者展示了一个upregulation血清粘附分子,如ICAM-1 VCAM-1 E-selectin BC患者,这可能是反映增加的系统性炎症细胞(25]。ICAM-1水平积极24小时痰量相关,E-selectin和ICAM-1显示与肺公元前叶受到的数量,并与FEV负相关1和FVC %预测(25]。
这些数据表明,公元前是一个逐步疾病与全身性炎症反应等外围影响;也被证明在哮喘和慢性阻塞性肺病。目前尚不清楚是否全身炎症是一个活跃的诱导物的BC或者说其临床严重程度和状态的象征。然而,它已被证明,公元前患者血浆肿瘤坏死因子的浓度高α有更严重的疾病,更有可能有呼吸衰竭,较高的细菌殖民化(26]。此外,公元前的异质性可能会强调研究Arsava Coplu,显示显著增加系统性炎症参数只有在公元前患者持续的殖民,但不是在公元前患者病情稳定(27]。
5。炎症和肺结构改变
结构上,公元前作为严重的支气管壁变形组件具有扩张和厚壁支气管发炎,与支气管淋巴滤泡的存在(1,28]。根据一些调查人员报告,大量炎症细胞进入肺实质导致气道结构改变,这可能促进气道细菌殖民化,纤毛功能和减少后续再感染(2,5,29日]。Shum等人表明,中性粒细胞激活从公元前患者,支气管分泌TNFα作为一个主要组件,能够降解蛋白聚糖,的一个重要组成部分肺细胞外基质(ECM) (30.]。研究BAL流体从公元前33名患者,9月等人证明了增加MMP-8和-13年导致1型胶原降解,肺ECM的另一个丰富的结构组件,导致肺的功能完整性的损失(31日]。尽管没有明显差异在BC肺肥大细胞的数量与控制,脱粒的肥大细胞在公元前的肺部组织更加明显,和之间未发现显著相关水平的类胰蛋白酶,公元前一个组件的肥大细胞脱颗粒,疾病严重程度(4]。在这种情况下,免疫细胞,以及居民,细胞,可能是一种解释慢性公元前和进步的本质。
或者,发炎和厚壁支气管也可以解释为炎症细胞浸润到公元前粘膜组织(3]。Gaga等人获得粘膜活检标本公元前12个病人和报道,除了嗜中性,一场激烈的单核细胞渗透包括单核细胞和淋巴细胞(3]。从公元前9例,研究组织拉e Sliva等人表明,炎症细胞在支气管壁的公元前患者几乎都是单核细胞,与T淋巴细胞的主要细胞类型(7]。中性粒细胞是公元前进一步与其他相关症状的变化,如慢性化脓性吐痰,公元前的一般特征(32]。公元前Fahy等人报道,痰含有明显的促分泌素活动,其中大部分是由于中性白细胞蛋白酶(33]。
赛克斯等人的研究结果表明,丝氨酸蛋白酶在脓性痰是人类纤毛击败的一个关键因素影响和作用[34],它曾被报道Smallman等人利用从公元前患者痰液(35]。Stockley等人表明,痰液颜色以及痰量呈正相关BC患者的炎症细胞存在于肺(36,37]。相同的调查报道,增加空气滞留(残余体积的比例/肺活量)密切相关脓和弹性蛋白酶含量的痰37]。经常被证明,增加肺产品的免疫细胞,主要是中性粒细胞和巨噬细胞的弹性蛋白酶和metalloproteases,导致杯状细胞增生,粘液分泌过多38]。
这些结果可以表明,炎症细胞和/或他们的生物活性分泌介质可能至少部分负责的结构性变化通常与公元前的发病机制有关。
6。Immunoinflammatory和自身免疫性疾病与支气管扩张有关
先前存在的炎症性疾病,如类风湿性关节炎(RA)是一种病因学的因素的发展[公元前39]。公元前HRCT使用敏感,被发现在20 - 35%的RA患者(40),和58%的早期RA患者表现出公元前CT (41]。虽然因果关系不清楚,多个炎症紊乱等肺外manifestations-have伴随着公元前公元前在这种程度上,一直被视为可能包括自身免疫性组件(42]。一代的自身抗体,autoreactive T细胞,新抗原决定,常见的有害介质,在免疫因素和基因多态性可能被认为是公元前发展的潜在机制。Demoruelle等人显示,76%的受试者拥有RA-related自身抗体展出气道异常包括公元前(43]。荡漾等人报道一例患者自身免疫polyendocrine综合征1型展示自身抗体针对的钾离子通道调控蛋白质表现出显著的淋巴细胞浸润的航空胸肺活检和已发现的公元前成像(44]。循环自身抗体杀菌/ permeability-increasing蛋白(BPI)的一个主要中性粒细胞抗菌蛋白,也被报道为公元前患者(45]。
接受结肠切除术的患者的一个子集为克罗恩病已被证明开发BC手术后(46]。伊顿等人建议一代的新抗原决定基随后的手术,因此成为免疫系统的目标,是公元前一个解释的发展(46]。
公元前出现在超过50%的慢性阻塞性肺病患者,和共享的解剖,公元前免疫病理和临床特征和慢性阻塞性肺病已经提出共同重叠的根本原因(47]。严重的气流阻塞,一个积极的文化与潜在致病性微生物从痰(PPM),增加免疫细胞浸润和蛋白水解因素在肺癌和急性加重共同重叠的特点,这两种疾病(47]。
据报道,在干扰素功能多态性γ、嗜中性粒细胞趋化因子CXCR1或两者的结合与5.6 - 8.3,五六折增加易感性BC-associated加州大学,分别是(48]。免疫的遗传改变介质和BC可以强调HLA-Cw * 03等位基因的数据,HLA-C homozygocity,以及HLA-DR1, DQ5单体型与公元前易感性增加有关(49,50]。
因此,多种炎性疾病,通过多种机制导致夸大immunpathological响应,可以关联到公元前开发(表2)。
7所示。免疫缺陷和免疫反应改变风险因素BC
一级或二级免疫缺陷患者更容易公元前的发展以及个人缺陷生成一个适当的免疫反应(51)(表3)。164 HIV-I感染儿童的回顾性研究结果表明,超过15%的发达公元前公元前之间有很强的关联和恶化的免疫状态和高级阶段的艾滋病毒感染,也就是说,每立方毫米(T细胞< 100细胞52]。已经表明,原发性免疫缺陷患者的80%,由于抗原相关转运子的缺陷表示(TAP),有复发性呼吸道细菌感染和BC (53]。此外,缺乏表达的抗原,HLA-B, HLA-C类我在淋巴细胞抗原(裸露的淋巴细胞综合征)可能会导致一个主题BC (54缺,HLA抗原类我已被证明与家族BC (55]。
体液免疫应答的主要作用是得出的结论从公元前研究表明超过37%的患者抗体介入免疫缺陷(56公元前),超过12%的患者至少一个免疫球蛋白的水平降低(21]。公元前已观察到42 - 73%的免疫缺陷(CVID)患者常见的变量,影响显著减少免疫球蛋白,IgA,和/或IgM (57),在人免疫球蛋白替代是一个重要的工具,以避免公元前的发展(58]。记忆B细胞缺陷,负责快速和有效的特殊抗体生产,已被证明导致50%的患者(公元前的发展59]。有趣的是,一个静脉注射免疫球蛋白交付CVID BC,明显降低患者呼出不,痰液炎性细胞计数,主要增加呼吸道粘液可移植性的咳嗽(58]。
公元前的发生率和严重程度之间的相关性的免疫缺陷是由Rivoisy强调等人报道,公元前CVID病人从29%上升到58%,如果CVID病人也降低T细胞活动由于父母的血缘关系(60]。破坏免疫力的影响在公元前治疗患者的结果突出了一品”等人作为免疫功能不全的状态被证实是一个统计上显著的和独立的因素有不利影响的BC的外科治疗61年]。此外,免疫抑制剂药物,主要用于器官移植等后,显示诱导公元前由长期负面影响免疫反应的质量(62年,63年]。
公元前免疫放松管制也被卷入。超过25%的人血清反应阳性的为人类T细胞淋巴细胞病毒1型(htlv 1)在公元前一个土著澳大利亚人被诊断出患有64年],HTLV-1-seropositive患者更有可能死于一种BC-related并发症(65年]。这些观察病理关联的是细支气管壁的淋巴细胞浸润黏膜腺体,这可能会导致呼吸道粘液分泌不足(66年),使患者复发或持续的呼吸道感染,从而增加的可能性发展为公元前(64年]。
这些数据可能指向免疫保护的一面在公元前一个免疫反应不足将允许更频繁和激烈的感染造成组织损伤,导致病原体或殖民的持久性。这个概念可能支持的积极成果的接种疫苗的主要贡献者BC在发达国家减少(67年]。
8。讨论
公元前免疫反应参与至少是双重的。在一方面缺乏足够的免疫反应的时候感染可能使人更容易呼吸道感染和随后的BC。这也可以解释为什么文学公元前的最常见原因是传染病后并发症在儿童早期,当免疫系统可能是不完全成立(1),为什么在公元前的发病率增加成人75多年,在他的力量免疫反应显著恶化[68年]。另一方面,一个夸张的免疫反应,例如,由于高微生物负载,可能损伤肺组织和提供永久的病原体的利基市场,潜在的微生物传播可能追求。因此,不足和夸张的免疫反应可能导致慢性疾病的阶段,一个蛋白水解介质的病理状态,促炎的分子,和高粘液分泌不能仅仅伤害肺部结构,而且还推迟病原体间隙。这种双重角色的免疫反应在公元前,部分因为感染的时间和强度,以及病人的健康状况,可能是一种解释为什么消炎药物的有效性,如类固醇,公元前的管理一直是不确定的(69年]。
一些炎性疾病与公元前相关联,这些并发症控制可能是一个有效的BC管理的一部分。现有的例子包括公元前类固醇治疗患者过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)和免疫球蛋白治疗BC CVID患者。然而,RA患者伴随的BC,用生物治疗疾病修改药物,如抗肿瘤坏死因子α是下呼吸道感染的风险(70年),强调治疗原发性疾病的观点,结果在公元前的结果必须仔细评估。
感染的严重程度和个体的免疫状态的关键因素参与BC。此外,它也可以想见,免疫病理过程或immune-autoreactive条件创造有利条件,并鼓励发展的环境,或者至少为其定下基调感应后肺部感染。现有的数据表明,公元前不是同质的疾病,与多个起始路径和发展分支。有限的临床试验,缺乏有效的生物标志物,缺乏完善的疾病的动物模型在公元前几挫折管理。
因此,基于我们目前的知识,治疗管理的目标应该是一个全面的方法来生成一个最低有效免疫清除病原体和阻塞肺殖民没有创造免疫病理条件。因此,个性化的疾病管理沿着组合疗法,包括免疫调节形式,可能是一个最佳选择。在一方面,pathogen-specific免疫反应应该提高感染或发病之前,在主动或被动免疫的情况下,另一方面多余的和令人不满意的免疫反应应该在慢性阶段阻碍限制肺损伤的免疫反应。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
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